Этиологические факторы и патогенетические механизмы сердечно-сосудистых заболеваний требуют применения разнообразных лекарственных средств, часто не действующих непосредственно на сердечно-сосудистую систему. Одно из первых мест в комплексной терапии заболеваний сердца и сосудов занимают психотропные препараты. Это связано как с высокой частотой сопутствующих кардиальной патологии психических нарушений, так и с необходимостью коррекции функциональных расстройств деятельности сердечно-сосудистой системы.

К настоящему времени накоплен достаточный опыт психофармакотерапии у больных с сердечно-сосудистой патологией. По данным Л. Г. Урсовой [179, 180], В. П. Зайцева [51], в остром периоде инфаркта миокарда психофармакотерапия показана 15— 30% больных. Аналогичные сведения приводят G. Fragasso и соавт. [319], Т. A. Stern [528]. В многочисленных исследованиях подчеркивается роль психотропных средств и в лечении функциональных заболеваний сердечно-сосудистой системы [102, 184].

Расширяя показания к применению психотропных средств в кардиологической практике, необходимо учитывать по крайней мере 2 обстоятельства:

• психофармакологические средства способны оказывать (непосредственно или воздействуя на вегетативную нервную систему) разнообразные влияния на состояние и функции сердечнососудистой системы, что весьма существенно для пациентов с выраженными морфофункциональными изменениями;

• возможны разнообразные взаимодействия психотропных средств с другими препаратами. Как показано ниже, такие интеракции могут быть весьма существенными.

Поскольку далеко не все группы психотропных средств с одинаковой частотой используются в кардиологической практике, а их взаимодействия с сердечно-сосудистыми средствами или влияние на сердечно-сосудистую систему далеко не равнозначны, ограничимся рассмотрением только некоторых аспектов обозначенных проблем.

По мнению Т. A. Stern [528], обобщившего данные литературы и собственные наблюдения, наибольшее применение у кардиологических больных могут находить транквилизаторы и антидепрессанты, гораздо меньшая роль принадлежит остальным группам психотропных средств. В связи с этим в настоящем обзоре в основном рассмотрены указанные группы препаратов. Однако целесообразно привести основные сведения о взаимодействиях нейролептиков с кардиотропными средствами из-за высокой значимости таких взаимодействий, а также рассмотреть некоторые аспекты применения ноотропов при ишемической болезни сердца (ИБС), учитывая их метаболические эффекты на системном уровне. В обзор не включено обсуждение влияния на сердечно-сосудистую систему и взаимодействий с кардиотропными препаратами нормотимиков (в частности, солей лития), психостимуляторов, гипнотиков, средств для наркоза, так как эти данные достаточно полно представлены в литературе [12, 131, 484, 485, 496].

Транквилизаторы находят самое широкое применение не только в психиатрии, но и в соматической медицине для устранения тревоги, коррекции нарушений сна. В этих случаях их иногда используют в комбинации с нейролептиками и антидепрессантами. Среди транквилизаторов наибольшее значение принадлежит производным бензодиазепина. Несмотря на их широкое применение, описано сравнительно мало их отрицательных побочных воздействий на сердечно-сосудистую систему. В этом плане достаточно привести мнение S. С. Hervey [353], Т. A. Stern [528]: первый считает, что побочным действием бензодиазепинов при их использовании в терапевтических дозах в большинстве случаев можно пренебречь. По мнению второго автора, нет ограничений в назначении бензодиазепинов больным острым инфарктом миокарда, что обусловливается как отсутствием или малой выраженностью побочных эффектов, так и практически полным отсутствием лекарственных взаимодействий. Вместе с тем следует отметить несколько важных, на наш взгляд, аспектов применения транквилизаторов у больных с сердечно-сосудистой патологией.

В ряде экспериментальных и клинических исследований показано влияние производных бензодиазепина на коронарный кровоток. Н. Icram и соавт. [368] наблюдали значимое увеличение коронарного кровотока (приблизительно на 20—30%) при внутривенном введении диазепама у здоровых людей (проводили прямое измерение объемной скорости коронарного кровотока при зондировании коронарного синуса). Обсуждая возможные механизмы наблюдавшегося феномена, исследователи сделали вывод о возможном влиянии бензодиазепинов на концентрацию эндогенного аденозина в сосудистой стенке и, как следствие, на тонус коронарных сосудов. В работе Г. Г. Чичканова и соавт. [187] показано, что диазепам (реланиум) и хлордиазепоксид (элениум) в обычных терапевтических концентрациях на экспериментальной модели ишемии миокарда снижают объемную скорость коронарного кровотока. (вследствие снижения перфузии миокарда), но при этом вызывают повышение концентрации оксигемоглобина в венозной крови коронарного синуса (что рассматривается как свидетельство повышения устойчивости миокарда к гипоксии Вследствие уменьшения потребности в кислороде). Возможно, происходит и определенное перераспределение кровотока в миокарде в пользу зоны ишемии. Наблюдавшиеся авторами явления были сходны с описанными для b-адреноблокаторов.

Накоплено достаточно много сведений о влиянии бензодиазепинов на автоматизм миокарда при различных видах аритмии. Ф. Б. Березин, В. А. Богословский [14] наблюдали больных с разнообразными нарушениями ритма, преимущественно пароксизмальными (мерцательная аритмия, суправентрикулярная тахикардия, различные виды экстрасистолии). В исследование включались больные как с органической патологией сердечно-сосудистой системы, так и без таковой, у которых рутинная антиаритмическая терапия была неэффективной. В качестве психофармакотерапии — монотерапии или в. комбинации с антиаритмическими средствами использовали транквилизаторы (элениум, седуксен, эуноктин), амитриптилин, этаперазин. У 80% больных без органической патологии сердечно-сосудистой системы была эффективна монотерапия психотропными средствами. У ³/4 больных с такой патологией оказалась эффективной комбинированная терапия. А. П. Голиков, Е. 3. Устинова показали [34], что внутривенное введение седуксена купирует пароксизмальные нарушения ритма.

Значительный опыт применения различных психотропных препаратов для терапии функциональных расстройств сердечной деятельности обобщили А. Б. Смулевич и соавт. [159]. В 50% наблюдений проявления этих расстройств, в том числе и разнообразные нарушения ритма сердца, редуцировались при назначении одних транквилизаторов (в исследовании использовались производные бензодиазепина). Приблизительно у 1/4 больных на фоне монотерапии аритмии становились более легкими или пароксизмы значительно урежались. У оставшейся части больных при комбинации психофармакотерапии и антиаритмических препаратов хороший эффект наблюдался в 62% случаев.

Следует подчеркнуть, что и в экспериментальных исследованиях показаны антиаритмические свойства бензодиазепинов. Так, R. A. Gillis и соавт. [333] наблюдали уменьшение частоты желудочковых экстрасистол у собак при моделировании острой коронарной недостаточности в результате введения хлордиазепоксида в дозе 10 мг/кг. Аналогичные результаты, полученные на кроликах и крысах, опубликованы в серии работ Ф. 3. Меерсона и соавт. [106, 107]. R. W. Dunbar и соавт. [295] показали, что диазепам в терапевтических концентрациях и давал собственный антиаритмический эффект, и потенцировал действие лидокаина.

Однако не все исследователи связывают антиаритмическое действие транквилизаторов с их влиянием на миокард. В. Lown, S. Lampert [417] приводят данные о том, что диазепам в дозе 2 мг/кг не уменьшал частоту политопной желудочковой экстрасистолии через 24 ч после экспериментального инфаркта миокарда у собак, а антиаритмические свойства препарата объясняются его седативным эффектом. Г. Н. Хрусталева [185] считает, что феназепам в качестве антиаритмического средства у больных с мерцательной аритмией (обследовались пациенты с ревматическими пороками сердца и ИБС) недостаточно эффективен. Однако и в этом исследовании отмечена эффективность феназепама в сочетанной (с антиаритмическими препаратами) терапии у больных, не имевших положительных результатов монотерапии антиаритмическими препаратами. Несмотря на отсутствие клинико-фармакологических исследований совместного использования транквилизаторов и антиаритмических средств, накопленный клинический опыт [31, 52, 528] позволяет утверждать, что комбинация антиаритмических препаратов и транквилизаторов клинически оправдана и может достаточно широко использоваться. Нежелательных с точки зрения сердечно-сосудистой деятельности побочных эффектов авторы не отмечали.

До настоящего времени нет единого мнения о сущности наблюдаемых явлений. Бензодиазепины, как и вальпроат натрия, который также проявляет антиаритмические свойства при реперфузионных аритмиях [108, 518], значительно потенцируют ГАМК-ергические процессы в центральной нервной системе, что может приводить к изменению активности высших центров вегетативной нервной системы, а это в свою очередь — к уменьшению выраженности аритмии. Косвенным доказательством этого может являться отсутствие эффективности бензодиазепинов (феназепама) при реперфузионных аритмиях на изолированном сердце, хотя этот препарат в сравнимых концентрациях в условиях целостного организма эффективно предотвращал аритмии [108]. В настоящее время нет четких подтверждений прямого кардиотропного действия препаратов (непосредственная гиперполяризация мембран кардиомиоцитов, подавление выброса норадреналина в нервных окончаниях сердца и другие эффекты), описанного ранее [230]. Транквилизаторы в терапевтических дозах практически не влияют на частоту сердечных сокращений и артериальное давление, хотя при значительной передозировке бензодиазепины могут приводить к увеличению частоты сердечных сокращений и снижению артериального давления. Механизмы этих изменений до настоящего времени остаются неясными, представляется, что они неодинаковы для различных производных бензодиазепина. Так, мидазолам и флунитразепам повышают общее периферическое сопротивление, а диазепам и лоразепам снижают сократимость миокарда и, как следствие, сердечный выброс [477, 509]. Бромазепам, также в высоких дозах, способен приблизительно в равной степени вызывать снижение как диастолического, так и систолического артериального давления [202], что может объясняться снижением общего периферического сопротивления.

Специальных исследований, посвященных клинически значимым взаимодействиям бензодиазепинов и средств, применяемых в кардиологии, в доступной литературе нам обнаружить не удалось. Заслуживают пристального внимания замедленное выведение дигоксина (и, следовательно, продление эффекта препарата) при одновременном назначении с диазепамом у 5 из 7 больных и снижение почечного клиренса дигоксина у всех 7 больных [257]. Предполагается, что механизм этого взаимодействия связан с ингибированием выведения дигоксина почками.

Несмотря на то, что в ряде экспериментальных работ показано индуцирующее влияние бензодиазепинов на микросомальные ферментные системы печени, клиническое значение этого явления невелико. G. Т. Mclnnes, H. J. Brodie [433] в специальной работе, посвященной взаимодействиям лекарственных средств, даже не рассматривают взаимодействия бензодиазепинов по этому механизму. F. Murad, A. G. Oilman [448] подчеркивают, что весьма редкие наблюдения о взаимодействии бензодиазепинов с другими лекарственными средствами по этому механизму можно объяснить в большей степени индивидуальными различиями активности ферментных систем, чем собственно лекарственными интеракциями.

Значительный интерес представляют появившиеся сведения о возможном взаимодействии бензодиазепинов и антагонистов кальция. Так, в работе F. Ruig и соавт. [493] подтверждены антиаритмические свойства диазепама, но, кроме этого, продемонстрировано потенцирование этого эффекта при совместном назначении блока-тора кальциевых каналов (дилтиазема) и ингибирование эффекта стимулятором кальциевых каналов BAYK 8644. По мнению авторов, это подтверждает высказанное ранее [359] предположение о связи между кальциевыми каналами и периферическими местами связывания бензодиазепинов. Поскольку в настоящее время интенсивно изучаются как рецепторы бензодиазепинов, так и молекулярные основы фармакологии блокаторов кальциевых каналов [147], любые сообщения о механизмах подобного рода взаимодействий важны не только как экспериментальные или клинические факты, но и как полезная информация о строении бензодиазепиновых рецепторов, кальциевых каналов и их возможной структурной и функциональной сопряженности.

Антидепрессанты. В настоящее время в терапии сердечно-сосудистых заболеваний среди антидепрессантов ведущая роль принадлежит препаратам полициклической структуры. Ингибиторы моноаминоксидазы необратимого действия (типа ниаламида, ипрониазида) имеют существенные ограничения в применении в связи с особенностями фармакодинамики и определенной токсичностью [528].

Прежде всего целесообразно рассмотреть круг вопросов, связанных с использованием препаратов полициклической структуры, особенно трициклических антидепрессантов. В литературе довольно часто термин «кардиотоксичность» используется по отношению к этим препаратам. В настоящее время накоплены данные, позволяющие по-другому оценивать влияние трициклических антидепрессантов на сердечно-сосудистую систему.

Еще в середине 50-х годов, когда трициклические антидепрессанты стали входить в широкую клиническую практику, обратили внимание на изменения ЭКГ у больных, принимавших эти препараты. В настоящее время достоверно известно, что указанные антидепрессанты учащают сердечные сокращения, снижают внутрижелудочковую проводимость, могут вызвать неспецифические изменения сегмента ST и зубца Т ЭКГ [334]. Учащение сердечных сокращений объясняется антихолинергическими эффектами препаратов этой группы. Однако влияние на проводимость связать с этими свойствами невозможно, что и стимулировало изучение эффектов трициклических антидепрессантов непосредственно на уровне проводящей системы сердца. В ряде работ [278, 546] с использованием внутрисердечных методов исследования у человека было показано удлинение интервала H—V при неизменном интервале А—Н, что свидетельствует о снижении скорости проведения в дистальных отделах проводящей системы сердца. Как электрокардиографический эквивалент исследователи наблюдали расширение комплекса QRS. Выявлена также тенденция к уменьшению максимального корригированного времени восстановления функций синусового узла и смещению точки Венкебаха в сторону более высоких частот. На культуре клеток миокарда (in vitro) показано, I что эти антидепрессанты влияют преимущественно на входной натриевый ток, замедляя его и приводя, таким образом, к удлинению фазы 0 потенциала действия, что и объясняет замедление проведения [556].

Указанные влияния трициклических антидепрессантов на про-1 водящую систему сердца сходны с таковыми антиаритмических препаратов класса 1А (хинидин, новокаинамид и др.) [109]. Это стимулировало исследование антидепрессантов как потенциальных антиаритмических средств. Показано, что имипрамин и нортриптилин эффективны в отношении желудочковой экстрасистолии у пациентов как с депрессивной симптоматикой [331], так и без нее [332]. S. J. Connoly и соавт. [278] обнаружили, что прием имипрамина в средней терапевтической дозе затрудняет индуцирование пароксизма желудочковой тахикардии при электрофизиологическом исследовании. Продемонстрированы урежение эпизодов фибрилляции желудочков при экспериментальном инфаркте миокарда на фоне введения трициклических антидепрессантов и тенденция к спонтанному купированию возникших эпизодов аритмии [421]. Основываясь на этих данных, можно рассматривать антидепрессанты как препараты выбора при лечении депрессивных больных с нарушениями сердечного ритма, хотя в настоящее время делать окончательные выводы об их клинической эффективности как антиаритмических средств преждевременно.

Как и обычные антиаритмические препараты, трициклические Антидепрессанты могут обладать и проаритмогенными свойствами и приводить к экзацербации различных видов аритмии. Частичное объяснение этого феномена содержится в ранее упоминавшихся работах [278, 546]. В этой же плоскости лежит вопрос о развитии различных нарушений проводимости при их назначении. Описано [349] возникновение разнообразных нарушений ритма и проводимости при приеме терапевтических и токсических доз имипрамина, амитриптилина, тразодона и их аналогов. Это нарушения желудочкового автоматизма вплоть до желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsade de poirites) и фибрилляции желудочков, блокады ножек пучка Гиса, атриовентрикулярной блокады различной степени, в том числе и полной поперечной. Имеются единичные сообщения [357] о серьезных нарушениях проводимости и при использовании препаратов четырехциклической структуры (миансерина). Наибольший риск развития указанных осложнений возникает у больных с нарушениями ритма и проводимости. Трициклические антидепрессанты у больных с атриовентрикулярной блокады Т степени или блокадой ножек пучка Гиса закономерно чаше, чем в контрольной группе, приводили к развитию атриовентрикулярной блокады II степени типа 2:1 [488]. G. S. Alexopolous. S. Shamoian [201] считают, что даже у больных с кардиостимуляторами, элиминирующими возможность сердечной недостаточности вследствие полной поперечной блокады, сохраняется риск развития аритмии на Фоне приема трициклических антидепрессантов. По мнению J. J. Halper, J. J. Mann [349]. вопрос о применимости этих антидепрессантов у пациентов с нарушениями ритма и проводимости остается не решенным.

Следует упомянуть о ряде работ [250, 252, 306], в которых было показано снижение сократимости миокарда под влиянием трициклических антидепрессантов, т.е. показан их отрицательный инотропный эффект. Однако практически во всех этих работах в качестве меры сократимости использовалась продолжительность периода изгнания — непрямой показатель, зависящий от продолжительности комплекса QRS ЭКГ. Так как трициклические антидепрессанты вызывают его расширение, то логично предположить, что кажущееся уменьшение сократимости, в большей мере зависит от влияния препаратов на проводящую систему сердца. Действительно, в последующем появились работы [335, 488, 489, 542], где на основе прямых методов измерения сократимости было доказано отсутствие влияния антидепрессантов на этот показатель даже у больных с исходно сниженной (вследствие заболевания сердца) моторной функцией миокарда. Обращает на себя внимание, что и при значительной передозировке трициклические антидепрессанты, как правило, не оказывают существенного влияния на сократимость, а причиной сердечной недостаточности являются нарушения ритма [490].

Привлекавшая ранее внимание многих исследователей проблема ортостатической гипотензии при назначении трициклических антидепрессантов в настоящее время не имеет такого значения, что связано как с появлением активных антидепрессантов с меньшей выраженностью данного побочного эффекта (лудиамил, пиразидол), так и с накоплением определенного опыта использования этих препаратов.

Появились единичные наблюдения о влиянии антидепрессантов на показатели коронарного кровотока. По мнению Н. Manoach и соавт. [422, 423], повышение порога фибрилляции желудочков при экспериментальном инфаркте миокарда при введении трициклических антидепрессантов связано с ограничением зоны некроза в результате нормализации перфузии интактных зон миокарда. Аналогичные данные также в эксперименте получили A. Brit, L. Rochette [240], показавшие улучшение параметров коронарного кровотока при добавлении в перфузионную среду различных антидепрессантов: мелипрамина, метапрамина, миансерина, номифензина. Предполагают, что отмеченные изменения связаны с уменьшением выделения норадреналина в миокарде. Однако, несмотря на всю ценность данных наблюдений, эти свойства трициклических антидепрессантов и конкретные механизмы их реализации нуждаются в дальнейшей экспериментальной и клинической проверке.

Таким образом, нет оснований утверждать, что трициклические антидепрессанты при назначении в адекватных дозах и учете противопоказаний проявляют кардиотоксические свойства, хотя пока преждевременно говорить и о кардиопротективных свойствах этих препаратов [430].

В настоящее время начинают широко применяться новые антидепрессанты. В основном это ингибиторы обратного захвата серотонина и обратимые ингибиторы моноаминоксидазы короткого действия (так называемые RIMA).

Флюоксетин (прозак) — ингибитор обратного захвата серотонина является относительно новым антидепрессантом, что обусловливает не совсем полное представление о его сердечно-сосудистых свойствах. Показано [311], что при приеме флюоксетина снижается частота сердечных сокращений, что также характерно и для других серотонинергических агентов: тразодона [356], зимелдина [471], флювоксамина [478]. Причина этого неизвестна — непосредственно серотонинергические эффекты или проявление слабых антихолинергических свойств препаратов. При анализе ЭКГ 312 пациентов, получавших флюоксетин, не выявлено значимых изменений продолжительности интервалов Р—Q и Q—Т, длительности комплекса QRS [311]. Из 5 больных, получавших ранее трициклические антидепрессанты и имевших выраженные нарушения внутрижелудочковой проводимости (блокада ветвей левой ножки пучка Гиса), у 4 отмечены положительные изменения проводимости с нормализацией ЭКГ. Такие результаты получены при катамнестическом исследовании на протяжении 1 года. Не наблюдалось изменений ЭКГ у пациентов старшего возраста, получавших флюоксетин и не имевших до его назначения отклонений ЭКГ [306]. Показано [523] отсутствие значимого влияния флюоксетина на атриовентрикулярное и внутрижелудочковое проведение в эксперименте на собаках с использованием инвазивных электрофизиологических методов. Даже при передозировке флюоксетина не наблюдалось значимого изменения атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости [279]. При использовании ингибиторов обратного захвата серотонина — зимелдина и флювоксамина [349] нет выраженной ортостатической гипотензии. Несмотря на то, что в работе Y. Lapierre и соавт. [401] показано, что флюоксетин вызывал у здоровых людей ортостатические изменения артериального давления, часто значительные, частота таких реакций существенно ниже, чем при введении стандартных антидепрессантов в сходных условиях. Субъективные проявления ортостатической гипотензии отмечены только у 9% больных, получавших флюоксетин, по сравнению с 23% больных, лечившихся трициклическими антидепрессантами и ингибиторами моноаминоксидазы, и 5% больных, получавших плацебо [522]. Более того, далеко не во всех случаях субъективные признаки ортостатической гипотензии (головокружение, слабость и др.) при приеме флюоксетина действительно бывают ее следствием [267]. Однако эти результаты касаются людей с исходно интактной сердечно-сосудистой системой.

Следует упомянуть о нескольких пока не подтвержденных клинически экспериментальных наблюдениях. R. W. Fuller и соавт. [326] показали, что повышение концентрации серотонина в некоторых структурах головного мозга (что происходит при назначении флюоксетина) снижает артериальное давление у линейных крыс с исходно повышенным этим показателем. В. Lown, S. Lam-pert [417] предположили, что при повышении концентрации серотонина в головном мозге снижается риск развития фибрилляции желудочков. Флюоксетин уменьшает концентрацию серотонина в тромбоцитах (ингибируя его поступление извне), что в конечном счете приводит к уменьшению выброса серотонина при активации тромбоцитарного каскада свертывания крови. Это может уменьшать местный сосудистый спазм при указанном процессе [406].

Следует подробно рассмотреть некоторые общие свойства препаратов, объединяемых в группу RIMA — селективных ингибиторов моноаминоксидазы короткого действия. Специфическое сродство представителей этой группы к моноаминоксидазе типа А определяет существенные отличия группы RIMA от неселективных ингибиторов моноаминоксидазы, имеющие наибольшее клиническое значение различия обоих групп препаратов представлены в табл.1 (по данным [251]).

Таблица 1. Сравнительные характеристики необратимых ингибиторов моноаминоксидазы и препаратов группы RIMA (усредненные значения параметров)

Свойства	Неселективные ИМАО	RIMA
Селективность	Не селективны (ингибируют оба типа МАО)	Селективное ингибирование в основном МАО-А
Ингибирующий эффект после однократного применения	Необратим	Обратим
Длительность эффекта	2 нед.	8 ч.
Латентный период терапевтического воздействия	2-3 нед.	1 нед.
Период отмены при назначении три- и тетрациклических антидепрессантов	Необходим, 14 дней	Не требуется
Побочные эффекты	Гипотензия, гепатотоксичность, невыраженное антихолинолитическое действие	Легкая гипотензия
Реакция на тирамин	«Сырный эффект», гипертензивные кризы	Слабая или отсутствует
ЭЭГ REM-фаза сна	Укорочение или подавление	Нормализация

Моклобемид — один из представителей группы RIMA, разрешенный к клиническим испытаниям в СССР. Остальные представители этой группы препаратов еще находятся на стадии лабораторных исследований. Селективность ингибирования моноаминоксидазы А определяет отсутствие гипертензивных реакций при одновременном приеме тирамина внутрь (известный «сырный эффект») [251]. Ортостатическая гипотензия при использовании моклобемида наблюдается редко [474, 520]. Ее частота (2—3%) ниже, чем плацебо (около 5%). В доступной литературе не удалось найти сведений о влиянии препаратов группы RIMA на проводимость и автоматизм миокарда, что можно объяснить отсутствием таких влияний и у неселективных ингибиторов моноаминоксидазы. L. Е. Hollister [361] считает, что обратимые ингибиторы могут практически не давать существенных побочных эффектов в отношении сердечно-сосудистой системы, что выгодно отличает их как от неселективных ингибиторов моноаминоксидазы, так и от препаратов полициклической структуры. Таким образом, препараты группы RIMA можно с успехом использовать для терапии депрессии у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, учитывая практически полное отсутствие влияния этих препаратов на функцию и состояние сердечно-сосудистой системы.

Нейролептики имеют ряд существенных взаимодействий с сердечно-сосудистыми средствами. В начале 70-х годов было показано, что нейролептики — производные фенотиазина (прежде всего аминазин — хлорпромазин) могут значительно уменьшать эффект гуанетидиновых гипотензивных препаратов типа октадина [372]. Данное взаимодействие и по настоящее время рассматривается как наиболее значимое среди всех взаимодействий нейролептиков и средств, применяемых в кардиологии [513]. Как правило, взаимодействие отмечалось при использовании аминазина в дозах более 100 мг/сут на 3—7-е сутки после начала комбинированной терапии [304]. Более того, в части наблюдений было зафиксировано даже заметное повышение артериального давления. Как известно, производные гуанетидина конкурируют с норадреналином на путях его транспорта в постганглионарных адренергических нейронах, в результате чего снижаются содержание норадреналина в гранулярном аппарате нейрона и его концентрация в синаптической щели в ответ на стимуляцию нейрона. Хлорпромазин и другие препараты сходной структуры предотвращают поступление гуанетидинов в нейроны, блокируя тем самым их действие [372]. Во избежание этого взаимодействия в сочетанной терапии целесообразно использование препаратов других фармакологических групп. При необходимости коррекции артериального давления именно производными гуанетидина возможны их комбинации с нейролептиками бутирофенонового (галоперидол) или дигидроиндолового (молиндон) рядов [304]. Кроме этого, можно использовать меньшие дозы нейролептиков — производных фенотиазина, так как имеется выраженная дозозависимость рассматриваемого эффекта.

Другой возможностью избежать взаимодействия может быть своевременное назначение гипотензивных препаратов других групп. Однако и в этом случае возможны нежелательные взаимодействия. Описан случай развития ажитации и делирия при одновременном назначении фторфеназина больному, получавшему клофелин и оксодолин [203]. Проявления делирия прошли в течение 72 ч после отмены клофелина и возникли вновь при его повторном назначении. Следует подчеркнуть, что единичность наблюдений может указывать на повышенную индивидуальную чувствительность пациентов к комбинации препаратов. В настоящее время указанные взаимодействия не рассматриваются как клинически значимые [304]. В конце 70-х годов обратили внимание на потенцирование эффектов b-адреноблокаторов (прежде всего пропранолола) нейролептиками фенотизинового ряда (хлорпромазин и др.). Показано повышение концентрации b-блокаторов в плазме крови при совместном назначении препаратов в обычных терапевтических дозах. Также наблюдалось повышение концентрации хлорпромазина и его активных метаболитов в плазме крови [461]. При любой комбинации нейролептиков и b-блокаторов в связи с возможностью серьезных нарушений проводимости (вплоть до полной поперечной блокады) в начале терапии показан рутинный контроль ЭКГ. При проявлении взаимодействия показано снижение дозы препаратов или отмена b-блокаторов, хотя необходимость этого возникает сравнительно редко [304].

Ноотропные средства. В контролируемом исследовании показана эффективность ноотропила в комплексной терапии больных ИБС [193]. В большинстве случаев, кроме «обычной» кардиотропной терапии, вместе с ноотропилом больные получали еще и транквилизаторы (!). У больных, принимавших ноотропил, значительно улучшалось самочувствие, нивелировались психические изменения (в основном за счет выраженности астенического синдрома). Не отмечено существенных различий между больными, получавшими ноотропил и плацебо, по частоте ангинозных приступов, динамике ЭКГ, частоте и выраженности побочных эффектов терапии. К концу лечения ноотропилом больные чаще получали b-адреноблокаторы, что, по мнению авторов, возможно, связано с корригированием побочных эффектов препаратов.

В другом исследовании [35] сравнивали влияние пирацетама (ноотропила) и инозина при остром инфаркте миокарда как в клинических, так и в экспериментальных условиях. Оба препарата приводят к ингибированию процессов перекисного окисления липидов. что нормализует коллагенообразование. Кроме того, оба препарата способствуют усилению компенсаторной гипертрофии миокарда, что благоприятно для нормализации гемодинамики в подострой фазе инфаркта. Указанные влияния пирацетама были существенно более выражены, чем аналогичные свойства инозина. Сходные данные получены при сравнительном исследовании литонита и пирацетама при экспериментальном инфаркте миокарда [79]. Оба препарата нормализовали процесс окисления липидов, что рассматривается как наиболее благоприятный эффект ноотропных средств.