С.Н.Мосолов, Э.Ю.Миссионжник, Э.Э.Цукарзи, М.Г.Узбеков, А.И.Шаров

г.Москва, Россия

Общепризнанным является то, что около трети больных эндогенными депрессиями остаются резистентными к лечению современными антидепрессантами. Отчасти это связано с недостаточно клинико-биохимической дифференциацией таких состояний, что обуславливает поиск альтернативных и более патогенетически обоснованных методов психофармакотерапии. Среди них внимание исследователей привлекают дофаминстимулирующие препараты, применение которых основано на получившей распространение дофаминергической гипотезе аффективных нарушений (7,13-14). Goodwin F.K. с соавторами (5) и Zarifian E. (16) впервые применили L-ДОФА при лечении резистентных к трициклическим антидепрессантам депрессиях и добились средней эффективности примерно у половины больных. Другие исследователи использовали селективные агонисты дофаминовых рецепторов пирибедил (4,6,8) и бромкриптин (9-12), обнаружив их сходную эффективность. Клинический эффект дофаминстимулирующей терапии (ДАСТ) наблюдался прежде всего при заторможенных депрессиях, сопровождающихся определенными нарушениями цикла сон-бодрствование и часто резистентных как к трициклическим, так и к серотонинергическим антидепрессантам (3,8,10,15).

Целью исследования являлось уточнение спектра психотропной активности и определение эффективности ДАСТ и ее клинико-биологических предикторов у резистантных к традиционной тимоаналептической терапии больных эндогенными депрессиями.

Всего было проведено 29 курсов терапии у 29 больных (3 мужчин, 25 женщин; средний возраст 37,2+-5,0 года). В соответствии с критериями МКБ-10 у 16 больных диагносцировано биполярное аффективное расстройство и у 13 - рекуррентное депрессивное расстройство. Клиническая картина состояния больных на момент включения в исследование определялась депрессивной симптоматикой. Суммарная выраженность которой по шкале Гамильтона была не менее 18 баллов. Длительность депрессии была не менее 6 месяцев. Не менее двух последовательных курсов адекватной тимоаналептической терапии с применением антидепрессантов различной химической структуры были неэффективны.

В качестве ДАСТ использовались препараты наком-250 (средняя доза - 1250 мг/сутки) и парлодель (бромкриптин) (средняя доза - 9,5 мг/сут). Дозы препаратов наращивались постепенно, определяясь выраженностью достигнутого психо- и соматотропного действия. Длительность курса ДАСТ варьировала от 12 до 34 дней. Регистрация психопатологической симптоматики проводилась каждые 7 дней терапии по шкале Гамильтона для депрессий и по стандартному варианту клинико-статистической карты для аффективных и аффективно-бредовых состояний (1). С целью выделения возможных биохимических коррелянтов их эффективности проводилось определение уровня суточной экскреции с мочой ряда нейромедиаторов (дофа, дофамина, норадреналина и адреналина) по стандартной флуорометрической методике (2). Биохимические исследования выполнялись до лечения, на 10-й день и по окончании терапии.

Общая эффективность применения ДАСТ (50-% редукция симптоматики по шкале Гамильтона имела место у 48,3% больных. Терапевтический эффект ее развивался быстро, как правило, в течение первых 10 дней терапии. Проявлялся, в первую очередь, в виде выраженной редукции симптома идеомоторной заторможенности, увеличении двигательной активности, особенно в вечерние часы. Собственно тимоаналептическое действие также развивалось плавно и не ранее 7-10 дней лечения.

По результатам исследования были выделены 3 подгруппы больных: в 1-ой подгруппе (11 пациентов) отмечалось отчетливое тимоаналептическое действие ДАСТ, во 2-й (8 больных) - наблюдался ее стимулирующий эффект, в 3-ей подгруппе (10 больных) - состояние не менялось либо наступало его ухудшение. Более высокая эффективность терапии была обнаружена у больных с биполярным течением (у 60% больных), наличием в статусе идеомоторной заторможенности (у 87,5% больных), своеобразных расстройств цикла сон-бодрствование (сонливость днем, беспокойный сон ночью) (в 65% случаев), а также субклинических признаков паркинсонизма (мелкоразмашистый тремор, положительный назопальпебральный рефлекс, сальность кожных покровов) (у 73% пациентов). Отрицательно корреллировали с эффективностью ДАСТ униполярный тип течения, наличие в статусе тревоги, идей вины, циркадно-витального симптомокомплекса.

При анализе биохимических данных у 75% респондеров было выявлено значительное фоновое повышение концентрации свободного дофамина в моче (свыше 160 мкг/сут). По другим биохимическим показателям статистически значимых различий выявлено не было. Эти биохимические показатели позволили предложить способ прогнозирования эффективности ДАСТ еще до начала лечения.

Среди побочных эффектов ДАСТ отмечались: тахикардия (27,6%), головокружение (27,6%), головные боли (20,7%), боли в эпигастрии (20,7%), в двух случаях (6,0%) наблюдалось появление тревоги и инсомнических расстройств.

С целью проверки полученных клинико-биохимических корреляций и создания многомерной модели более точного индивидуального прогноза эффективности ДАСТ был проведен множественный пошаговый регрессионный анализ выделенных признаков, позволяющий вычислить независимый вклад наиболее существенных из них. В результате математической обработки данных было составлено следующее уравнение множественной пошаговой регрессии для прогноза эффективности ДАСТ:

Ожидаемая (регрессионная) оценка эффективности ДАСТ по 9-балльной шкале выраженности симптомов (от 0 до 3) =

5,27 - константа

+0,40 Х1 моторная заторможенность

-1,01 Х2 тревога

-0,74 Х3 идеи вины

+0,65 Х4 субклинические признаки паркинсонизма

+0,78 Х5 фоновый уровень свободного дофамина в моче свыше 160 мкг/сут,

где Х1-Х3 - оценка выраженности симптома в баллах (0-3),

Х4 и Х5 - наличие (1) или отсутствие (0) признака.

В результате проверки регрессионного уравнения распределение фактических и прогнозируемых оценок эффективности терапии у проверочной группы (10 больных) показало их относительно высокую корреляцию = 0,57 (p<0.01).

Полученные результаты, в целом, подтверждают данные об эффективности ДАСТ при эндогенных депрессиях (6,11,12,14,20). Выделение клинико-биохимических предикторов ее эффективности позволяет предположить существование особого варианта дофаминзависимых депрессий, который характеризуют наличие идеомоторной заторможенности, латентных признаков паркинсонизма, своеобразных расстройств цикла сон-бодрствование, а также повышение содержания свободного дофамина в моче. Развитию этих депрессий способствует длительная, как правило, шаблонно проводимая нейролептическая терапия, которую у этих больных следует признать неадекватной. Применение в таких случаях ДАСТ с высокой степенью достоверности позволит достичь улучшения состояния у данного тяжелого контингента депрессивных больных.

Литература:

1. Авруцкий Г.Я., Зайцев С.Г. Стандартизированная регистрация клинических данных о течении эндогенных психозов и пограничных состояний под влиянием психофармакотерапии. Метод рекомендации; 1975.

2. Матлина Э.Ш., Киселева З.М., Софиева Н.Э. Методы исследования некоторых гормонов и медиаторов; 1965; 25-30.

3. Agnoli A., Ruggeri S., Cerone G. et al. Simposium medica - Hoechst Stuttgart 1978: 447-458.

4. Colonna L., Petit M., Lepine I.P. J Affect Dis 1979; 1: 173-177.

5. Goodwin F.K., Murphy D.L., Brodie H.K., Bunney W.E. Biol Psychiat 1970; 2: 341-366.

6. Jimerson D.S. Psychopharmacology: The third generation of progress. N.Y. 1987: 505-511.

7. Lewander T., Westenberg S.E., Morrison D. Acta psychiat scand 1990; 82: 92-98.

8. Mouret J., Lemoine O., Minuit M.P. C.R. Acad Sci Paris 1987; 305, III: 301-306.

9. Oules J., Boscredom J. Ann Med Psychol 1979; 137, 7: 925-929.

10. Post R.M., Gerner R.H., Carman G.S. et al. Arch Gen Psychiat 1978; 135: 907-912.

11. Roccatagliata G., Albano C., Cocito L. Simposia della Societa Haliana di neuropsicopharmacologia. Capri 1976: 1-2.

12. Shopsin B., Gershon S. Neuropsychobiology 1978; 4: 1-14.

13. Van Praag H.M., Korf J. Arch Gen Psychiat 1973; 23: 827-831.

14. Willner P. Brain Res 1983; 287: 237-246.

15. Zann M., Colonna L. LEncephale 1979; 5: 665-670.

16. Zariflan E. LEncephale 1979; 5: 665-670.