НЕЙРОАКТИВНЫЕ КИНУРЕНИНЫ И БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА

И. П. Лапин Психоневрологический институт им. В. М. Бехтерева, Санкт-Петербург

Из кинуренинов — основных метаболитов триптофана, нейроактивность которых была установлена в начале 70-х годов в нашей лаборатории, участие в болезни Альцгеймера (БА) предположено почти исключительно для хинолиновой кислоты (ХИК), которая обладает нейродеструктивным действием. К настоящему времени накопились факты и соображения как за, так и против этого предположения. За — в основном экспериментальные данные о вызываемой ХИК деструкции нейронов разных отделов мозга животных и вероятностное прогнозирование роли ХИК в заболеваниях человека: БА, хорее Хантингтона, старческой деменции, паркинсонизме. Против — отсутствие повышения концентрации ХИК в ликворе больных этими заболеваниями. Последний аргумент не является убедительным. Во-первых, высота концентрации или количество какого-либо биоактивного вещества, как мы знаем на примере моноаминов и других метаболитов, не определяет эффект; решающим в пределах одной системы являются по крайней мере: 1) воздействие на рецепторы, от чего зависит функциональное состояние системы (пример: нейролептическая каталепсия, вызванная блокадой дофаминовых (ДА) рецепторов, сопровождается компенсаторным повышением (!) концентрации дофамина; 2) баланс активностей агонистов и антагонистов (пример: при ДА-недостаточности повышена холинергическая активность, из-за чего назначают корректоры — антагонисты ацетилхолина (АХ). Во-вторых, на высоте развития БА роль самой ХИК в нейродеструкции может уже снизиться, и определяющими факторами становятся ее эффекты, например, повышение концентрации № 0 и свободных радикалов. Нельзя исключить, что здесь ХИК сходна с «hit and run» веществами, например, резерпином и другими агентами, высвобождающими моноамины. При БА поиск антагонистов ХИК продолжает оставаться перспективным. Эндогенные антагонисты ХИК включают отдельные кинуренины, мелатонин, пролин, магний. Одни антагонисты (кинуреновая и пиколиновая кислоты) эффективны как против вызванных ХИК судорог, так и против нейродеструкции, другие — только против судорог (индол-пируват, хинальдовая кислота, никотинамид). Есть ли кинуренины, эффективные избирательно против нейродеструкции, не известно. Среди синтезированных препаратов, например, N-замещенных имидазол-4,5-карбоновых кислот, есть соединения, эффективные против ХИК-судорог, но не деструкции. Обосновано испытание мелатонина, который обладает эффектами «ловушки» свободных радикалов, и ингибитора NO-синтазы. Нет окончательного заключения о перспективе испытания серотонинергических эндогенных и экзогенных веществ, которые обладают антагонизмом с ХИК по судорожному и по периферическим вегетативным эффектам. Поскольку ХИК обладает центральным и периферическим антагонизмом с АХ, целесообразно испытать препараты, уменьшающие это действие ХИК, тем более, что холинпозитивные препараты признаны одними из наиболее полезных в лечении БА. Стратегически перспективным представляется исследование названной выше системы в процессе старения, до появления симптомов БА, в частности, определения роли ХИК при аллергических, нейровирусных, ишемических нарушениях, которые объединяет повышенный синтез ХИК.