БИОХИМИЧЕСКИЕ ГИПОТЕЗЫ ПСИХОЗОВ

М. Е. Вартанян (1983)

МЕТОДОЛОГИЯ. НАПРАВЛЕНИЯ ПОИСКОВ БИОХИМИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ПСИХОЗАХ

Биохимические исследования психозов были начаты еще в XIX веке и интенсивно развиваются до настоящего времени. Успехи этих исследований всегда определялись достижениями биологической химии, в частности нейрохимии.

Огромный прогресс клинической и биологической психофармакологии свидетельствует о вовлеченности химических механизмов мозга в развитие психопатологических феноменов при психических заболеваниях. Большинство современных нейрохимических гипотез психозов возникло в результате изучения механизмов действия психотропных соединений, включая психотомиметики. Однако выяснение главных и специфических биологических нарушений, приводящих к возникновению психоза, остается делом будущего.

Предпринимавшиеся в 40—60-х годах многочисленные попытки обнаружить в биологических жидкостях и тканях больных аномальные продукты метаболизма, обладающие нейротоксическими свойствами, ограничивались изучением токсического действия жидкостей и тканевых экстрактов на поведение и физиологические функции животных, а также различные биологические объекты (культура тканей, изолированные препараты органов, растительные объекты).

Усилия, направленные на выделение и идентификацию этих «токсических факторов» из организма больных, привели к весьма противоречивым выводам и не дали однозначных результатов, что отражено в ряде обзорных и обобщающих работ [Протопопов В. П., 1946; Малис Г. Ю., 1959; Вартанян М. Е., 1962, 1964, 1972; McGeer E., McGeer P., 1956; Kety S., 1959, 1967; Frohman Ch. E., 1970, и др.]. Вместе с тем этот этап поисков биохимических основ психозов во многом оказался весьма поучительным и сыграл значительную роль в развитии современных представлений о сложной природе патогенеза психических болезней.

В частности, стало очевидным, что изучение биохимических основ психозов без учета клинических закономерностей их развития (формы течения, соотношение позитивных и негативных расстройств, наследственное отягощение и т. д.) бесперспективно. На результаты нейрохимических и биохимических исследований сильно влияет лечение больных психотропными веществами. Взаимодействие психотропных лекарственных средств (фенотиазинов, бутирофенонов, трициклических и других антидепрессантов) с химическими системами организма (катехоламинами, индоламинами, некоторыми энзиматическими системами нервной и других тканей) значительно видоизменяет состояние этих систем, затрудняя оценку обнаруженных биохимических расстройств и их связи с истинными механизмами болезни.

В связи с этим на пути биологических исследований возникла сложная проблема отбора подходящих для биохимического изучения групп больных.

Помимо упомянутых факторов, способных повлиять на конечный результат исследования, необходимо учитывать такие условия стандартизации сопоставляемых выборок больных и контрольных групп, как пол, возраст, диета, время года и суток и др. Все это необычайно усложняет проведение современных биохимических исследований, а незначительные отклонения от этих условий вносят известную противоречивость в получаемые результаты.

Однако, несмотря на эти трудности, биохимические поиски патологического субстрата психических болезней интенсивно продолжаются и привели к ряду гипотез о конкретных химических процессах как причинных механизмах развития психозов.

Первые гипотезы, касающиеся биохимических нарушений при психозах, были построены на структурном сходстве норадреналина и дофамина с психотомиметиком мескалином. Элементы этих соединений входят и в структуры более сложных галлюциногенов — псилоцина (и псилоцибина), диметилтриптамина, ЛСД и др. (рис. 7).

Эти сопоставления привели к поискам в организме больных шизофренией и маниакально-депрессивным психозом продуктов, связанных с метаболизмом указанных соединений. Например, в 1962 г. A. J. Friedhoff, E. van Winkle сообщили о выделении из мочи больных шизофренией соединения диметоксифенилэтиламин (ДМФЭ). Некоторым авторам удалось подтвердить более частое выделение этого продукта с мочой у больных шизофренией по сравнению с контрольной группой, но большинство исследователей не смогли показать связь этого феномена ни с шизофренией, ни с маниакально-депрессивным психозом. Более того, у больных паркинсонизмом количества экскретируемого с мочой ДМФЭ значительно превышали таковые при шизофрении. Однако эта находка представляет интерес в свете способности многих антипсихотических веществ индуцировать симптомы паркинсонизма у больных шизофренией.

Одной из интересных гипотез развития психических расстройств является предположение об изменении процессов трансметилирования биогенных аминов: усиление пути 0-метилирования по сравнению с N-метилированием. Проверка гипотезы осуществлялась введением больным шизофренией метионина, являющегося активным донатором метальных групп, в комбинации с ингибиторами МАО. Такая комбинация обеспечивала накопление в организме обследуемых повышенных концентраций метилированных продуктов аминов. Введение этих двух соединений вызвало у больных шизофренией выраженное ухудшение клинического состояния — усиление галлюцинаций, углубление расстройств мышления, а также аффективные нарушения. Эти клинические наблюдения подтвердились в ряде последующих работ. Однако истинный механизм, лежащий в основе этого феномена, остается неясным, поскольку в последних исследованиях не удалось убедительно показать, что введение метионина в организм человека действительно увеличивает содержание метилированных соединений в биологических жидкостях и тканях [Rosengarten H., Friedhoff A. J., 1976; Bowers M. В., 1980].

Другие нейрохимические гипотезы психозов связаны с обменом и функцией медиаторов на уровне синаптических структур, включая рецепторы. Для их понимания важно представлять структуру и основные процессы, протекающие в синапсах (рис. 8).

Рис. 7. Сходство химической структуры биогенных аминов (А) и психотомиметиков (Б). А: 1 — мескалин; 2 — дофамин; 3 — норадреналин: Б: 1 — псилоцибин; 2 — диметилтриптамин; 3 — ЛСД-25.

ДОФАМИНОВАЯ ГИПОТЕЗА

Роль дофамина в антипсихотических эффектах нейролептиков была установлена A. Carlsson, M. Lindquist в 1963 г. Многочисленными работами в последующем показано, что высокие дозы химических соединений, способных повышать активность дофамина и норадреналина (например, амфетамин), могут вызывать психотические состояния, с трудом отличимые от параноидных расстройств при шизофрении. Участие дофамина в этих химически обусловленных изменениях психического состояния привело к формулированию дофаминовой гипотезы шизофрении. Ее суть состоит в том, что в тканях мозга больных образуется избыточное количество дофамина (в результате усиленного синтеза либо недостаточности механизмов, регулирующих его превращение) и повышается активность дофаминергических структур мозга. В последнее время эти представления дополнены предположением о гиперчувствительности дофаминовых рецепторов (увеличение числа этих рецепторов или повышение их аффинитета к молекуле дофамина). Взаимоотношения дофамина и рецептора показаны на рис. 9.

Рис. 8. Дофаминовый синапс (А), ГАМК-синапс (Б) и серотониновый (В) синапс. 1 — митохондрия, 2 — обратный захват медиатора, 3 — рецептор; ДА — дофамин, МАО — моноаминоксидаза, КОМТ — катехол-о-метилтрансфераза, ДОФУК — диоксифенилуксусная кислота, ГВК — гомованильная кислота, СТ — серотонин (5—окситриптамин), 5-ОИУК — 5-оксииндолук-сусная кислота, АД — альдегиддегидрогеназа, АД — аденилатциклаза, ГАМК. — гамма-аминомасляная кислота, ДГК — декарбоксилаза глутаминовой кислоты, ГАМК-Т — ГАМК-трансаминаза; медиаторы, заключенные в круг, находятся внутри синаптических пузырьков; ферменты дополнительно обведены пунктирной линией.

В головном мозге принято выделять основные структурные системы с высоким содержанием дофамина: нигростриарную (регулирующую экстрапирамидную двигательную активность), мезэнцефально-корковую и мезэнцефально-лимбическую.

Предполагают, что нарушение в первой из них приводит к развитию эссенциального паркинсонизма или экстрапирамидных расстройств, возникающих при длительном лечении психически больных антипсихотическими средствами. Изменение дофаминовой активности в мезэнцефальных системах, регулирующей механизмы эмоций, может привести к возникновению аффективных нарушений и психотических расстройств. Прямая проверка достоверности дофаминовой гипотезы шизофрении, связанная с изменением уровня дофамина в упомянутых структурах мозга больных, по понятным причинам чрезвычайно затруднительна. Многочисленные попытки подтвердить эту гипотезу прежде всего были направлены на определение в спинномозговой жидкости больных основного продукта метаболизма дофамина — гомованильной кислоты. Однако подавляющему большинству исследователей не удалось обнаружить существенных, а тем более специфических изменений в содержании гомованильной кислоты в спинномозговой жидкости больных [Post R. et al., 1975; Van Praag H. et al., 1975].

Рассмотрение шизофрении как болезни, связанной с нарушением регуляции в дофаминовой системе, потребовало измерить активность фермента дофамин-р-гидроксилазы, превращающего дофамин в норадреналин. Пониженная активность этого ключевого фермента в тканях мозга больных шизофренией может быть причиной накопления дофамина и понижения уровня норадреналина в тканях. Такие данные могли существенно подтвердить дофаминовую гипотезу шизофрении. Это предположение проверяли в исследованиях уровня дофамин-р-гидроксилазы в спинномозговой жидкости больных и исследовании аутопсийного материала (мозговой ткани) [Bird E. et al., 1977]. Содержание и активность дофамин-(3-гидроксилазы не имели достоверных различий по сравнению с контрольными исследованиями [Meltzer H., Stahl S., 1976].

Рис. 9. Предполагаемый механизм функционирования дофаминового синапса в норме (I), при вызванной нейролептиками блокаде дофаминовых рецепторов (II) и при гиперчувствительности дофаминовых рецепторов (III) (модификация схемы Jeste, Wyatt, 1979). а — пресинапс, б — постсинапс, ДА — дофамин.

Результаты изучения активности этих ферментов и соответствующих субстратов в периферической крови больных не приближают нас к пониманию роли дофаминергических систем мозга в патогенезе психозов. Дело в том, что колебания активности и уровня специфических ферментов дофаминовой системы, равно как и самого дофамина, на периферии не отражают состояния этих же систем на уровне мозга. Более того, изменения уровня дофаминовой активности в мозге получают физиологическое выражение только тогда, когда они возникают в строго определенных структурах мозга (область стриатума, лимбическая система). В связи с этим развитие дофаминовой гипотезы имеет методические ограничения и не может идти по пути измерения содержания дофамина и родственных ему соединений в периферической крови и моче психически больных.

В немногочисленных работах [See-man R, 1978; Crow Т., 1978, 1979] на посмертно взятой мозговой ткани больных пытались изучить состояние дофаминовой системы. Была установлена гиперчувствительность дофаминовых рецепторов, являющихся аффинными к ЗН-апоморфину, в лимбической области и стриатуме мозга больных шизофренией. Однако нужны серьезные доказательства того, что эта гиперчувствительность (увеличение числа рецепторов) не является следствием лекарственной индукции, т. е. не вызвана хроническим введением психотропных соединений обследованным больным [Meltzer H., 1980].

Некоторые исследователи пытались подтвердить дофаминовую гипотезу шизофрении путем измерения содержания гормона пролактина в плазме крови больных до и в процессе лечения нейролептиками. Выделение пролактина из гипофиза регулируется дофаминовой системой мозга, гиперактивность которой должна была бы приводить к повышению его содержания в крови. Однако заметных изменений уровня пролактина у больных вне лечения психотропными препаратами не отмечено, а обследование леченых больных дало неубедительные и противоречивые результаты [Meltzer H., Stahl S., 1976].

Таким образом, ряд фармакологических и биохимических данных указывает на связь между развитием психических расстройств и изменением функции дофаминовой системы мозга на синаптическом и рецепторном уровнях. Однако непрямые способы проверки дофаминовой гипотезы шизофрении пока не дали положительных результатов. Тем не менее все эти подходы могут быть недостаточно адекватными для изучения механизмов нарушения дофаминовой системы на уровне мозга. Например, если вызывающие психоз изменения дофаминовой активности локализуются лишь в таких изолированных структурах мозга, как лимбическая область, то все современные методы определения этой активности в биологических жидкостях (даже в спинномозговой жидкости) окажутся непригодными для доказательства этого факта. Приемлемость дофаминовой гипотезы для объяснения природы шизофрении будет окончательно установлена с появлением более чувствительных методов и адекватных подходов к изучению химических нарушений на уровне мозга человека.

РОЛЬ ДРУГИХ НЕЙРОТРАНСМИТТЕ-РОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ЭНДОГЕННЫХ ПСИХОЗОВ

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМ К). Кроме приведенных выше механизмов нарушения дофаминовой системы мозга, определяющих сущность дофаминовой гипотезы, существуют иные механизмы изменения функционального состояния этой системы; в частности, к тому же конечному эффекту может привести снижение активности нейротрансмиттеров, участвующих в регуляции дофаминовой системы. Таким нейротрансмиттером может оказаться ГАМК. Считают доказанным, что ГАМК — не только собственно нейротрансмиттер, она выполняет роль синаптического модулятора на уровне дофаминового рецептора [Roberts E., 1972, 1974; Carlsson А., 1977, 1978].

ГАМК широко представлена во многих структурах мозга и выполняет функции «тормозной субстанции». Структуры мозга, в которых обнаруживается наибольшее содержание ГАМК, имеют и высокий уровень дофамина.

Из схемы ГАМК-синапса (см. рис. 8) видно, что на пресинаптическом уровне синтез ГАМК протекает с участием фермента декарбоксилазы глутаминовой кислоты (ДГК), катализирующего превращения L-глутаминовой кислоты в ГАМК- Структурно ДГК преимущественно локализуется в пресинаптических терминалях. Единственный известный путь деградации молекулы ГАМК — ее превращение с помощью ГАМК-трансаминазы (ГАМК-Т) до семиальдегида сукцината. ГАМК-Т внутри клеток локализуется в митохондриях.

В связи с изложенными особенностями обмена ГАМК могут представлять интерес результаты некоторых исследований на посмертно взятом мозге. E. Bird с соавт. (1977) нашли снижение активности ДГК в некоторых областях лимбической системы больных шизофренией и шизофреноподобными психозами, а Т. Perry с соавт. (1979) обнаружили сниженное содержание ГАМК в п. accumbens, но аналогичные изменения были свойственны и мозгу больных хореей Гентингтона. В последние годы получены новые данные относительно влияния различных психотропных и других соединений на различные звенья обмена ГАМК и появились новые возможности для проверки гипотезы об участии нарушений системы ГАМК в патогенезе шизофрении и аффективных психозов. Главные подходы к роли ГАМК в развитии психозов могут состоять в следующем:

1) фармакологическое воздействие на синаптические механизмы. Поскольку ГАМК может проникать через гематоэнцефалический барьер в организме больных шизофренией, то, ингибируя ГАМК-трансаминазу, можно создать повышенные концентрации ГАМК в головном мозге; 2) торможение метаболизма ГАМК. Этого можно достигнуть с помощью аминооксиуксусной кислоты и гидразинов, которые ингибируют ДГК; 3) стимуляция ГАМК-рецепторов, например, мускимолом. Он является наиболее специфическим агонистом ГАМК-рецепторов и обладает галлюциногенными свойствами. Диазепам также можно использовать в этих целях, поскольку его действие опосредуется через ГАМК. Для выяснения роли ГАМК в патогенезе эндогенных психозов можно использовать и другие подходы.

В настоящее время имеются лишь косвенные доказательства вовлеченности ГАМК в механизмы развития психозов. В частности, известно, что диазепам, облегчающий ГАМК-трансмиттерные механизмы, устраняет торможение дофаминовых рецепторов, вызванное амфетамином. Кроме того, ингибирование ГАМК-рецепторов в вентральной области коры головного мозга in vivo повышает дофаминовую активность в области обонятельного бугра мозга и вызывает аномалии поведения у животных, напоминающие экспериментальные психозы.

Таким образом, дальнейшие поиски ингибиторов ГАМК-трансаминазы и использование стимуляторов ГАМК-рецепторов, очевидно, наиболее реальные способы повышения ГАМКергической активности в целостном организме. Эти подходы нужно использовать в будущем для прямого доказательства роли системы ГАМК в патогенезе психических нарушений.

Серотонин. Многие из перечисленных выше подходов были использованы для доказательства роли серотонина в патогенезе психозов, в частности аффективных нарушений.

Выраженный седативный эффект у животных и тяжелые депрессивные состояния у людей после приема значительных доз резерпина навели исследователей на мысль, что эти явления могут быть связаны с уменьшением содержания в нейрональных терминалях мозга норадреналина и серотонина под влиянием резерпина. Однозначная интерпретация этих фактов, касающихся роли катехоламинов, затруднительна, поскольку понижение уровня норадреналина в мозге, вызываемое а-метилпаратирозином, приводит к менее заметным поведенческим изменениям у животных и у людей, чем при введении резерпина.

Значительную поддержку серотониновой гипотезе механизмов патогенеза депрессивных состояний оказали результаты психофармакологических исследований. Ингибиторы МАО сильнее воздействуют на уровень серотонина в мозге, чем на уровень норадреналина.

Структура и функции синапса серотонинергического нейрона представлены на рис. 8. Трициклические антидепрессанты способны блокировать обратный захват серотонина и норадреналина в пресинаптических окончаниях. Амитриптилин в этом случае активнее влияет на захват серотонина по сравнению с захватом норадреналина. Было также показано, что повторные электросудорожные припадки приводят к значительному повышению уровня серотонина в мозге.

Таким образом, лекарственные вещества и другие воздействия, дающие антидепрессивный эффект, могут повышать уровень серотонина в мозге. Однако однозначная интерпретация роли серотонина сталкивается с трудностями, поскольку параллельно изменяется содержание и норадреналина. Гипотеза об участии серотонина в механизмах развития аффективных нарушений была основана на ряде клинико-биологических наблюдений [Coppen А., 1967, 1972; Himwich H., 1970].

Попытки обнаружить нарушения экскреции 5-оксииндолуксусной кислоты (ОИУК), главного метаболита серотонина (рис. 10), при аффективных расстройствах не дали определенных результатов.

Этого следовало ожидать, поскольку подавляющая часть «периферического серотонина» синтезируется в кишечнике и, следовательно, метаболиты «мозгового» серотонина представлены в экскретируемых субстратах в практически неуловимых концентрациях.

Большинство авторов отмечают понижение содержания ОИУК в спинномозговой жидкости больных при депрессиях, хотя отдельные исследования не подтверждают эти результаты. При этом имеет значение клиническая характеристика депрессивных больных. Так, было показано, что при депрессиях, развивающихся в рамках униполярного психоза, содержание ОИУК в спинномозговой жидкости ниже, чем при его биполярных формах.

Попытки использовать «стратегию предшественников» при лечении аффективных нарушений привели к противоречивым результатам: в одних случаях введение больным депрессией предшественника серотонина 5-гидрокситрипто-фана в сочетании с ингибиторами МАО заметно улучшило состояние больных, а в ряде других исследований подобного улучшения не отмечено.

При исследовании содержания серотонина в тканях мозга больных депрессией после самоубийства некоторым авторам удалось продемонстрировать снижение уровня серотонина и его метаболитов в мозге. В то же время изменений в содержании катехоламинов отмечено не было. Но эти данные нуждаются в проверке.

НАРУШЕНИЕ АКТИВНОСТИ МАО, КРЕАТИНФОСФОКИНАЗЫ И ЛАКТАТДЕГИДРОГЕНАЗЫ ПРИ ЭНДОГЕННЫХ ПСИХОЗАХ

Одной из возможных причин нарушения функций нейротрансмиттеров могут явиться изменения активности ферментов, вовлеченных в их синтез и распад. В связи с этим пытались обнаружить нарушения активности ферментов в различных тканях и биологических жидкостях организма больных шизофренией, аффективными психозами и другими психическими заболеваниями.

Понижение активности моноаминоксидазы (МАО) в тромбоцитах больных шизофренией установлено в 1972 г. D. Murphy и R. Wyatt. Затем появились аналогичные работы этих авторов и других исследователей (табл. 8).

Снижение активности МАО при шизофрении подтверждено во многих работах, особенно при хронической шизофрении. Однако снижение активности МАО при хронической шизофрении, вероятно, свойственно не всем, а лишь некоторым больным, так как при хронической шизофрении в ряде исследований была найдена и высокая активность (до 116 %). Величина активности МАО выше в группах острой шизофрении и еще выше в группе шизоаффективных психозов (табл. 8).

Понижение активности МАО при хронической шизофрении могло бы подтвердить упомянутые выше трансмиттерные гипотезы психозов. Однако прямых доказательств существования корреляций между пониженной активностью МАО тромбоцитов и соответствующим уровнем биогенных аминов еще не получено [Winblad В. et al., 1979]. Попытки обнаружить различия в активности МАО мозговой ткани между больными шизофренией (посмертно взятый материал) и здоровыми лицами пока безуспешны [Crow Т. et al., 1979]. Это соответствует и данным электронной цитохимии мозга при шизофрении [Андерс В. Н., Орловская Д. Д., 1982].

В свете сказанного значение активности МАО для развития шизофрении остается неясным и связать феномен снижения активности этого фермента в тромбоцитах с обменом дофамина, норадреналина или фенилэтиламина в мозге не удается. Более того, все больше исследователей, в том числе и обнаружившие этот феномен [Wyatt R., 1980], склоняются к тому, что снижение МАО в

Таблица 8. Число исследований и степень обнаруженных изменений активности МАО тромбоцитов при шизофрении и шизоаффективных психозах по материалам R. Wyatt с соавт. (1980)

Тип психоза	Общее число исследовании	Количество работ и активность МАО
		снижена	повышена	без изменений
Хроническая шизофрения	44	37(32-91 %)	5 (104-116 %)	2
Острая шизофрения	9	5(45-97 %)	2(103-131 %)	2
Шизоаффективные психозы	7	3(50-84 %)	4(136-143 %)	0

Примечание. В скобках указано изменение активности МАО по отношению к норме.

тромбоцитах обусловливается внемозговыми причинами. Вместе с тем по аналогии с фенилкетонурией можно допустить, что внемозговые обменные сдвиги могут влиять на функцию мозга, вызывая нарушение психической деятельности.

В этом случае большую роль может играть фенилэтиламин (ФЭА), являющийся субстратом МАО и имеющий высокий аффинитет к этому ферменту. Известно, что ФЭА, структурно сходный с амфетамином (а-метил-фенилэтиламин), вызывает при введении животным различные формы аномального поведения. ФЭА проникает через гематоэнцефалический барьер. Если при шизофрении его содержание в структурах мозга повышается, то это может быть причиной развития психотических симптомов. Однако убедительных данных о повышении уровня ФЭА в организме больных шизофренией нет.

Роль пониженной активности МАО не только в тромбоцитах, но и в нервных тканях больных шизофренией ожидает дальнейших исследований с учетом многих факторов, способных повлиять на конечный результат исследования, в том числе и роли клинических особенностей болезни.

Не меньший интерес для понимания патогенеза эндогенных психозов представляет другой важный фермент — креатинфосфокиназа. Активность этого фермента повышена у некоторых больных шизофренией, периодической кататонией и аффективными психозами [Meltzer K, 1976].

Повышение активности креатинфосфокиназы сыворотки больных нозологически неспецифично. Оно наблюдается при психомоторном возбуждении любого генеза и объясняется в этих случаях изменением мембранных структур в мышечной ткани больных, что подтвердилось электронно-микроскопическими исследованиями. В связи с этим повышенное содержание этого фермента в сыворотке крови больных рассматривается сейчас как маркер дефекта мембранной проницаемости клеток (в частности, скелетных мышц). Генетическая обусловленность этого явления была подтверждена исследованием родственников первой степени родства больных шизофренией.

Лучше изучен другой важный фермент, участвующий в энергетическом метаболизме, — лактатдегидрогеназа (ЛДГ) [Вартанян М. Е., 1972]. Обследование большой группы больных шизофренией, болезнью Пика и эпилепсией показало, что активность ЛДГ в сыворотке по-разному изменена у этих больных, что особенно хорошо видно в спектрах различных изоферментов ЛДГ.

Больные болезнью Пика, эпилепсией и шизофренией имеют достоверное уменьшение активности изофермента ЛДГ3 и увеличение активности ЛДГ по сравнению со здоровыми. При шизофрении активность ЛДГ4 находится в пределах нормы, при эпилепсии она резко увеличена, а при болезни Пика, напротив, ЛДГ4 значительно снижена.

Поскольку ЛДГ — универсальный цитоплазматический фермент, присутствующий во всех органах и тканях, возникает важный вопрос о тканевой принадлежности ЛДГ, определяющей изменение общей активности и активности различных изоферментов ЛДГ в сыворотке крови, иными словами — вопрос о локализации клеточных повреждений.

Сопоставление количественных изменений в спектре изоферментов ЛДГ и ее общей активности при шизофрении с результатами контрольных исследований допускает предположение, что эти изменения частично связаны с повреждением мембран нервных клеток мозга больных. По данным электронной цитохимии, активность ЛДГ в структурах ткани мозга повышена [Андерс В. Н., Орловская Д. Д., 1982].

Изложенные данные, касающиеся креатинфосфокиназы и ЛДГ, показывают важность изучения мембранной проницаемости при эндогенных психозах и роли нарушений функций клеточных, мембран в их патогенезе.

НЕЙРОПЕПТИДЫ

Нейропептиды служат материальной основой межклеточных взаимодействий различной модальности, т. е. выступают в качестве нейрогормонов, нейротрансмиттеров, нейромодуляторов и, возможно, химических переносчиков специфической информации между нервными клетками. Изучение функций нейропептидов не только расширяет наши представления об основных закономерностях функционирования мозга человека в норме, но и способствует дальнейшему раскрытию существа биологических процессов, лежащих в основе различной патологии психической деятельности.

Нейрогормональные функции нейро-пептидов были выявлены при изучении взаимоотношений между гипоталамусом и гипофизом. К таким нейропептидам относятся прежде всего вазопрессин, окситоцин, нейротензин, обладающие необычайно высокой и разносторонней биологической активностью. Указанные нейропептиды вовлечены, по. всей вероятности, в такие фундаментальные процессы нервной деятельности, как процессы запоминания и консолидации памяти.

Нейрогормональные функции выполняют и нейропептиды, вырабатываемые нейронами гипоталамуса, так называемые рилизинг-гормоны, стимулирующие высвобождение тропных гормонов передней доли гипофиза. Многие из этих нейропептидов существенно влияют на функции мозга. Например, рилизинг-гормон тиреотропина при введении больным депрессией улучшает их состояние, а соматостатин (ингибитор выброса гормона роста), напротив, способен углублять депрессию.

Нейротрансмиттерная функция нейропептидов мозга изучена еще недостаточно. Наиболее вероятными «кандидатами» в нейротрансмиттеры являются такие нейропептиды, как карнозин и вещество Р. В частности, вещество Р изменяет мембранные потенциалы нейрона, влияет на поведение животных, ослабляет анальгезию, вызванную морфином, и абстиненцию при морфинной наркомании.

Нейромодуляторная функция нейропептидов исследована в настоящее время наиболее полно на группе эндогенных морфинов. Они получили название эндорфинов и энкефалинов [Pert С., SnyderS., 1973].

Эндорфины и энкефалины, к которым относятся а-, 3-, у-эндорфины, метионин-эндорфин и лейцин-эндорфин, в структурном отношении представляют собой фрагменты молекулы липотропина (рис. 11).

Обнаружение в ткани мозга эндогенных веществ, ведущих себя аналогично морфину (некоторые из них даже активнее морфина), уже заметно повлияло на стратегию исследований деятельности центральной нервной системы в норме и патологии.

Открытие эндогенных опиатов, к которым есть специфические рецепторы, позволило предположить существование и других эндогенных психотропных веществ со специфическими рецепторами. Изменение их концентрации может приводить к нарушениям психической деятельности [Вартанян М. Е., Лидеман P. R, 1978].

Для экспериментальной проверки данной концепции пытались изучать состояние больных эндогенными психозами в условиях изменения концентрации эндорфинов в ткани мозга. Изменения выраженности психотического состояния оценивали психометрически по различным шкалам.

Рис. 11. Химическая природа и соотношение опиатных рецепторов.

В этих исследованиях обычно в организм больного вводили эндорфин или антагонисты морфина, препятствующие эндогенным опиатам связываться с соответствующими рецепторами. Одним из таких антагонистов морфина является налоксон. Р. Р. Лидеман и соавт. (1980) установили, что однородные в клиническом отношении группы больных маниакально-депрессивным психозом и шизофренией оказались крайне гетерогенными по реакции на налоксон. Одни больные не реагировали на налоксон, у других введение этого вещества вызывало кратковременное (несколько часов) улучшение клинического состояния. У больных манией это выражалось в снижении уровня маниакальных расстройств, а у больных шизофренией — в ослаблении галлюцинаторных явлений. Эти данные указывают на то, что у части больных эндогенными психозами система эндорфинов несомненно вовлечена в процессы, определяющие клинические проявления заболевания.

Вовлечение эндорфинов в патогенез психозов изучали и традиционными методами биохимического анализа. Исследовали содержание эндорфинов в спинномозговой жидкости больных эндогенными психозами [Игнатов С. А. и др., 1980; Terenius L. et al., 1976; Lindstrom L. H. et al., 1978, и др.]. Несмотря на противоречивость результатов, необходимость углубленного изучения нейро-пептидов у больных эндогенными психозами не вызывает сомнений.

В последнее время пытались объединить дофаминовую гипотезу шизофрении и современные представления об эндорфинах [Volavka J. et al., 1979]. Исходя из нейрохимических и фармакологических данных о тесной структурной и функциональной связи дофаминовой и эндорфиновой систем мозга, предположили модулирующую роль эндорфинов в процессе передачи информации через дофаминовые синапсы на пре- и постсинаптическом уровне. Такая модуляция осуществляется с участием аденилат-, гуанилатциклазы системы фосфорилирования белков. В свете этих предположений постулируемая при шизофрении гиперактивность дофаминергических нейронов может быть не первичной, а вторичной. Первичные нарушения могут быть связаны с нарушениями в эндорфиновой системе мозга.

Таким образом, дофаминовая гипотеза в настоящее время несколько трансформировалась в соответствии с изучением ГАМК, ферментных систем мозга и эндорфинов. В будущих работах, посвященных участию эндорфинов в патогенезе эндогенных психозов, существенное место должна занять гетерогенность изучаемых популяций больных, поскольку недоучет ее н рассмотрение соответствующих заболеваний в целом дают недостоверные результаты [Verebey К., Volavka J., Clouet D., 1978; Davis G. D., Buchsbaum M. S., Bunney W. E., 1979].

Ново и перспективно изучение физиологической активности препаратов, приготовленных на базе природных эндорфинов — их химических аналогов. Сегодня исследователи уже располагают биологическими и синтетическими пептидами с активностью, превосходящей физиологическую активность морфина в тысячи и десятки тысяч раз (динарфин). Имеются отдельные наблюдения о высокой психотропной активности некоторых из этих соединений (дес-тирозин-гамма-эндорфин). Эти находки определяют новый и плодотворный путь поиска активных психотропных средств.

НЕЙРОНАЛЬНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ МОЗГА

С проблемой биологически активных веществ мозга тесно связана проблема рецепторов мозга и их лигандов (веществ, связывающих рецептор). Взаимоотношения рецептора и лиганда представлены на рис. 12.

Рис. 12. Схематическая модель взаимодействия лиганда (случаи лиганда-медиатора и лиганда-модулятора) с рецепторной системой постсинапса. R и R — рецепторы с конфигурацией, соответствующей профилю лигандов; N, С, N — циклические нуклеотиды; АТФ, цАМФ+ФФн — системы веществ, участвующих в фосфорилировании.

Изучение таких рецепторов открывает новые возможности для познания механизма действия лекарственных и биологически активных веществ и патогенеза психических заболеваний.

Результаты исследований показали широкие перспективы в этом направлении. У больных шизофренией, в частности, на посмертно взятом материале мозга в определенных структурах была обнаружена повышенная чувствительность дофаминовых рецепторов (она определялась по способности связывать аналог галоперидола — ЗН-спироперидол, а в ткани мозга больных хореей Гентингтона было обнаружено уменьшение (на 30 %) мускариновых ацетилхолиновых рецепторов (в бледном шаре и полосатом теле).

Большое значение для психиатрии и психофармакологии может иметь открытие Н. Moebler (1977) диазепамовых рецепторов в мозге человека. Установлено, что сродство молекулы бензодиазепина к рецептору хорошо коррелирует с терапевтической эффективностью этих препаратов (рис. 13).

Открытие бензодиазепиновых рецепторов позволило предположить существование в организме человека «эндогенных бензодиазепинов». Подобные физиологически активные вещества из ткани мозга выделены Е. Costa (1978).

Известен ряд экзогенных и эндогенных лигандов бензодиазепиновых рецепторов. Роль «эндогенных бензодиазепинов» (и аналогичных им веществ, способных связывать соответствующие рецепторы) пока неизвестна. Могут ли они в физиологических условиях обеспечивать фармакологические эффекты, остается неясным. Однако бурное развитие психофармакологии и смежных областей, синтез нового класса соединений типа нейропептидов свидетельствуют о том, что существование эндогенных соединений с выраженным психотропным эффектом вполне возможно. Об этом говорит выраженная антипсихотическая активность упоминавшегося выше дес-тирозин-гамма-эндорфина. Введение этого соединения больным шизофренией дает нейролептический эффект. Если такие молекулы будут обнаружены и in vivo, то их следует рассматривать как «эндогенные нейролептики».

Рис. 13. Корреляция между сродством бензодиазепинов к рецепторам мозга человека и средней терапевтической дозой. По оси ординат — средняя терапевтическая доза, по оси абсцисс — С150(нМ) — концентрация полуингибирования специфического связывания 3Н-диазепама.

Сейчас уже вырисовываются контуры биологической психиатрии будущего, где вопросы биологии психозов практически смыкаются с вопросами современной психофармакологии и генетики.