Заболевание впервые описано в 1934 г. датским терапевтом A. Folling, выделившим из мочи фенилпировиноградную кислоту в группе детей с задержкой развития. Моча обладала специфическим затхлым запахом, в последующем также определяемым «запахом мыши, волка».

20 лет спустя G. Jervis (1953) обнаружил дефицит гидроксилазы-4-фенилаланина у лиц с фенилкетонурией (ФКУ). Последствиями этого является увеличение фенилаланина во всех жидкостях организма, а отсюда неполное превращение фенилаланина в тирозин, накопление таких метаболитов, как фенилпировиноградная, фенилуксусная кислоты, и других фенилкетоновых веществ.

В 1960 г. C. E. Benda выявил в клинической картине больных с синдромом Феллинга аутистические проявления, сходные с аутизмом при детской шизофрении. Позднее в работах ряда авторов сообщалось о взаимосвязи с фенилкетонурией аутистических симптомов [Блюмина М. Г., 1970; Маринчева Г. С., Гаврилов В. И., 1988; Friedman E., 1969; Gillberg Ch., 1995].

Распространенность синдрома Феллинга, или ФКУ, варьирует в разных популяциях от 1 на 4000 до 1 на 15 000—20 000 новорожденных. ФКУ относится к аутосомно-рецессивным заболеваниям, мальчики и девочки соотносятся поровну.

Соматический статус в этой группе детей мало отличается от такового в нормальной детской популяции.

Психическое развитие с рождения и в первые 2—3 мес жизни нормальное, хотя у некоторых и в этом периоде отмечаются повышенная чувствительность, плаксивость.

А затем начинают появляться признаки задержки в умственном развитии, симптомы отрешенности, расстройства внимания. Задержка умственного развития колеблется от нерезко выраженной, с IQ, близким к пограничной умственной отсталости, и до степени тяжелой и средней выраженности в 90 % случаев и более [Маринчева Г. С., Леденев Б. А., 1995].

Аутистические симптомы наиболее отчетливыми становятся между 1 и 3 годами жизни ребенка. Некоторые авторы считают, что они появляются значительно раньше, с 1-го года жизни, но многие аутистические проявления не распознаются, взаимосвязываются с симптомами умственного недоразвития. После года отчетливо выявляется отсутствие стремления к общению, вплоть до его активного избегания, отмечаются эмоциональная тусклость, безрадостность ребенка. Характерны стереотипии в кистях рук, малоотличимые от манеризмов в кистях и пальцах рук у детей с синдромом аутизма Каннера. Гиперкинетический синдром с импульсивностью периодически заменяется явлениями акинезии. Смены возбуждения и периодов заторможенности с элементами субкататонии также нередки у этих детей. С первых месяцев жизни наблюдаются расстройства сна, сонливость. В клинической картине у этих детей всегда обнаруживаются астенические симптомы с явлениями раздражительной слабости, чертами крайней истощаемости, сочетающиеся с капризностью и плаксивостью.

Возможны и более очерченные расстройства настроения в виде затяжных состояний дистимии с постоянным недовольством, истероформностью в поведении, гиперестезией, криками, плачем.

Отмечаются неврозоподобные расстройства в виде энуреза, заикания, страхов. В Vs наблюдений возможны эпиприступы.

У этих детей никогда полностью не исчезает глазная реакция, тактильная реакция также сохраняется, они не отвергают тактильного контакта с матерью.

Отставание в умственном развитии формируется преимущественно в первые 2—3 года жизни [Блюмина М. Г., 1970; Маринчева Г. С., Леденев Б. А., 1995]. Даже дети, получившие лечение, обнаруживают проблемы обучения и поведенческие затруднения, особенно к подростковому периоду [Berry H. et al., 1979].

Диагностика ФКУ, как правило, проводится путем анализа мочи у младенцев. Скрининг на фенилаланин, проводимый на 4—6-й день после рождения, обычно помогает поставить диагноз. Однако могут быть и диагностические ошибки. В последние годы из отдельных областей России поступают дети, у которых этот анализ не проводился. По этой причине детям с задержкой умственного развития и атипичным аутизмом должны повторно проводиться пробы Феллинга и Татри.

Патогенез. Как уже указывалось выше, недостаточность 4-фенилаланингидроксилазы приводит к блокированию перехода фенилаланина в тирозин, результатом чего является накопление фенилпировиноградной, фенилуксусной кислот и фенилацетиламина. Ген для ФКУ локализуется в коротком плече 12-й хромосомы. Сообщается о наличии более чем 31 мутации по ФКУ [Antonarakis S., 1989; Scriver С., 1991]. Предполагается наличие трех типов врожденного гиперфенилаланина: 1) классический ФКУ; 2) атипичный ФКУ; 3) не связанная с ФКУ гиперфенилаланинемия.

Дефицит в синтезе тетрагидроптерина и дигидроптериновой редуктазы считается ответственным за нейротрансмиттерную дисфункцию, которая характерна и для ФКУ. Аккумуляция фенилаланина и его вторичный эффект на нейрохимические процессы в мозге являются ответственными за клиническую манифестацию ФКУ [Gillberg Ch., 1995]. Гиперфенилаланинемия обычно не сопровождается задержкой умственного развития; этот факт позволяет предположить, что существует определенный порог содержания фенилаланина, который не ведет к повреждению мозга. Если фенилаланин его превышает, то возникают необратимые изменения в нейрофизиологическом функционировании мозговой ткани [Smith A. et al., 1988].

Для диагностики необходимо обследование всех родственников первой степени родства.

Терапия прежде всего направлена на диетическое питание с первых 2—3 мес жизни и должна проводиться не менее 10—12 лет. Даже при запоздалом начале диетотерапии можно наблюдать некоторое улучшение в состоянии, особенно в виде купирования поведенческих затруднений и эпиприступов. По данным некоторых авторов, терапия фолиевой кислотой имеет положительное влияние при ее проведении в первые 7 лет жизни ребенка; на более поздних этапах это лечение нередко дает отрицательный эффект [Gillberg Ch., 1995].

Приводим историю болезни ребенка с синдромом Феллинга (ФКУ), который не получал лечение до 3 лет 6 мес.

Ребенок К., 3 года 6 мес, от 2-й беременности, протекавшей без патологии. Роды в срок, физиологические. Сроки раннего психомоторного развития: голову держит с 3 мес, сидит с 6 мес, ходить начал с 14 мес. Гулит после 3 мес; лепета, речи не было. В младенчестве спокойный, достаточно спал, ел (находился на грудном вскармливании).

После 6 мес стал плаксивым, беспокойным, снизился аппетит. К 8 мес перестал садиться, пропала реакция радости на мать, перестал тянуть ручки к игрушкам, спал с частыми пробуждениями. После 16 мес состояние не изменилось. Речи нет. Плаксив, капризен, при попытках успокоить ребенка еще больше возбуждался. Произносил что-то невнятное. Игрушки облизывал, касался ими лица и, быстро пресыщаясь, бросал их. Все время был чем-то недоволен.

С раннего возраста обследовался в разных клиниках — никаких отклонений в состоянии здоровья не находили. В 3 года 6 мес наконец диагностировали фенилкетонурию. Переведен с этого времени на диету.

Психический статус. На обследование не идет, убегает от врача, отказывается от осмотра, к игрушкам не прикасается, тянется к матери. Предоставленный самому себе, ходит бесцельно по кабинету, все время хнычет. Лицо периодически искажается гримасами. Настроение невеселое, отмечается раздражительность. Постоянно возникают недовольство и крик. На зов, жест постороннего лица не отвечает. Глазной реакции нет. Игрушки из рук матери берет, подносит их к лицу, лижет языком, касается ими лица, обнюхивает. Жестовой игры не организует, внимание к игрушке быстро истощается, походя бросает ее и бесцельно перемещается по кабинету. На некоторые новые игрушки возникает генерализованная реакция радости, взмахивает кистями рук, прыгает и, быстро истощаясь, вновь начинает «ныть» и в беспокойстве перемещаться по кабинету. Иногда берет машинки, катает их и тут же бросает. Все время движется, если присаживается около игрушек, то не надолго, разбрасывает их, иногда недовольно кричит. Книги рвет. Редко в ответ на обращение к нему произносит невнятные звуки.

В игровой комнате, где есть другие дети, ведет себя так же. Играм других детей не подражает, иногда делает попытки подойти к кому-либо из играющих детей, не всегда доходит до ребенка, не завершив своей попытки, уходит в сторону. Иногда кричит вслед за криком другого ребенка. Очень редко пытается взять ту же игрушку. Большинство действий ребенка остаются незавершенными из-за крайней истощаемости и утраты к чему-либо интереса. К направленной деятельности не привлекается. Навыки опрятности не сформированы.

Ест неряшливо, ложку держит неумело, аппетит повышен. Выражение лица недовольно-грустное, временами искажается гримасами.

Мать чаще отталкивает, при большой ее активности соглашается недолго посидеть у нее на коленях, не сопротивляется ласкам. Понимает отдельные запреты. Туалетные навыки сформированы неполностью. Сон беспокойный с пробуждениями. Чужих и своих различает.

Заключение. Психопатологическая картина определяется тяжелым умственным недоразвитием, несформированностью речи, протопатическим уровнем деятельности. В статусе имеет место аутистическая симптоматика: отрешенность, нарушение социализации, стереотипная деятельность и поведение, стереотипные манерные движения в кистях рук. К особенностям состояния следует отнести наличие астенодепрессивного состояния, которое утяжеляет картину болезни. Начало болезни отмечено после 6 мес с поздней верификацией диагноза. Диагноз подтвержден при генетическом обследовании ребенка.

Дифференциальный диагноз необходимо проводить с синдромом Каннера. Его помогает поставить прежде всего обнаружение ФКУ. К тому же аутизм в этих случаях носит нерезко выраженный характер и имеет свои особенности, которые выражаются в отсутствии проявлений дезинтеграции в психической деятельности, Другом характере ручных манеризмов, в постоянном наличии в клинической картине явлений астенической раздражительности с моторной расторможенностью. Структура интеллектуального дефекта носит равномерный характер. С ростом ребенка к тому же обнаруживается смягчение аутизма.