О Б Щ А Я  Х А Р А К Т Е Р И С Т И К А  Р А Б О Т Ы.

 

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Проблема определения условий возникновения  и закономерностей клинических проявлений  при депрессиях, манифестирующих в юношеском возрасте, входит в круг наиболее актуальных и сложных задач клинической психиатрии. Необходимость решения этих вопросов приобретает на современном этапе первостепенное значение в связи с резким ростом распространенности данной патологии среди юношей и подростков.

 Различные формы депрессивных расстройств обнаруживаются, по данным ряда авторов, у 15 - 40% юношей и подростков, составляя более 50% всей психиатрической заболеваемости в этой возрастной категории  (И.Н. Татарова 1984; Н.М. Иовчук, 1989; D. B. Kandel, M. Davies, 1982; M.F. Ehrenberg, 1990; K.S. Kendler 1995; A.L. Von Knorring, 1996; G. Ollsson, 1998; M.M. Weissman, 1999; P.M. Lewinsohn, et al., 2000; S. A. Riole, 2002; J. L. Rushton et al., 2002). Кроме того, крайне высокая частота суицидальных попыток, достигающая при депрессиях в этом возрасте 40-55%, а также угрожающий уровень среди них завершенных суицидов, обусловливают отношение к данным состояниям как к жизненно опасным, требующим неотложного профессионального вмешательства (Е.М. Вроно, 1983; А.Н. Корнетов, 1999; F. Crumley, 1979, J. Harkavy-Friedman et al., 1987; M. Baugher, 1993; P.M. Lewinsohn, 1995).

При этом не меньшие трудности представляет  решение проблемы эффективности терапии этих состояний, о чем свидетельствует ряд современных работ (Владимирова Т.В., Олейчик И.В., 1998;  Цуцульковская М.Я. с соавт, 2003; Куе С.Н. et al., 1996; Weller R.A., 2000). Особая сложность лечения юношеских депрессий связана с рядом причин, к которым относятся, с одной стороны, атипия клинической картины, а, с другой стороны, психобиологические особенности юношеского периода, обусловленные как недостаточной сформированностью в этом возрасте таких базисных структур личности, как эмоциональная (тимическая) и интеллектуальная (когнитивная), так и незавершенностью у юношей онтогенетического развития, морфофункционального созревания нервной, эндокринной и иммунной систем (М.Я. Цуцульковская и соавт, 2003). Все это приводит к большей частоте побочных эффектов и определенным особенностям их проявлений при психофармакотерапии этих больных. (Т.В. Владимирова, 1987, И.В.  Олейчик с соавт., 2000; М.Я. Цуцульковская с соавт, 2003; P.J. Ambrosini et al., 1999; A.V. Everett, 2002).

 Особое значение при выборе терапии юношеских депрессий приобретают антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), которые по своей клинической эффективности близки к трициклическим антидепрессантам (ТАД), а иногда и превосходят их, но при этом лишены целого ряда недостатков, присущих ТАД (Geller В., 1996; Birmaher B. et al., 1998; Ryan N.D., Varma D., 1998; Everett A.V., 2002).

В современной   литературе имеются  данных  об успешном опыте применения серотонинергических антидепрессантов для лечения подростковых и юношеских депрессий (Владимирова Т.В., Олейчик И.В, 1998; Волошин В.М., 2001; Jensen P.S. et al., 1992; Ambrosini P.J. et al., 1997; McConville B.J. et al., 1998; Strober M. et al., 1999).  Эффективность терапии СИОЗС  объясняется рядом авторов (Boyer W.F., 1992; Ambrossini P.J. et al, 1993)  концепцией о преимущественно «серотонинозависимом» механизме развития юношеских депрессий. Тем не менее, до настоящего времени специального клинического исследования, посвященного проблеме эффективности СИОЗС при юношеских депрессиях с детальным анализом взаимосвязи с  такими важными параметрами, как нозологическая принадлежность депрессивного состояния, его тяжесть, типологическая картина, доминирующий аффект депрессивного синдрома (тревога, апатия, гипотимия), а также сопоставлением особенностей действия каждого из препаратов, входящих в эту категорию, практически не  проводилось. Отсутствие этих данных препятствует выработке адекватных критериев эффективности терапии СИОЗС при юношеских депрессиях столь актуальных в современных условиях для практической психиатрии. Естественно, проведение такого исследования требует стандартизированных условий применения СИОЗС и использования препаратов  в качестве монотерапии, что несколько ограничивает группу больных с юношескими депрессиями.

Таким образом, недостаточная изученность вопросов взаимосвязи клинико-психопатологических особенностей юношеских депрессий с эффективностью современных методов их терапии и особенностей действия каждого из препаратов из группы СИОЗС определяет актуальность настоящего исследования.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Целью  исследования явилось  определение особенностей реакции больных с депрессиями юношеского возраста на антидепрессанты группы СИОЗС и  взаимосвязи между психопатологическим вариантом депрессии, характером доминирующего аффекта, нозологической природой депрессии и терапевтической эффективностью СИОЗС как в целом, так и каждого препарата в отдельности. Соответственно в работе решались следующие задачи:

·        Определение особенностей влияния антидепрессантов  группы СИОЗС в целом и каждого из них в отдельности на динамику депрессивной симптоматики у больных юношеского возраста.

·        Определение спектра антидепрессивного действия этих препаратов (тимолептического, стимулирующего и анксиолитического) у больных юношеского возраста.

·        Определение предикторов эффективности  применения препаратов из группы СИОЗС в зависимости от типологической картины юношеской депрессии, типа ведущего аффекта и ее нозологической принадлежности.

·        Определение особенностей побочных эффектов, возникающих при терапии больных юношескими депрессиями серотонинергическими антидепрессантами в целом и каждого из препаратов этой группы.

·        Определение специфических возрастных особенностей терапевтического действия СИОЗС и профиля их побочных эффектов у больных юношеского по сравнению с этими показателями у больных  зрелого возраста.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

В результате выполненного исследования  получены новые данные, уточняющие особенности антидепрессивной активности при лечении  юношеских депрессий как всей группы препаратов СИОЗС в целом, так и отдельных их представителей.

Впервые на основании детального изучения динамики клинических проявлений депрессий юношеского возраста в процессе терапии представлена не только комплексная оценка особенностей терапевтического ответа на применение  серотонинергических антидепрессантов, внедренных в психиатрическую практику, но и  оценен клинический спектр и интенсивность побочных эффектов, сопровождающих их применение.

Впервые на основе сопоставления особенностей клинического ответа больных юношеского возраста на антидепрессивную терапию препаратами из группы  СИОЗС с соответствующими показателями у больных зрелого возраста, показаны различия в их реагировании на применение серотонинергических антидепрессантов.

 

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты, полученные в процессе выполнения исследований, позволяют оптимизировать терапевтическую тактику  при лечении больных с юношескими депрессиями с учетом их нозологической природы и синдромологических проявлений и уточнить специфическую особенность эффективности каждого из антидепрессантов группы СИОЗС. Полученные данные о высокой эффективности серотонинергических антидепрессантов позволяют рекомендовать их к внедрению  в широкую клиническую практику для лечения различных типов  депрессий, манифестирующих в юношеском возрасте. Установленные в процессе исследования данные о спектре и особенностях побочных эффектов, сопровождающих применение антидепрессантов из группы СИОЗС, обосновывают дифференцированный подход к выбору препаратов для лечения юношеских депрессий.

Комплекс данных, полученных при  изучении закономерностей эффективности терапии депрессий юношеского возраста серотонинергическими антидепрессантами, нашел применение в практической работе психоневрологических диспансеров №15 и №21 г. Москвы, Медико-педагогического лечебно-реабилитационного подросткового Центра при ПБ № 15, постоянно действующего при НЦПЗ РАМН семинара «Современные аспекты клинических, экспертных и социальных проблем подростково - юношеской психиатрии».

ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. По материалам исследования опубликовано 16 работ, список которых приводится в конце автореферата. Основные результаты исследования представлены в докладах на конференции «Актуальные проблемы пограничной психиатрии» (Санкт – Петербург, июнь, 1998 г.), на 11 Конгрессе европейской коллегии нейро - психофармакологов (Франция, Париж, май, 1998), на «Конгрессе по детской психиатрии» (Москва, октябрь, 2001 г.), на 11-м Европейском Конгрессе по клинической нейрофизиологии (Барселона, Испания, август, 2002 г), на 19 Европейском Конгрессе по психиатрии (Стокгольм, Швеция, май, 2002 г), на Х Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2003 г), на XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2004 г), на Конференции «Современные аспекты клиники и терапии эндогенных психических расстройств» (Санкт – Петербург, апрель, 2003), а также на межотделенческой научной конференции НЦПЗ РАМН (1 декабря 2004 г.).

 

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация изложена на …... страницах машинописного текста (основной текст ..… страницы, указатель литературы - …..) и состоит из введения, 5 глав: обзор литературы; характеристика материала и методов исследования; особенности клинического действия серотонинергических антидепрессантов при лечении юношеских депрессий; некоторые клинико – терапевтические корреляции и вопросы предикции эффективности СИОЗС при лечении юношеских депрессий; анализ частоты и спектра побочных эффектов; заключения; выводов и приложения, включающего ..… таблиц, ..…рисунков.  Библиографический указатель содержит … наименование (из них ..… работ отечественных и ….. зарубежных авторов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Работа проводилось в период с  1996 по 2003  год в  отделе по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний (руководитель – профессор, д.м.н. Г.П. Пантелеева) НЦПЗ РАМН (директор – академик РАМН, проф. А.С. Тиганов).

Группа больных для данного исследования была сформирована на основании следующих критериев включения:

Манифестация депрессии в юношеском возрасте, к которому в соответствии с распространенной современной оценкой (А.Е. Личко, 1985; М.Я. Цуцульковская, Г.П. Пантелеева, 1986; U. Bille – Brache, A. Shmidtke, 1995; Й. Пурич – Пейакович, Й. Дуньич Душан, 2000) относятся пациенты от 16 до 25 лет; депрессии средней и тяжелой степени тяжести (балл по шкале Гамильтона на момент включение в исследование не менее 17); уровень тяжести состояния по шкале Общего Клинического Впечатления от «умеренно выраженного» до «значительно выраженного».

  Критериями исключения являлись:

Наличие в картине депрессии психотических расстройств (т.е. симптомов первого ранга по К. Шнайдеру); сведения о злоупотребление психоактивными веществами; наличие выраженного органического поражения ЦНС; хронические соматические заболевания в стадии декомпенсации.

Основными методами при осуществлении работы были выбраны:

·                    Клинико - психопатологический метод. При клиническом и психопатологическом обследовании больных собирались подробные сведения о предшествующем течении заболевания, особенностях развития депрессивного состояния,  его психопатологической структуре и динамике.

·               Психометрический: Для оценки тяжести депрессивной симптоматики и терапевтического эффекта препаратов использовалась шкала Гамильтона для депрессии (21 пункт).  Выраженность депрессивной симптоматики оценивали до начала лечения антидепрессантами из группы СИОЗС (визит 0), затем на 7, 14, 28 и 42 день терапии. Кроме того, оценка динамики депрессивного состояния пациентов и его тяжести осуществлялась с помощью шкалы общего клинического впечатле­ния CGI   и проводилась по тем же дням. Для регистрации  побочных эффектов, возникающих в ходе терапии,  использовалась шкала-интервью для оценки побочных эффектов UKU,  которая состоит из четырех подшкал, позволяющих разделить их на психические (UKU -1), неврологические (UKU – 2), автономные (UKU – 3) и так называемые другие (UKU – 4) побочные эффекты.

·               Клинико – статистический метод. Статистический анализ полученных данных проводился с использованием пакета Statistica 6.0 для Windows с использованием непараметрических методов (парного  критерия Уилкоксона; U теста Манна – Уитни). Интервал наибольшего воздействия препарата (по общему эффекту и по каждой из его составляющих) определялся методом кластерного анализа.

Изученную выборку составили  153 больных, в том числе 123  мужчины  (80,4%) и 30  женщин (19,6%) в возрасте от 16 до 25 лет. Средний возраст обследуемых составил 19,05 лет. Среднее число перенесенных депрессивных фаз составляло 2,3 (от 1 до 6 фаз к моменту обследования).  Длительность заболевания  варьировала от 3 месяцев до 6 лет  (в среднем, 3,2 года). Текущий депрессивный эпизод длился от 2 недель до 2 лет (в среднем, 8,03 месяцев). 

По нозологической оценке больные распределились следующим образом: у 77 (50,3 %) из них были диагностировано аффективное заболевание (МДП, циклотимия юношеского возраста), у 43 (28,1%) – малопрогредиентная шизофрения с аффективными расстройствами, у 33 (21,6%) – пубертатная динамика психопатии шизоидного, мозаичного или психастенического круга.

Согласно рубрикам МКБ – 10 распределение больных было следующим:  биполярное аффективное расстройство (F31.3; F31.4)  – 32 человека (20,9%); реккурентное аффективное расстройство (F33.1; F33.2) – 45 человек (29,4%); шизотипическое расстройство (F21.2; F21.3)  – 43 человека (28,15) и расстройство личности шизоидного, ананкастного, тревожного, зависимого и смешанного  типа (F 60.1; F 60.5; F 60.6, F 60.7; F 61.0) – 33 человека (21,6%).

При проведении исследования была учтена необходимость отбора только тех больных юношескими депрессиями, к которым было возможно применить метод монотерапии антидепрессантами без участия нейролептиков. В связи с этим в настоящее  исследование вошли лишь следующие их типологические разновидности:  депрессии по типу «юношеской астенической несостоятельности»  - 30 набл. (19,6%); деперсонализационные депрессии - 27 набл. (17,6 %); психастеноподобные депрессии - 30 набл. (19,6 %); депрессии с обсессивно-фобическими расстройствами – 42 набл. (27,5 %); сенесто – ипохондрические депрессии – 24 набл. (15,7%).

 По типу доминирующего аффекта, в соответствии  с общепринятой типологией депрессий (О.П. Вертоградова 1982, В.М. Волошин, 1983; А.С. Тиганов, 1999), изученные депрессии можно было разделить на тревожные – 64 набл. (41,8 %), апато-адинамические – 53 набл. (34,7 %) и тоскливые – 36 набл. (23,5 %).

 Для более точного выделения разных по глубине депрессий  использовалась оценка по шкале Гамильтона. Так, случаи, при которых суммарная оценка баллов по этой шкале находилась в диапазоне между 17 и 27 баллами, расценивались как депрессии средней степени выраженности (62,7%), к тяжелым были отнесены депрессии с суммарным баллом выше 27 (57 больных - 37,3%).

 По шкале общего клинического впечатления (CGI) тяжесть депрессии оценивалась как «умеренно выраженная» (53 человека - 34,6%), «выраженная» (75 больных - 49,1%) и  «значительно выраженная» (25 больных - 16,3%).

 В зависимости от проводимой терапии путем случайного подбора было сформировано пять следующих терапевтических групп больных, получавших: пароксетин 38 человек (33 мужчины, 5 женщин); циталопрам – 32 человека (28 мужчин, 4 женщины); флуоксетин – 25 человек (20 мужчин, 5 женщин); сертралин - 30 человек (18 мужчин, 12 женщин); флувоксамин - 28 человек (24 мужчины, 4 женщины). Все эти группы оказались, в принципе,  сопоставимы по основным клинико – демографическим характеристикам.[1]

 Дозы каждого из антидепрессантов, назначаемых в ходе исследования, подбирались индивидуально, изменялись в зависимости от их переносимости, психического состояния больного и соответствовали рекомендациям фирм-изготовителей.

Для определения возрастных  особенностей клинического действия и побочных эффектов антидепрессантов группы СИОЗС у больных юношеского возраста   было проведено сравнение аналогичных показателей, полученных рядом исследователей  при лечении депрессий у пациентов зрелого возраста, проведенном по тем же стандартизированным схемам (Пантелеева Г.П., Абрамова Л.И., Коренев А.Н., 2000). С этой целью были использованы результаты исследований, проводившихся в период 1991-1999 г.г. в отделе по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний НЦПЗ РАМН (руководитель – д.м.н. Г. П. Пантелеева). Данную контрольную группу составил 151 больной, (средний возраст -  34,3 года), получавший монотерапию одним из серотонинергических антидепрессантов: пароксетином- 47 пациентов, циталопрамом – 22 пациента, флуоксетином – 35 пациентов, сертралином – 19 пациентов и флувоксамином – 28 пациентов. Тяжесть депрессивных состояний по суммарному баллу шкалы Гамильтона для депрессий находилась в пределах 19,8 – 28,9 балла. Длительность исследования составила 42 дня с оценкой состояния пациентов на 0, 7, 14, 28 и 42 день терапии.  Таким образом, обе возрастные группы были сопоставимы между собой

Результаты исследования.

При детальном анализе основных аспектов антидепрессивного действия изученных антидепрессантов из группы СИОЗС прежде всего выявлена их высокая терапевтическая эффективность при юношеских депрессиях, что, несомнено, связанно с тем, что всех их объединяет свойственный им один и тот же механизм действия (избирательное блокирование реаптейка серотонина). При этом, наряду с общими особенностями антидепрессивного действия препаратов из группы СИОЗС, был установлен и ряд существенных различий между ними, касающихся как силы антидепрессивного действия и скорости наступления терапевтического эффекта, так и спектра клинического действия и профиля переносимости.

   Так, оказалось, что по степени редукции суммарного балла оценки депрессии по шкале Гамильтон на 42 день терапии препараты значительно отличались друг от друга,  располагаясь в следующем порядке (по мере ее убывания): пароксетин - 76,4 %; циталопрам 75,5%; флуоксетин 75%; флувоксамин 67,5% и сертралин 64,2%.

Сходная закономерность была выявлена и при анализе этой величины в группах респондеров,  пациентов, состояние которых к концу исследования можно было оценить как ремиссия и у нон-респондеров (таблица № 1). 

Таблица № 1.

Эффективность терапии антидепрессантами из группы СИОЗС в различных терапевтических группах.

Эффективность терапии	Количество больных, получавших антидепрессанты из группы СИОЗС
	пароксетин		циталопрам		флуоксетин		сертралин		флувоксамин
	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%
респондеры	32	84,2	24	75,0	18	86,2	20	66,7	15	53,6
в том числе ремиссия	16	42,1	11	34,4	14	56	12	40	12	42,8
нон - респондеры	6	15,8	8	25,0	7	13,8	10	33,3	13	46,4
Всего	38	100	32	100	25	100	30	100	28	100

 

Далее было установлено, что скорость развития антидепрессивного эффекта терапии значительно отличалась при  применении  каждого из препаратов. Так, при сравнении скорости наступления антидепрессивного эффекта было обнаружено, что  статистически достоверное снижение общей оценки депрессивной симптоматики по шкале Гамильтона было выявлено при применении циталопрама к 7 дню терапии, а при применении пароксетина, флуоксетина, сертралина и флувоксамина - к 14 дню терапии (р< 0,001). В группе пациентов, получавших циталопрам, уже к 7 дню терапии редукция баллов по шкале Гамильтона составила 39,2 %, а к 14 дню этот показатель достигал 50,1 %. В дальнейшем темп редукции  замедлялся и концу 42 дня был сопоставим с этими показателями в других терапевтических группах. У пациентов, принимавших пароксетин, флувоксамин и сертралин, на начальных этапах терапии (первая и вторая неделя исследования) была отмечена иная, но сходная между собой динамика: в данных группах больных редукция депрессивной симптоматики проходила медленнее и выраженное улучшение состояния наступало ближе к 28 дню терапии, а в дальнейшем, особенно в группе пациентов принимавших сертралин, темп редукции еще более замедлялся. Более того, в  терапевтической группе пациентов, принимавших флуоксетин, было выявлено некоторое нарастание депрессивной симптоматики к 7 дню терапии (усиление тревоги, ажитации, нарушение сна). Отмеченный факт, видимо, связан с выраженным стимулирующим действием препарата на начальном этапе терапии. Как правило, в дальнейшем данные явления редуцировались, и состояние пациентов улучшалось достаточно быстро: показатель редукции среднего суммарного балла по шкале Гамильтона  к 14 дню терапии здесь также был статистически значим (р < 0,001). 

Результаты  исследования при юношеских депрессиях особенностей спектра антидепрессивного действия СИОЗС (тимолептического, стимулирующего и анксиолитического) показали, что изученные препараты различаются по степени редукции среднего суммарного балла шкалы Гамильтона на 42 день лечения (таблица № 2).

Таблица № 2

Спектр антидепрессивного действия препаратов из группы СИОЗС

Препараты	Степень редукции среднего суммарного балла (в % от 0 дня)
	Тимолептическое	Стимулирующие	Анксиолитическое
Пароксетин	80,9	73,1	70,8
Циталопрам	86,04	70,7	75,8
Флуоксетин	83,3	83,0	74,1
Сертралин	73,9	65,7	69,1
Флувоксамин	76,3	65,7	60,0
Общий эффект	72,0	74,1	72,7

 

Как видно из таблицы, хотя во всех терапевтических группах тимолептическое действие каждого из антидепрессантов было отчетливо выраженным, темп редукции баллов по первым трем пунктам шкалы Гамильтона был различным. Наиболее выраженной и быстрой была редукция собственно тимического компонента депрессивной триады при терапии циталопрамом. Улучшение настроения, исчезновение чувства вины отмечались у этих пациентов уже к 7 дню терапии.

Несколько менее выраженные, но достаточно отчетливые результаты были получены и у пациентов, принимавших пароксетин, сертралин и флувоксамин, но здесь нарастание тимолептического действия  шло более медленно, достигая статистически достоверного значения (р< 0,05) к 14 дню. Особенности антидепрессивного действия флуоксетина проявились и при оценке его тимолептического действия. Здесь, возникающие вскоре после начала терапии тревога и взудораженность, приводили к усилению идей самообвинения и субъективному ощущению ухудшения состояния, и только к 14 дню терапии эти нежелательные явления купировались, после чего состояние пациентов достаточно быстро улучшалось.

Оценка стимулирующего действия антидепрессантов СИОЗС, определяемого по редукции пунктов 7 и 8 шкалы Гамильтона (кластер адинамии), также выявила четкие различия между препаратами. В группе больных, принимавших флуоксетин, который проявил  наиболее выраженные стимулирующие свойства, уменьшение заторможенности начиналось уже с 7 дня терапии и шло очень интенсивно до конца исследования. Однако данный факт необходимо учитывать при назначении этого препарата больным с тревожной депрессией, а также пациентам, имеющим скрытые или явные суицидальные тенденции, ввиду возможности их активизации. Мягкое, но достаточно быстро наступающее,  стимулирующее действие наблюдалось в группе пациентов, принимавших пароксетин и циталопрам. Стимулирующий эффект сертралина и флувоксамина был выражен наименее отчетливо.

Учитывая клинические особенности юношеских депрессий, для которых характерен высокий удельный вес тревоги (Владимирова Т.В., 1987; Цуцульковская М.Я с соавт., 2000, 2003), было особенно важно определить особенности анксиолитического действия антидепрессантов из группы СИОЗС, которое оценивалось по редукции п.п. 9,10 шкалы Гамильтона (кластер тревоги). Было обнаружено, что, в целом, в отличие от тимолептического и стумулирующего эффектов, анксиолитическое действие антидепрессантов из группы СИОЗС было менее отчетливым. Здесь лишь циталопрам обнаружил не только самую высокую степень редукции тревожных расстройств, но и наиболее значительную скорость реализации анксиолитического эффекта. Сходные результаты у больных, принимавших пароксетин, флуоксетин, сертралин и флувоксамин, удавалось достичь лишь к 28 дню терапии.

Таким образом, установленные на основе изучения, особенности действия препаратов из группы СИОЗС у больных юношеского возраста позволили  условно  разделить их на три группы. К антидепрессантам со сбалансированным клиническим действием  нами были отнесены пароксетин и циталопрам. К антидепрессантам, обладающим выраженным стимулирующим действием, был отнесен флуоксетин.  При применении флувоксамина и сертралина, характеризующихся, в целом, менее высоким уровнем  антидепрессивного действия, преобладающим является анксиолитический эффект, тимолептический наступал позднее, а мягкое стимулирующие действие проявлялось лишь к концу исследования.

Другой важной особенностью эффективности антидепрессантов из группы СИОЗС при лечении юношеской депрессии было обнаруженное при анализе отсутствие статистически значимых ее различий при   лечении больных с тяжелой степенью депрессии и депрессией средней степени, что отличает их от депрессий у больных зрелого возраста (за исключением флуоксетина, при применении которого на 42 день терапии сохранялась статистически достоверная разница по баллам шкалы Гамильтона между больными с тяжелой депрессией и депрессией средней тяжести (р< 0,01).

Для определения взаимосвязи между клинической разновидностью юношеской депрессии и эффективностью проводимой терапии изученные больные были разделены на группы в зависимости от типа юношеской депрессии, в соответствии с их типологией, описанной подробно при  специальном клиническом исследовании (Владимирова Т.В., 1987; Копейко Г.И.,1992; Олейчик И.В. 1997). При анализе характера взаимосвязи между  эффективностью антидепрессантов из группы СИОЗС и психопатологическим типом юношеских депрессий  установлены как общие закономерности этих соотношений, так и некоторые их особенности при применении каждого из этих препаратов. Так, оказалось, что наиболее полно поддается редукции депрессивная  симптоматика при психастеноподобных депрессиях (88,5%). У больных с сенесто – ипохондрической депрессией редукция среднего суммарного балла по шкале Гамильтона составила 73,4%, а при юношеских депрессиях с доминированием обссесивно–фобических расстройств - 69,9%.  Эффективность терапии антидепрессантами из группы СИОЗС у больных с депрессий с картиной «юношеской астенической несостоятельности» и юношеской деперсонализационной депрессии достигала 67,3% и 64,7%, соответственно.

Кроме того, сравниваемы типологические группы юношеских депрессий Различались и по темпу наступления антидепрессивного аффекта. Темп редукции депрессивных расстройств у больных с юношеской психастеноподобной депрессией отличался плавным и гармоничным характером – уже к началу второй недели терапии пациенты отмечали значительную редукцию тревоги, внутреннего дискомфорта, улучшалось настроение, значительно уменьшался страх перед общением, неуверенность в себе. Они становились общительнее, меньше времени проводили в палате, сходились с пациентами своего возраста. Характерный для этих пациентов болезненный самоанализ редуцировался до уровня легкой рефлексии; значительную редукцию претерпевали и сензитивные идеи отношения, которые возникали, как правило, в психотравмирующих ситуациях. Уменьшался страх перед общением,  тревога и неуверенность в себе. К концу курса терапии из остаточной симптоматики можно было отметить лишь легкие колебания аффекта, повышенную ранимость и незначительно выраженную диффузную тревогу, связанную, как правило, с мыслями о предстоящем возвращении к учебе.

Темп редукции депрессивных расстройств у пациентов с юношеской сенесто – ипохондрической депрессией был  достаточно интенсивным в первые две недели терапии. Именно в этот период они отмечали значительную редукцию тревоги и внутреннего дискомфорта, снижалась их фиксация на своем соматическом состоянии, блекли сенестопатии. У них повышалась активность, центр интересов смещался в более «прагматичную» сторону – продолжать учебу в институте или заняться поисками работы. Остаточная депрессивная симптоматика была представлена несколько повышенным уровнем тревожности, а также сохранялась тенденция более внимательного отношения к отправлениям и функциям своего организма.

У  больных с  юношескими депрессиями с преобладанием в клинической картине обсессивно – фобических расстройств степень редукции депрессивной симптоматики также была достаточно отчетливой и быстрой. Субъективно состояние больных значительно улучшалось, обсессии и фобии становились менее тягостными, снижалась их актуальность. Довольно быстро формировалось положительное отношение больных к дальнейшей длительной терапии. Однако,  в целом, следует отметить, что данные изменения касались, в первую очередь, собственно депрессивных проявлений и, в меньшей степени, самих ОФР, которые лишь частично редуцировались к 42-му дню терапии.

Динамика редукции депрессивных расстройств у больных с депрессией по типу «юношеской астенической несостоятельности»  отличалась невысокой скоростью развития терапевтического эффекта. В первую очередь здесь редуцировался витальный компонент депрессивной триады: утром больные чувствовали себя более бодрыми, нормализовывался аппетит, облегчался процесс засыпания, улучшалось качество сна. В середине исследования (после 14 дня терапии)  пациенты отмечали улучшение настроения, становились более активными, пробуждался интерес к разным видам деятельности, желание чем - либо заниматься, у многих восстанавливался правильный суточный ритм. Отличительной особенностью больных данной типологической группы было то, что улучшение когнитивных функций, процессов концентрации внимания и осмысления учебного материала происходило значительно позже, чем редукция собственно тимического компонента. Достаточно длительное время больные сообщали о сохранении  повышенной отвлекаемости, утомляемости, ощущение «мутности» в голове, не до конца восстановившейся работоспособности.

Как показал клинический анализ, при юношеских деперсонализационных депрессиях динамика депрессивной симптоматики, отраженная по показателям шкалы Гамильтона, касалась в первую очередь собственно тимического и моторного компонента депрессивной триады. Пациенты отмечали уменьшение тревоги, нормализацию ночного сна, у них уменьшалась выраженность моторной заторможенности. Снижался уровень рефлексии, не столь болезненны были размышления по поводу своей «измененности», «утраты эмоций», способности сопереживать, радоваться. Пациенты отмечали также появление «светлых промежутков»,  когда на короткий срок возвращалось ощущение собственного «я», окружающее вновь приобретало яркие краски,  возникали «проблески» эмоций. Ощущение явлений деперсонализации снижались с уровня «непереносимых» до «легких». Следует отметить, что состояние ремиссии отмечено лишь у тех пациентов, у которых изначальный уровень собственно деперсонализационных расстройств был относительно невысок. В целом, на момент окончания исследования (42 день) здесь еще наблюдались достаточно отчетливые остаточные депрессивные проявленияз, представленные, в основном, редуцированными депресонализационными нарушениями и признаками сниженной работоспособности, что и обусловило достаточно высокий балл по шкале Гамильтона на 42-й день терапии.

Кроме того, здесь также были выявлены различия между эффективностью каждого из антидепрессантов из группы СИОЗС и типом юношеских депрессий (таблица № 3).

Таблица № 3

Соотношение эффективности антидепрессантов из группы СИОЗС и типологической картиной юношеских депрессий.

Препараты	Степень редукции среднего суммарного балла у пациентов (в % от 0 дня)
	ЮАН	Психастеноподобная	ОФР	Деперсонализационная	Сенесто - ипохондрическая
Пароксетин	75,5	75,4	71,5	83,9	78,8
Циталопрам	85,5	83,2	83,2	59,0	71,7
Флуоксетин	71,6	81,5	71,2	75,0	86,2
Сертралин	60,6	81,1	81,1	44,6	64,2
Флувоксамин	75,7	80,5	60,9	33,4	79,8
Общий эффект	67,3	88,5	69,9	64,7	73,4

 

В настоящем исследовании были также  выявлены различия в величине терапевтического ответа на препараты из группы СИОЗС в разных нозологических группах больных с юношескими депрессиями в целом, и при применении каждого из препаратов в частности (таблица № 4).

Таблица № 4.

Соотношение эффективности антидепрессантов из группы СИОЗС и нозологической природой юношеских депрессий.

Препараты	Степень редукции среднего суммарного балла  (в % от 0 дня)
	Аффективное заболевание	Шизофрения малопрогредиентная	Пубертатная динамика психопатии
Пароксетин	76,9	75,2	82,5
Циталопрам	79,4	63,4	96,7
Флуоксетин	78,9	65,7	90,4
Сертралин	69,0	57,4	76,6
Флувоксамин	50,0	65,4	88,2
Общий эффект	74,1	65,4	84,1

 

Как видно из приведенной таблицы, антидепрессивный эффект серотонинергических препаратов у пациентов с пубертатной динамикой психопатии был наиболее высоким. Редукция депрессивных расстройств была наиболее быстрой и гармоничной.

Общий показатель эффективности антидепрессивной терапии в  группе больных с аффективным заболеванием был несколько ниже, но выраженная редукция среднего суммарного балла по шкале Гамильтона происходила уже к 7 дню терапии и была статистически значимой (р<0,01).

Общий показатель эффективности серотонинергических препаратов, оцениваемый по редукции среднего суммарного балла шкалы Гамильтона, в группе больных  с депрессиями, развившимися в рамках малопрогредиентной шизофрении, был самым низким. При использовании антидепрессантов из группы СИОЗС, редукция депрессивной симптоматики у пациентов из этой нозологической группы происходила более медленно, достигая статистически достоверного значения (р<0,01) только к концу второй недели терапии.

В ходе проведенного исследования также детально регистрировались те или иные нежелательные явления, сопровождающие антидепрессивную терапию препаратами из группы СИОЗС.  Частота их появления у больных юношескими депрессиями составила 62,2% (95 человек), из них у 45,1% (69 человек) регистрировались единичные побочные эффекты, у 17,1% (26 человек) они носили сочетанный характер. В целом, уровень их выраженности был невысок и лишь 2 больных (1,3%) в связи с ними были исключены из исследования (рисунок 1).

Рис. 1 Профиль побочных эффектов на терапии СИОЗС.

Как видно из рисунка, по подшкалам UKU распределение всех нежелательных явлений по их частоте было неравномерным и значительно различалось при сравнении каждого из препаратов.

В целом, при юношеских депрессиях при  использовании антидепрессантов из группы СИОЗС, доминировали психические нежелательные явления. Следует отметить, что тревога, как побочное явление, была характерна для всех препаратов, возникала, как правило, на первой неделе терапии и быстро редуцировалась. Для пароксетина, циталопрама и флуоксетина была характерна более высокая степень выраженности этого побочного эффекта, что вело к необходимости назначения транквилизаторов. Седация также возникала при терапии всеми антидепрессантами, кроме флуоксетина, но степень ее выраженности была максимальна у пациентов, принимавших флувоксамин и сертралин, и минимальной у тех, кто принимал пароксетин и циталопрам. Седация развивалась постепенно, как правило, между 14 и 28 днем терапии, постепенно редуцируясь к концу срока исследования. Отмеченный нами такой неврологический побочный эффект как тремор, был неразрывно связан с тревогой и полностью проходил после ее редукции.

Степень выраженности антихолинергических побочных эффектов, представленных, в основном, сухостью во рту и затруднением мочеиспускания, была минимальна у пациентов, принимавших сертралин и флуоксетин и максимальна у пациентов на фоне терапии пароксетином. Циталопрам и флувоксамин занимали здесь промежуточное положение. Нарушение со стороны сердечно – сосудистой системы были представлены, в основном, тахикардией и гипотензией, но эти явления практически не претерпевали положительной динамики до конца исследования. Абдоминальный дистресс (диарея, тошнота и запоры) встречался редко и был выражен незначительно, но являлся крайне тягостным для пациентов и мог привести к попытке их отказа от дальнейшего лечения.

Так называемые «другие» побочные явления были представлены, в основном, редкими случаями головной боли и кожного зуда, но казуальная связь данных явлений с исследованными препаратами нам представляется сомнительной.

Таким образом, профиль переносимости антидепрессантов из группы СИОЗС при юношеских депрессиях можно, в целом, оценить как вполне благоприятный, хотя и имеющий свои возрастные особенности побочных эффектов, характерных для каждого из этих препаратов. Представляется несомненной необходимость учета при назначении их пациентом с различной соматической отягощенностью.

Одной из основных задач работы было уточнение возрастной специфичности терапии препаратами СИОЗС юношеских депрессий. С целью выяснения этого вопроса было проведено детальное сопоставление эффективности,  особенностей антидепрессивного действия препаратов, а также частоты и профиля побочных явлений у пациентов юношеского и зрелого возраста, что позволило выявить следующие закономерности.

Общий уровень антидепрессивной эффективности этих препаратов в обеих возрастных группах достаточно высок и не имеет статистически значимого различия, но при этом характерной ее особенностью у пациентов юношеского возраста является быстрая реализация стимулирующего и отставленность анксиолитического эффекта. Данный факт необходимо учитывать при назначении препаратов из группы СИОЗС пациентам с активными или латентными суицидальными тенденциями, а также с выраженной тревогой.

Были также установлены различия между возрастными группами по  скорости наступления терапевтического эффекта при применении конкретных препаратов: более ранней при циталопраме и флуоксетине  и более поздней при применении пароксетина у больных юношеского возраста в сравнении с больными зрелого возраста. При этом различия в скорости наступления терапевтического эффекта между пациентами юношеского и зрелого возраста, получавшими сертралин и флувоксамин, не установлены.

 Общая переносимость серотонинергических антидепрессантов в двух возрастных группах оказалась сравнимой (64,08% нежелательных явлений у больных зрелого возраста и 62,2% у пациентов юношеского возраста), но были выявлены различия в спектре побочных явлений. Так, для пациентов юношеского возраста наиболее характерными оказались психические нежелательные явления, такие как тревога, взбудораженность и нарушение сна. Особенно это было выражено на терапии пароксетином, циталопрамом и флуоксетином. Холинолитические проявления антидепрессантов группы СИОЗС  у юношей отличались относительно слабой степенью выраженности и более легким характером. Исключение составляла задержка мочеиспускания у юношей, которая встречалась значительно чаще и регистрировалась при применении каждого из препаратов группы СИОЗС.

Таким образом, возрастной фактор, а именно психобиологические особенности юношеского возраста, играет существенную роль в переносимости антидепрессивной терапии препаратами из группы СИОЗС, профиле побочных эффектов и, в достаточной степени, в скорости наступления терапевтического эффекта каждого из этих препаратов.

В Ы В О Д Ы

1. На основе комплексного исследования эффективности препаратов из групппы СИОЗС при терапии юношеских депрессий с использованием клинико – психопатологического метода и стандартизированных оценочных шкал установлена их высокая эффективность, что правомерно связать с «серотонинзависимостью» патогенеза юношеских депрессий.

 1.1. Лекарственный ответ у больных депрессиями юношеского возраста на психофармакологические препараты из группы СИОЗС имеет специфические возрастные особенности, обнаруживая четкую взаимосвязь терапевтического эффекта с типологическими разновидностями юношеских депрессивных состояний, их нозологической принадлежностью и доминирующем в их картине компонентом депрессивного аффекта.

2. Несмотря на принадлежность к одному ряду химических соединений, препараты из группы СИОЗС обнаруживают существенные различия в особенностях их клинического действия и терапевтической эффективности при терапии юношеских депрессий. Глубина терапевтического эффекта серотонинергических антидепрессантов, оцененная по степени редукции среднего суммарного балла по шкале Гамильтона на 42 день курсового лечения, позволяет ранжировать изученные препараты по степени выраженности достигнутого улучшения в следующем порядке: пароксетин (76,4%), циталопрам (75,5%), флуоксетин (75,0%), флувоксамин (67,5%) и сертралин (64,2%).

2.1. В отличие от пациентов зрелого возраста, не обнаружено зависимости степени выраженности терапевтического эффекта серотонинергических антидепрессантов от разной тяжести юношеских депрессивных состояний (за исключением флуоксетина).

3. Представленные в спектре психотропного действия препаратов СИОЗС  три компонента антидепрессивного влияния (собственно тимолептический, анксиолитический и стимулирующий) при лечении юношеских депрессий выступают в разных соотношениях и с разным темпом их реализации, определяя  клиническую принадлежность  каждого из  серотонинергических антидепрессантов и, в большей мере, соответствуют особенностям их терапевтического воздействия.

3.1.  Сбалансированным клиническим действием  обладают пароксетин и циталопрам: при их применении  в первую очередь проявляется собственно тимолептический эффект,   стимулирующее действие наступает практически одновременно или несколько отсрочено, а анксиолитическое влияние,  являясь достаточно выраженным, выступает позже. Эти особенности определяют «универсальность» показаний к назначению указанных препаратов.

3.2. Антидепрессантом с выраженным стимулирующим действием является флуоксетин. Спектр его терапевтического влияния отличается неравномерностью проявления отдельных компонентов: на первых этапах лечения лидирует стимулирующий эффект;  собственно тимолептическое влияние становится отчетливым лишь после 2-й недели терапии; слабое анксиолитическое действие выявляется еще более отставлено. Это во многом ограничивает применение флуоксетина в качестве монотерапии при юношеских депрессиях, в структуре которых часто высок удельный вес суицидальных тенденций и/или тревожных проявлений.

3.3. В спектре антидепрессивного действия флувоксамина и сертралина преобладающим является анксиолитический эффект; собственно тимолептическое влияние наступает несколько позже, и только к концу курсового лечения проявляется мягкое стимулирующие действие. Все это обусловливает преимущества  применения указанных препаратов при депрессиях с доминированием тревожных расстройств.

4. В целом показатели терапевтической эффективности препаратов из группы СИОЗС при  терапии депрессий юношеского возраста, дифференцированных по преобладающему аффекту в их структуре (тоскливому, тревожному и апато – адинамическому), не обнаружили статистически значимых различий: при терапии тоскливых депрессий редукция суммарной балльной оценки их признаков к концу курсовой терапии составила в среднем 72,0%, при тревожных – 72,7%, апато – адинамических – 74,2%. В тоже время спектр клинического действия отдельных представителей СИОЗС при различных типах ведущего аффекта различался.

4.1 При терапии юношеских депрессий с доминированием тоскливого аффекта наиболее эффективными оказались пароксетин, циталопрам и флуоксетин; при ведущем тревожном аффекте - флувоксамин и пароксетин. При доминировании апато – адинамического аффекта все препараты из группы СИОЗС продемонстрировали высокую степень антидепрессивной активности: наибольшую -  флуоксетин и циталопрам, затем пароксетин  и сертралин. Наиболее низкую эффективность - флувоксамин.

5. Терапевтическая эффективность препаратов СИОЗС четко взаимосвязана с психопатологической картиной типологических разновидностей юношеских депрессий, определяющей выбор антидепрессивной терапии, предикцию ее эффективности, что позволило ранжировать указанные препараты по глубине их терапевтического эффекта.

5.1. Наиболее высокий показатель терапевтической эффективности обнаружен при психастеноподобных депрессиях (в 90,5% случаев). При этом типе депрессий по глубине терапевтического эффекта препараты расположились следующим образом: циталопрам, флуоксетин, сертралин,  флувоксамин  и пароксетин.

5.2. При юношеских  сенесто–ипохондрических депрессиях терапевтический эффект наблюдался у 80,0% больных. При терапии этого типа депрессий наиболее эффективными оказались флуоксетин, флувоксамин  и пароксетин. Наименее эффективны были циталопрам и сертралин.

5.3. При юношеских депрессиях с доминированием обссесивно–фобических расстройств антидепрессивный эффект препаратов из группы СИОЗС наблюдался у 72,7% больных. По глубине терапевтического эффекта препараты расположились по убывающей величине следующим образом: циталопрам, сертралин, пароксетин, флуоксетин и флувоксамин.

5.4. При депрессиях с картиной «юношеской астенической несостоятельности» препараты из группы СИОЗС показали терапевтическую эффективность у 66,7% больных.  Наиболее эффективными при терапии этой  типологической разновидности депрессии оказались циталопрам  и, в несколько меньшей степени, флуоксетин. Остальные препараты СИОЗС (пароксетин, сертралин и  флувоксамин) были в этих случаях малоэффективны; предпочтение следует отдать комбинированной терапии СИОЗС с нейролептиками.

5.5. При сравниетльно низкой общей терапевтической эффективности антидепрессантов из группы СИОЗС при юношеских деперсонализационных депрессиях (у 57,9% больных), наиболее  благоприятным был результат терапии  этого состояния пароксетином и флуоксетином. Практически неэффективными у данных больных были циталопрам, сертралин и флувоксамин. В этом случае также более предпочтительным было сочетание серотонинергических антидепрессантов с нейролептиками.

6. Установлены четкие корреляции между эффективностью проводимой терапии препаратами из группы СИОЗС и нозологической принадлежностью юношеских депрессий. Наиболее высокая степень редукции депрессивной симптоматики к 42 дню терапии наблюдалась у больных с депрессией в рамках пубертатной динамики психопатии (в среднем на 84,1%), и у больных с аффективным заболеванием юношеского возраста (на 74,3%), наименьшая – при малопрогредиентной шизофрении (на 65,4%). При этом была обнаружена четкая взаимосвязь между нозологической природой депрессии и антидепрессивной активностью конкретных представителей серотонинергических антидепрессантов.

6.1. У  пациентов с депрессиями в рамках пубертатной динамики психопатии по степени редукции депрессивных расстройств препараты расположились следующим образом: циталопрам, флуоксетин,  флувоксамин, пароксетин и сертралин. При терапии депрессий в рамках аффективного заболевания юношеского возраста наиболее эффективными оказались циталопрам, флуоксетин  и пароксетин; антидепрессивная активность сертралина и флувоксамина  была значительно меньшей. При юношеской  малопрогредиентной шизофрении по убывающей величине эффективности препараты расположились следующим образом: пароксетин, флуоксетин, флувоксамин, циталопрам  и сертралин. У этих больных в силу относительно низкой эффективности серотонинергических антидепрессантов была необходима комбинированная терапия (с подключением адекватных доз нейролептиков). 

7. Сопоставление основных характеристик терапевтического действия антидепрессантов из группы СИОЗС у юношей и лиц зрелого возраста выявило статистически достоверные возрастные различия, касающиеся скорости наступления и особенностей антидепрессивного действия этих препаратов, а также характера нежелательных явлений, что позволило рассматривать это явление как влияние возрастного фактора на особенности лекарственного ответа при фармакотерапии депрессий юношеского возраста.

7.1 У больных юношеского возраста  имело место более раннее по времени наступление терапевтического эффекта при терапии циталопрамом и флуоксетином и, напротив, более  поздняя его реализация при применении пароксетина.

7.2.  По сравнению с  больными зрелого возраста у  юношей  имела место более быстрая реализация  стимулирующего эффекта антидепрессантов группы СИОЗС при некоторой отставленности их анксиолитического действия. Этот факт необходимо учитывать при назначении данных препаратов пациентам с активными или потенциальными суицидальными тенденциями, часто свойственными  больным с юношескими депрессиями.

7.3. При сопоставимой частоте побочных эффектов препаратов из группы СИОЗС при лечении юношеских депрессий и депрессий зрелого возраста, у юношей на первом месте обнаруживаются т.н.  «психические» нежелательные явления (тревога, ажитация, нарушение сна, инверсия аффективных фаз), которые особенно проявляются на терапии пароксетином, циталопрамом, флуоксетином.  Данный факт  может быть интерпретирован наблюдающимся у юношей результатом взаимодействия отдельных компонентов  спектра антидепрессивного действия препарата с нейробиологическими процессами, характерными для юношеского периода.

8. Закономерности клинического действия антидепрессантов из группы СИОЗС при лечении депрессий в юношеском возрасте,  особенности  их терапевтического эффекта и его динамики, позволяют сформулировать адекватные показания к назначению этих препаратов в юношеском возрасте с учетом возрастной специфичности действия последних и способствуют осуществлению научно обоснованного прогноза их терапевтической эффективности, профилактике обострений состояния на начальных этапах лечения, а также нивелированию высокого суицидальный риска, характерного для больных с юношескими депрессиями.

 

 

 

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

 

1.        Олейчик И.В., Артюх В.В.  «Новые подходы к лечению юношеских депрессий с преобладанием когнитивных расстройств» // В сб.: Материалы конференции «Актуальные проблемы пограничной психиатрии». – СПб, 1998. –  С. 132-134 .

2. Оleichik I.V., Artuokh V.V. «The treatment of cognitive symptoms of adolescent endogenous depressive disorders» // 11th Congress of the European College of Neuropsycho-pharmacology. -  1998. - Paris, France.- p. 164 . 

3. Олейчик И.В., Владимирова Т.В., Казьмина О.Ю., Артюх В.В., и др.  «Юношеские эндогенные депрессии (психопатология, типо­ло­гия, нозологическая оценка, лечение)» // Методическое пособие для врачей. – М. – 2000.- 32 с.

4. Олейчик И.В., Артюх В.В., Этингоф А.М. «Новые концепции и перспективы в терапии юношеских эндогенных депрессий» // В сб.:  Материалы конгресса по детской психиатрии. – М., 2001. – С. 251 – 252.

5. Олейчик И.В., Артюх В.В., Крылова Е.С. «Терапия эндогенных депрессий юношеского возраста» // Журнал «Психиатрия и психофармакотерапия». –  2002, том 4, № 4. – С. 150-153.

6. Rozenberg E.S., Mikhailova E.S, Artuokh V.V.  Krylova E.S. «The frontal ERPs to fearful facial expression in depressed patients» // Official journal of international federation of clinical neurophysiology. Supplement Issue: Abstract of 11^th European Congress of Clinical Neurophysiology. Barselona, Spain. – August 24-28. – 2002. – P. 32-33.

7. Оleichik I.V., Vladimirova T.V., Artuokh V.V., A.M. Etingof «Age Specificity In The Psychopharmacotherapy Of Endogenous Depressions In Adolescency» // 19 European Psychiatry. Stockholm, Sweden  – 2002, Vol.1, Supp.2.Р. 97.

8. Олейчик И.В., Артюх В.В., Крылова Е.С. «Антидепрессанты группы СИОЗС в терапии эндогенных депрессий юношеского возраста»// В сб.:  Материалы конференции «Современные аспекты клиники и терапии эндогенных психических расстройств». – 2003, СПб. – С. 125-127.

9. Олейчик И.В, Артюх В.В. «Клиническое действие циталопрама при юношеских депрессиях»  //  Журнал «Психиатрия и психофармакотерапия». –  2003, № 5 –  С. 209 – 211.  

10. Олейчик И.В., Артюх В.В., Этингоф А.М. «Место пароксетина в терапии эндогенных юношеских депрессий» // В сб.:  Материалы Х Российского На­ционального Конгресса "Чело­век и лекарство". – М., 2003, - С. 527.

11. Kopeyko G.I., Оleichik I.V., Vladimirova T.V, Artuokh V.V.,  Etingof A.M., Krylovа E.S. «Interrelation between psychobiology of youth and clinical picture and special feature of therapy of adolescent depression» // 12 Congr. of AEP.- Geneva, 2004 (in print).

12. Олейчик И.В., Артюх В.В. «Эффективность и переносимость золофта (сертралина) при лечении юношеских депрессий» // Журнал  «Психиатрия и психофармакотерапия». – 2004, том 6, № 1, стр 16-19.

13. Олейчик И.В., Артюх В.В., Крылова Е.С. «Применение золофта для лечения юношеских депрессий с преобладанием обсессивно-фобических расстройств» // В сб.: Материалы ХI Российского На­ционального Конгресса «Чело­век и лекарство». – М., 2004. – С.279.

14. Олейчик И.В., Артюх В.В. «Клинические аспекты применения золофта при юношеских депрессиях» // Вопросы психического здоровья детей и подростков (научно-практический журнал психиатрии, психологии, психотерапии и смежных дисциплин). – М., №2, 2004 (в печати)

15. Артюх В.В., Олейчик И.В., Щелокова О. А. «Дифференцированные предикторы терапевтической эффективности препаратов из группы СИОЗС при лечении юношеских депрессий» // В сб.: Материалы ХII Российского На­ционального Конгресса "Чело­век и лекарство". – М., 2005. (в печати).

16. Артюх В.В. «Антидепрессивное действие пароксетина (паксила) у больных юношеского возраста» // Журнал «Психиатрия».- 2005.- №2 (в печати).