ГЕРАСИМОВ НИКОЛАЙ ПАВЛОВИЧ

НЕЙРОПРОТЕКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ. В последнее десятилетие XX века болезнь Альцгеймера (синоним деменция альцгеймеровского типа) признана Всемирной организацией здравоохранения одной из главных медико-социальных проблем современного мира.

Несмотря на огромный объем накопленных в последние два десятилетия знаний о биологических основах болезни Альцгеймера (БА), ее этиология (за исключением относительно редких "семейных" форм заболевания) остается неизвестной. Не существует до сих пор и этиологически ориентированной стандартной терапии заболевания.

В соответствии с холинергической гипотезой патогенеза БА, дегенерация холинергических нейронов и снижение уровня ацетилхолина в корковых и подкорковых структурах головного мозга ответственны за развитие облигатных клинических проявлений заболевания - нарушений памяти и высших корковых функций. Поэтому основные усилия в разработке стратегий лечения БА направлены на компенсацию холинергической недостаточности. Наиболее эффективным методом такой компенсаторной терапии признается применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы (АХЭ), предотвращающих разрушение ацетилхолина в синаптической щели. Однако, частота побочных периферических эффектов, даже при использовании нового поколения АХЭ, которые обладают обратимым и избирательным центральным действием, нередко не позволяет достичь необходимых терапевтических дозировок этих препаратов и ограничивает возможность их применения.

В настоящее время установлено, что первичная дегенерация нейронов, сопровождающая развитие патологического процесса при БА, является следствием целого каскада молекулярных дисфункций. Кроме того, в развитие нейрональной дегенерации вносят вклад различные церебральные динамические процессы: во-первых, феномен селективной ранимости нейронов, особенно гиппокампа; во-вторых, нейрональная пластичность, которая в течение определенного времени создает

противодействие дегенеративному процессу, вследствие чего на начальном этапе его развития заболевание не проявляет себя на клиническом уровне (HardyJ., 1997). И наконец, при БА обнаружена иерархическая динамика распространения нейродегенеративного процесса по типу цепной реакции (Braak Н., Braak Е, 1991). Предположительно ее связывают с тем, что гибель наиболее ранимых нейрональных популяций, приводит к нарушению снабжения нейротрофическими факторами других нейронов, ассоциативно связанных с погибшими. Программируемая клеточная смерть (апоптоз), которую в настоящее время рассматривают как основной механизм развития БА (Завалишин И.А., Захарова М.Н., 1999), по мнению Raff M.C. et ai. (1993) и Yamada К. et al. (1997), является следствием отсутствия нейротрофических факторов в нейрональных популяциях, находящихся в зоне риска. На основании этих данных было высказано предположение, что одним из возможных путей замедления или приостановки распространения нейродегенеративного процесса может быть увеличение продукции или поступления в клетки головного мозга трофических факторов, а также повышение жизнеспособности (выживаемости) нейронов, находящихся в «зоне риска».

Исходя из сказанного, представляется в высокой степени целесообразным применение при Б А не только заместительной холинергической терапии, но и нейропротективного лечебного воздействия.

Установленные в различных лабораториях мира нейротрофические эффекты хорошо известного в неврологии препарата церебролизин (фирма «Ebewe», Австрия) вызвали новый интерес к нему. В последние годы в серии экспериментальных исследований было убедительно доказано, что церебролизин, представляющий собой полипептидный низкомолекулярный комплекс естественного происхождения (готовится по специальной технологии из головного мозга свиней), обладает уникальным мультимодальным органоспецифическим действием на головной мозг. Указанные свойства позволили предложить церебролизин в качестве средства иейропротективной терапии при воздействии на головной мозг разного рода повреждающих факторов (ишемия, интоксикация, травма, нейродегенеративный процесс) (WindishM, GschanesA, Hutter-Paier В, 1998).

Проведенные ранее за рубежом исследования (Ruther Б. etat, 1994)"показали, что этот препарат, в состав которого входят различные нейротрофически активные компоненты, обнаруживает при введении его в больших дозах положительные клинические эффекты и у больных с БА.

Выполненные к настоящему времени в России пшютные клинические испытания (Селезнева Н.Д. и соавт., 1997; Гаврилова С.И. и соавт., 1999) также подтвердили наличие позитивного терапевтического ответа при лечении пациентов с мягкой и умеренной стадией БА. Однако, отсутствие двойного слепого метода исследования вызывало сомнения в достоверности полученных результатов.

В этой связи мы сочли необходимым проверить в условиях двойного слепого исследования достоверность данных, полученных в ходе предшествующего открытого клинического испытания.

Множественные механизмы действия церебролизина предполагают возможность его синергических эффектов со средствами заместительной холинергической терапии, в частности с ингибиторами АХЭ. Нежелательные побочные периферические эффекты последних ограничивают, с одной стороны, возможности их применения, а с другой, приводят к отрицательной оценке результатов лечения. Исходя из сказанного, представлялось целесообразным также изучить способность церебролизина изменять индивидуальную переносимость и клиническую эффективность последующей терапии ингибиторами АХЭ у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера.

Кроме того, имеющиеся в литературе (Ruther "SP"etal, 1994) данные о пролонгированных эффектах курсовой терапии церебролизином, применяемым в больших дозах, дали основание для предположения о возможности пролонгирования с помощью церебролизина лечебного эффекта заместительной холинергической терапии, который, как правило, прекращается вскоре после окончания последней.

Упомянутые аспекты действия церебролизина на головной мозг вызвали необходимость расширенного клинического изучения терапевтических возможностей нейропротективной терапии церебролизином для лечения БА.

 

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью работы являлось изучение на репрезентативном клиническом материале и с применением современных методов проведения клинического исследования и оценки его результатов (правила GCP) клинической эффективности и безопасности применения нейропротективной терапии церебролизином у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера.

В соответствии с целью работы в исследовании были поставлены следующие задачи:

1. Изучение в условиях двойного слепого плацебо-контролируемого исследования клинической эффективности и безопасности применяемого в больших дозах церебролизина при лечении БА на стадии мягкой и умеренно выраженной деменции.

2. Изучение влияния церебролизина на эффективность и переносимость последующей холинергической терапии ингибитором ацетилхолинэстеразы амиридином у больных с болезнью Альцгеймера на тех же стадиях развития заболевания.

3. Сравнительное клинико-катамнестическое исследование отсроченных эффектов комплексной терапии БА, предполагающей последовательное использование нейропротективного (церебролизин) и заместительного холинергического (амиридин) терапевтических подходов по сравнению с отсроченными эффектами холинергической монотерапии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ. Впервые на репрезентативном клиническом материале, с применением современных методов выполнения исследования и оценки его результатов, проведено клиническое изучение эффективности нейропротективной терапии церебролизином (20 внутривенных капельных инфузий по 30 мл препарата в 150 мл изотонического раствора хлорида натрия) у больных с мягкой и умеренной стадией развития болезни Альцгеймера.

Впервые была изучена также возможность повышения клинической эффективности и, переносимости заместительной холинергической терапии после предшествующего курса нейропротективной терапии церебролизином.

Сравнительное клинико-катамнестическое исследование когорт больных с болезнью Альцгеймера, получавших курсовую холинергическую монотерапию

(амиридином) и сдвоенный курс комплексной терапии с последовательным применением нейропротективной (церебролизин) и заместительной холинергической (амиридин) терапии показало, что предварительное Лечение церебролизином позволяет пролонгировать клинические эффекты холинергической терапии.

Таким образом, подтверждена не только клиническая эффективность курсовой нейропротективной терапии церебролизином у больных с мягкой и умеренной стадией БА, но и способность нейропротективной терапии оказывать позитивное влияние на немедленные и отсроченные эффекты последующей заместительной холинергической терапии, а также на переносимость последней.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. В результате проведенного исследования была установлена эффективность нейропротективной терапии болезни Альцгеймера (при мягкой и умеренной стадии деменции) и ее способность усиливать и пролонгировать эффекты последующей холинергической терапии ингибитором АХЭ амиридином, а также существенно улучшать переносимость последней.

Полученные результаты дают основание рекомендовать включение курсовой терапии церебролизином (с указанной выше методикой введения) в схему комплексной патогенетической терапии болезни Альцгеймера на стадии мягкой и умеренной деменции.

Разработанная методика комплексной терапии внедрена в работу гериатрических отделений ПКБ N15, ПКБШ4 и клиники НЦПЗ РАМН.

ПУБЛИКАЦИИ И АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

По материалам исследования опубликовано 4 работ, список которых приводится в конце автореферата. Основные результаты исследования были представлены на ХП съезде психиатров России (4 ноября 1995 г.) и на Первой научно-практической конференции «Болезнь Альцгеймера: достижения в нейробиологии, диагностике и терапии» (27 сентября 1996 г.). Апробация диссертационной работы состоялась 28 декабря 1999 г. на межотделенческой научной конференции НЦПЗ РАМН.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация изложена на ___ страницах машинописного текста (основной текст ___ страниц). Она состоит из введения, 5 глав (I - Обзор литературы, П - Общая характеристика материала и методов исследования, Ш - Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности церебролизина при болезни Альцгеймера, ГУ - Влияние церебролизина на эффективность и переносимость последующей холинергической терапии у больных с болезнью Альцгеймера, V - Отсроченные эффекты терапии (результаты сравнительного клинико-катамнестического исследования пациентов, получавших монотерапию амиридином и сдвоенный курс лечения церебролизином-амиридином), заключения, выводов и библиографического указателя, содержащего наименований. Работа иллюстрирована 20 рисунками и 19 таблицами.

ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалом для исследования послужила невыборочная когорта больных пожилого и старческого возраста с различными клиническими формами деменций альцгеймеровского типа, или болезни Альцгеймера (по МКБ-10), в том числе, с пресенильным типом болезни Альцгеймера и сенильной деменцией альцгеймеровского типа. Состояние больных соответствовало критериям шкалы оценки деменций CDR (MorrisJ., 1993) для мягкой и умеренно выраженной деменций.

Больные наблюдались и обследовались в период с 1997 по 1999 год в амбулаторном подразделении Центра по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств НЦПЗ РАМН и в гериатрических отделениях психиатрической клинической больницы N15 г. Москвы. Терапевтические курсы проводились в условиях стационара - в психиатрической клинической больнице N 15 г. Москвы или амбулаторно под наблюдением амбулаторно-консультативного кабинета Центра по изучению болезни Альцгеймера.

Критерии включения больных в исследование были следующими:

1) возраст старше 50 лет;

2) соответствие критериям диагностики первичной дегенеративной деменций альцгеймеровского типа по DSM-IV;

3) клинический диагноз "вероятной" болезни Альцгеймера по критериям NMCDS/ADRDA (MckhanG. etal., 1984);

4) диагноз болезни Альцгеймера по МКБ-10;

5) соответствие состояния критериям для "мягкой" и умеренной стадии деменций по шкале CDR; и

6) 2-5-ой стадиям деменций по шкале глобального ухудшения (GDS) (Reisberg В etal., 1982); 7) оценка от 10 до 25 баллов по шкале MMSE (FolsteinM., etal., 1975); 8) оценка по шкале Хачински (HachinskiVetal., 1987) < 6 баллов; 9) способность пациента выполнять психометрические тесты.

Всем пациентам проводилось психопатологическое, психометрическое, соматическое и неврологическое обследование, а также лабораторные исследования.

Все больные были обследованы методом компьютерной томографии (КТ) и/или магнитно-резонансной томографии (МРТ) в лаборатории компьютерной томографии НЦПЗ РАМН.

Для оценки динамики состояния мнестико-интеллектуальных функций в процессе лечения и определения эффективности терапии использовались следующие шкалы:

1) мини-тест для оценки психического состояния - MiniMentalStateExamination (MMSE); 2) шкала общего клинического впечатления - ClinicalGlobalImpression (CGI) (NationalInstituteofMentalHealth, Maryland, 1976); 3) шкала оценки болезни Альцгеймера - Alzheimer"sDiseaseAssessmentScale (ADAS-cog.) (RosenW.C., MohsK.C., DavisK.Z., 1984); 4) шкала оценки физического самообслуживания - PhysicalSelf-MaintenanceScale (PSMS); 5) шкала оценки выполнения повседневной деятельности - InstrumentalActivitiesofDailyLiving (IADL) ( LawtonM.P., BrodyE.M., 1969);

Клинические исследования выполнялись в соответствии с правилами GCP (GoodClinicalPractice) по специально разработанным протоколам.

В общей когорте включенных в исследование больных преобладали пациенты с умеренно выраженной деменцией по сравнению с больными с начальной (мягкой) деменцией (соотношение 2,4:1). Как при пресенильном типе БА, так и при сенильной деменций альцгеймеровского типа распределение больных в зависимости от тяжести заболевания   было   примерно   одинаковым.    Возраст   начала   заболевания   в обследованной когорте больных колебался в пределах от 50 до 86 лет.

В соответствии с поставленными задачами настоящая работа включала три этапа исследования:

1. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование клинической эффективности и безопасности применения церебролизина при БА на стадии мягкой и умеренной деменции (50 больных).

2. Сравнительное открытое исследование клинической эффективности и переносимости монотерапии амиридином и комплексной терапии (с последовательным применением курсовой терапии церебролизином и амиридином) у пациентов с мягкой и умеренной стадией развития БА (49 больных).

3. Изучение отсроченных эффектов терапии: клинико-катамнестическое исследование пациентов, получавших монотерапию амиридином и сдвоенный курс лечения церебролизином-амиридином (48 больных).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности нейропротсктивной терапии церебролизином у больных с мягкой и умеренной стадией БА показало, что курсовое лечение церебролизином (вводимым внутривенно капельно по 30,0 мл в 150,0 мл изотонического раствора хлорида натрия в течение 4-х недель) обнаруживает достоверную клиническую эффективность по сравнению с курсом пладебо, проводившимся по аналогичной схеме.

Набор больных в группы "церебролизина" (1-ая группа) и "плацебо" (2-ая группа) осуществлялся случайным образом в строгом соответствии с критериями включения-исключения.

Анализ распределения пациентов по тяжести синдрома деменции в исследовавшихся группах показал их практически полную идентичность по этому признаку, что позволило исключить возможные различия в выраженности терапевтического ответа, связанного с разной продвинутостью нейродегенеративного процесса. Поскольку в исследование не включались больные с тяжелыми или нестабильными соматическими заболеваниями, это позволило также исключить возможное влияние на выраженность терапевтического ответа изменений в физическом статусе больных, которые определялись динамикой сопутствующей соматической патологии.

Предусмотренная протоколом стандартная количественная оценка состояния когнитивных функций и функциональных возможностей пациентов в их повседневной деятельности, проводилась до начала лечения (0 день) и дважды и течение курса терапии (14-й и 28-й день) по двум когнитивным(ММ8Е и ADAS-cog.) и по двум функциональным (IADLи PSMS) шкалам, что позволило обьективизировать суждения о характере изменений познавательных и поведенческих возможностей пациентов в процессе терапии. Суммарная оценка общего клинического впечатления об эффекте терапии, дававшая опекуном и лечащим врачом, дополнила возможности индивидуальной оценки суммарного терапевтического ответа в исследуемых группах больных. Известная беспристрастность этой оценки была достигнута благодаря анонимности применявшегося вида терапии, который оставался неизвестным как лечащему врачу, так и пациенту и его опекуну вплоть до окончания клинического исследования.

Как показало проведенное исследование; различия в эффектах терапии, оценивавшихся по шкале общего клинического впечатления (CGI), между исследуемыми группами пациентов оказались весьма значительными.

Улучшение состояния по шкале CGIбыло установлено у 84% больных 1-ой группы (леченных церебролизином), причем у половины из этих пациентов (40%) улучшение было оценено как значительное, а у 4% как очень значительное. В отличие от больных, пролеченных церебролизином, у пациентов 2-ой группы, получавших плацебо, впечатление об улучшении состояния было высказано почти вдвое реже (у 48%больных), причем у подавляющего большинства больных (44%) улучшение оценивалось как минимальное. И наоборот, отсутствие эффекта отмечалось во 2-ой группе втрое чаще, чем при лечении церебролизином (соответственно: 48 и 16*/») Ухудшение состояния после окончания терапии было установлено только в групп» больных, получавших плацебо.

По общей оценке исследователя и опекуна больного, улучшение состояния у пациентов, пролеченных церебролизином, складывалось из следующих признаков. Больные становились менее рассеянными, у них уменьшались растерянность и аспонтанность, увеличивалась целенаправленная активность и продуктивность в деятельности. Поведение больных с умеренно выраженной деменцией становилось более упорядоченным и организованным, улучшалось настроение, значительно реже возникали реакции раздражения с негативизмом и агрессивностью. У пациентов с мягкой деменцией улучшались кроме того возможности и интерес к несложной интеллектуальной деятельности, расширялся объем выполнения повседневных видов деятельности, многие пациенты возвращались к уже утраченным вследствие болезни видам активности (например, могли снова самостоятельно делать покупки, самостоятельно ориентироваться на улице), у них улучшалось самочувствие и настроение. Среди пациентов 2-ой группы, у которых по общему клиническому впечатлению был установлен положительный терапевтический эффект (как правило минимальный), он ограничивался улучшением настроения и некоторым повышением активности в повседневной деятельности.

Психометрическая оценка эффективности терапии с помощью когнитивных шкал -MMSE и ADAS-cog. - выявила существенные различия между исследовавшимися группами больных.

В соответствии с оценкой состояния познавательных функций по шкале MMSE к окончанию курса терапии в обеих группах больных было достигнуто достоверное улучшение суммарных показателей по сравнению с исходным уровнем (до начала терапии). Однако выраженность положительного терапевтического ответа в группе больных, пролеченных церебролизином, была в 3,7 раза выше, чем у больных, получавших плацебо. У больных с умеренно выраженной деменцией эти различия были шестикратными. Кроме того у больных 1-ой группы достоверно улучшалась не только суммарная оценка по шкале MMSE, но и оценки по 5 различным параметрам этой шкалы (ориентировка во времени и месте, внимание и счет, воспроизведение слов, выполнение трех- этапной команды). У больных же, получавших плацебо, не наблюдалось достоверного улучшения ни по одному из отдельных параметров шкалы MMSE.

Следует отметить, что значительно более информативной для оценки когнитивных возможности пациентов с БА оказалась шкала ADAS-cog., специально разработанная для дифференцированной оценки различных нарушений познавательных функций, характерных для больных с деменцией альцгеймеровского типа. К окончанию курса терапии достоверное уменьшение суммарной выраженности расстройств познавательных функций по шкале ADAS-cog. было установлено только для больных, пролеченных церебролизином. При этом достоверное улучшение показателей было достигнуто как у больных с мягкой, так и с умеренной тяжестью деменции. Достоверное уменьшение выраженности расстройств к окончанию лечения церебролизином наблюдалось по 5 различным параметрам шкалы ADAS-cog.: называние предметов и пальцев рук, выполнение задания по идентификации, ориентировка, запоминание, узнавание слов.

В группе больных, получавших плацебо, не было установлено достоверного улучшения ни суммарного показателя шкалы ADAS-cog., ни отдельных ее параметров.

Кроме того у больных, лечившихся церебролизином, наблюдалась положительная динамика шкалы IADL, оценивающей возможности повседневной активности пациентов. В соответствии с оценками шкалы IADL к моменту завершения терапии церебролизином достоверно уменьшалась выраженность расстройств повседневной активности пациентов как по 1-ой группе в целом, так и для больных этой группы с умеренной тяжестью деменции. Для больных с мягкой деменцией улучшение по этому показателю не достигло уровня статистической достоверности, что по-видимому объясняется исходной минимальной выраженностью расстройств повседневного функционирования на этом относительно раннем этапе деменции.

В отличие от пролеченных церебролизином больных у пациентов, получавших плацебо, достоверных изменений по шкале IADL вообще не было установлено.

Сходные тенденции отмечались и в динамике показателей поведенческой шкалы PSMS, оценивающей нарушения физического самообслуживания пациентов.

Таким образом в условиях двойного слепого плацебо-контролируемого исследования терапевтический эффект курсовой терапии церебролизином был оценен как достоверный по 4-м шкапам, в том числе, по двум когнитивным и двум поведенческим , и подтвержден существенными различиями л между исследовавшимися группами больных в оценке общего клинического впечатления по шкале CGI.

Проведенное исследование также установило отсутствие различий между группами по переносимости курсовой терапии. Каких-либо нежелательных эффектов терапии не наблюдалось ни среди пациентов, лечившихся церебролизином, ни среди больных, получавших плацебо.

В соответствии со второй поставленной в настоящей работе задачей - изучить возможное влияние курсовой терапии церебролизином на переносимость и эффективность последующей холинергической терапии - было проведено специальное сравнительное клиническое исследование эффективности комплексной терапии (церебролизином и амириднном) и монотерапии амиридином. Оно выполнялось как простое открытое и проводилось в сопоставимых по численности и основным клиническим и демографическим параметрам группах больных с БА, набранных случайным образом.

Больные 1-ой группы (23 чел.) лечились в течение 10 недель амиридином (80мг/сут). Во 2-ой группе (26 больных) аналогичной курсовой терапии амиридином предшествовал курс из 20 внутривенных капельных инфузий церебролизина (по 30,0 мл церебролизина в 150,0 мл изотонического раствора хлорида натрия).

Критерии включения - исключения больных в исследование были полностью идентичными тем, которые применялись в вышеописанном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании эффективности церебролизина. В соответствии с протоколом исследования оценка эффективности терапии проводилась по двум когнитивным психометрическим шкалам (MMSE и ADAS-cog.), по шкале общего клинического впечатления, а также по поведенческой шкале IADL. Состояние пациентов 1-ой группы оценивалось трижды: на 0,42-й и 70-й дни лечения амиридином. Состояние больных 2-ой группы, кроме того, оценивалось до начала предшествующей терапии церебролизином. В начале и в конце курсов терапии оценивались основные лабораторные показатели.

Как показало выполненное исследование, переносимость холинергической терапии амиридином в исследованных группах пациентов оказалось различной. У 17,4% больных, получивших монотерапию амиридином (1-ая группа) между 3-ей и 4-ой неделями лечения наблюдались умеренно выраженные нежелательные эффекты терапии (повышение нецеленаправленной рече-двигательной активности, суетливость, нарушение сна, расторможенность), вследствие чего суточные дозы амиридина пришлось снизить до 60 или 40 мг. Во 2-ой группе больных, предварительно пролеченных церебролизином, во время лечения амиридином нежелательные эффекты лечения не наблюдались вообще.

Сравнительная оценка эффективности терапии по шкале CGIобнаружила как определенное сходство, так и существенные различия между исследованными группами больных. Ни в 1-ой ни во 2-ой группах пациентов не было отмечено случаев ухудшения состояния. Доля больных без терапевтического эффекта оказалось практически равной (соответственно 8,7 и 7,7%). Однако, суммарная частота оценки терапии как «значительное» и «очень значительное» улучшение у больных, которые предварительно получали курс лечения церебролизином, существенно - на 21,9% - превышала аналогичные эффекты терапии у больных, пролеченных только амиридином (соответственно: 65,4 и 43,5%).

Сравнительная оценка эффективности терапии с помощью когнитивных шкал(ММ8Е и ADAS-cog.) подтвердила повышение эффективности амиридина после предшествующего курса лечения церебролизином. Хотя в обеих группах больных было достигнуто достоверное улучшение когнитивных функций по сравнению с исходным уровнем, однако выраженность позитивного ответа (т.е. прироста суммарного показателя шкалы MMSE) оказалась существенно выше во 2-ой группе, т.е. при сдвоенном курсе терапии (соответственно: +3,0 и +1,9 балла).

Необходимо   особо   подчеркнуть,   что   выраженное   увеличение   суммарного показателя этой шкалы после сдвоенного курса терапии было достигнуто у больных и умеренно выраженной деменцией.  В отличие от них пациенты с меньшей тяжестью расстройств когнитивных функций (мягкая деменция) не обнаружили по этому показателю зависимости терапевтического эффекта от вида терапии.

Сравнительная оценка эффективности монотерапии амиридином и сдвоенного курса лечения( церебролизином-амиридином) по шкале ADAS-cog. подтвердила тенденции, установленные с помощью шкалы MMSE. И в 1-ой и во 2-ой группах больных наблюдалось достоверное снижение суммарных оценок шкалы ADAS-cog., что свидетельствовало об уменьшении выраженности расстройств когнитивных функций как при монотерапии амиридином, так и при сдвоенном курсе лечения. Однако выраженность улучшения показателей в группе предварительно пролеченных церебродизином больных, оказалась в 2,2 раза выше, чем при монотерапии амиридином. У пациентов с умеренно выраженной деменцией, получивших сдвоенный курс, улучшение показателей шкалы ADAS-cog. оказалось в 3,3 раза выше, чем у больных, с такой же тяжестью деменции, лечившихся только амиридином. При мягкой деменции не было обнаружено достоверных различий в уменьшении выраженности когнитивных расстройств в зависимости от вида применявшейся терапии.

Таким образом, на более ранней стадии развития болезни Альцгеймера одинаковый терапевтический эффект в отношении когнитивных функций может быть достигнут как при сдвоенном курсе терапии, так и в результате монотерапии амиридином. При большей же тяжести синдрома деменции предварительное лечение амиридином позволяет существенно повысить эффективность последующей холинергической терапии.

К окончанию терапии в группе больных, получавших сдвоенный курс лечения был установлен также вдвое больший эффект по шкале IADL, по сравнению с пациентами, лечившимися только амиридином.

Различная длительность курса монотерапии амиридином (70 дней) и сдвоенного курса лечения церебролизином и амиридином (98 дней) потребовала уточнения результатов исследования с коррекцией на идентичную длительность лечения. С этой целью было проведено сравнение динамики показателей по 2м когнитивным шкалам (MMSE и ADAS-cog. )на один и тот же - (70-й день) с момента начала любого из видов терапии.

Оказалось, что при одной и той же продолжительности лечения исследуемые группы обнаруживали достоверные различия по величине достигнутого терапевтического эффекта, причем наиболее явными эти различия были у пациентов с умеренно выраженной тяжестью деменции.

Применение амиридина вслед за курсом церебролизина позволяет к 70-ому дню лечения в 1,3-2 раза (по шкалам MMSE и ADAS-cog. соответственно) повысить терапевтическую эффективность амиридина.

Кроме того, предшествующий курс лечения церебролизином позволяет быстрее достичь максимального терапевтического эффекта по сравнению с монотерапией амиридином. Уже к 42-му дню лечения амиридином у больных, получавших предварительно церебролизин, достигается максимальный терапевтический эффект в отношении когнитивных функций. При монотерапии амиридином наилучшие результаты (согласно оценкам по MMSE и ADAS-cog) могли быть достигнуты только к 70-ому дню лечения. При этом уровень максимального позитивного результата у больных, пролеченных только амиридином, как уже отмечалось ранее, был существенно ниже, чем у больных, предварительно получавших церебролизин.

Таким образом, лечение больных с болезнью Альцгеймера сдвоенным курсом терапии с последовательным применением церебролизина и амиридина дает возможность достичь достоверно более высокого терапевтического эффекта как в отношении когнитивных, так и поведенческих расстройств, нежели при монотерапии амиридином.

Повышение качества терапевтического эффекта амиридина после курса нейропротективной терапии церебролизином является особенно выраженным при более продвинутой (умеренной) деменции и относительно мало заметным на более ранней стадии болезни Альцгеймера.

Дня третьей поставленной в настоящем исследовании задачи - изучения вопроса о том, может ли предварительная курсовая терапия церебролизином изменять длительность терапевтического ответа на последующую холинергическую терапию амиридином, было предпринято специальное сравнительное клинико-катамнестическое исследование отсроченных эффектов комплексной терапии(с последовательным применением амиридина и церебролизина) и монотерапии амиридином у пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии мягкой и умеренно выраженной деменции.

Две группы больных* _: получавших указанные выше виды терапии, были обследованы катамнестически спустя 1-3 месяца после завершения курсовой терапии. Для оценки отсроченных эффектов лечения применялись те же стандартные психометрические подходы, которые использовались при проведении вышеописанных клинических исследований, в том числе шкалы CGI, MMSE, ADAS-cog. и IADL.

Больные первой группы (23 чел.) получили курс монотерапии амиридином (по 80 мг/сут. в течение 10 недель). Больные 2-ой группы лечились последовательно церебролизином (по упомянутой выше методике) и амиридином, применявшимся по той же схеме, что и у больных 1-ой группы.

Катамнестическое обследование части пациентов (14 чел., в том числе, 6 больных 1-ой и 8 больных 2-ой группы) по различным причинам удалось провести только спустя 1 месяц после завершения терапии. Остальные 34 болъных(по Пчел.из каждой группы) были обследованы спустя 2-3 мес. после окончания лечебного курса. Поскольку подгруппы пациентов, имевшие короткую (1 месяц) продолжительность катамнеза, оказались малочисленными, а также неоднородными по соотношению больных с различной тяжестью деменции какие-либо заключения по отсроченным эффектам различных видов терапии у этих больных были бы некорректными.

В отличие от них пациенты, получавшие разные виды терапии и обследованные спустя 2-3 мес. после ее завершения, оказались вполне сопоставимыми как по численности обследованных, так и по тяжести деменции. По этой причине именно больные, обследованные катамнестически в срок от 2х до Зх мес. после окончания терапии, послужили основой для сравнительной оценки отсроченных эффектов монотерапии амиридином и комплексной терапии церебролизином и амиридином.

Результаты анализа посттерапевтической динамики состояния когнитивных и поведенческих функций(по шкалам MMSE, ADAS-cog., IADL) свидетельствуют о том, что через 2-3 месяца после окончания терапии когнитивные функции и повседневное функционирование пациентов 1-ой группы, получивших курс монотерапии, ухудшились не только по сравнению с состоянием, достигнутым к окончанию лечения, но и по сравнению с исходным уровнем.

У больных 2-ой группы, пролеченных церебролизином и амиридином, наблюдалась* иная посттерапевтическая динамика. Когнитивные" функции пациентов;" оценивавшиеся по шкале MMSE, хотя и несколько ухудшились по сравнению с уровнем когнитивного функционирования, достигнутым к окончанию терапии, однако были выше оценок к началу лечения. Динамика же показателей шкалы ADAS-cog. свидетельствовала о том, что выраженность расстройств когнитивных, функций к моменту катамнестической оценки все еще достоверно отличалась(в лучшую сторону) от исходного уровня. Показатели нарушений повседневного функционирования (шкала IADL) у этих больных через 2-3 месяца после завершения лечения хотя и несколько ухудшилось, но еще не вернулись к исходному уровню.

По общему клиническому впечатлению исследователя и опекуна больного почти у всех пациентов, пролеченных только амиридином, к моменту катамнестической оценки отмечено значительное ухудшение по сравнению с состоянием, достигнутым к окончанию терапии, а у 35% леченных только амиридином больных спустя 2-3 месяца после ее окончания состояние оценивалось как "ухудшение" даже по сравнению с исходным статусом.

В то же время более половины больных как с мягкой, так и с умеренной деменцией, получивших сдвоенный курс лечения, к моменту катамнестической оценки сохранили достигнутый к окончанию терапии уровень клинического улучшения. У остальных пациентов 2ой группы к моменту катамнестической оценки состояние хотя и несколько ухудшилось, но оставалось лучше, нежели до начала лечения. Важно подчеркнуть, что все эти больные (за исключением одной) страдали не мягкой, а умеренно выраженной деменцией, при которой, как правило, наблюдается более прогредиентное развитие болезненного процесса и за полугодовой период, прошедший с начала исследования, у этих больных следовало ожидать дальнейшего прогрессирования как когнитивного дефицита, так и нарушений"¹ функционирования в повседневной жизни.

Таким образом, сравнительный анализ посттерапевтической динамики состояния когнитивных функций и повседневного функционирования пациентов с БА на стадии мягкой и умеренной деменции свидетельствует о том, что предварительное применение нейропротективной терапии церебролизином непосредственно перед курсом лечения амиридином позволяет не только получить более высокие результаты заместительной терапии немедленно после ее завершения, но и существенно(до 2-3 мес.) пролонгировать полученные терапевтические эффекты как в отношении когнитивных функций, так и повседневного функционирования больных.

Можно предполагать, что стабилизация или более медленная отрицательная динамика терапевтического ответа после применения сдвоенного курса терапии (по сравнению с монотерапией амиридином) обусловлена выраженными нейропротективными и нейротрофическими свойствами церебролизина, которые проявляются при введении последнего в больших дозах.

По-видимому, воздействие на патогенетические механизмы распространения нейрональной дегенерации, которое осуществляется благодаря наличию у церебролизина нейротрофических и нейропротективных свойств, может лежать в основе отсроченных терапевтических эффектов препарата, которые были установлены в настоящей работе и ранее в клиническом исследовании, выполненном под руководством E.Ruether (1994). Немедленные же эффекты терапевтического воздействия церебролизина на когнитивные и поведенческие функции пациентов с болезнью Альцгеймера скорее всего связаны С иными сторонами мультимодального действия церебролизина, в частности, с его способностью повышать эффективность энергетического метаболизма мозга и улучшать синаптическую передачу.

1. Двойное слепое гошцебо-контролируемое исследование клинической эффективности и безопасности применения при болезни Альцгеймера (БА) нейропротективной терапии церебролизином обнаружило достоверную клиническую эффективность церебролизина (вводимого ежедневно внутривенно капельно по 30,0 мл в 150,0 мл изотонического раствора хлорида натрия в течение 4-х недель) по сравнению с курсом плацебо(с аналогичной схемой введения) у пациентов с мягкой и умеренно выраженной деменцией.

2.Терапевтичеекий эффект курсовой терапии в группе больных, пролеченных церебролизином, оценен как достоверный по всем 4м применявшимся психометрическим шкалам, в том числе, по двум когнитивным(ММ8Е и ADAS-cog.) и двум функциональным поведенческим (1АОЬ и PSMS).

Достоверные показатели улучшения когнитивного функционирования больных, получавших плацебо, установлены только по одной из шкал(ММ8Е) и лишь для пациентов с мягкой деменцией.

3.Терапевтическая эффективность курсовой терапии церебролизином по сравнению с плацебо подтверждается различиями между исследовавшимися группами больных в оценке терапевтического ответа по шкале общего клинического впечатления:

- улучшение состояния в группе пациентов, пролеченных церебролизином, наблюдается в 1,7 раза чаще, а значительное улучшение - в 10 раз чаще по сравнению с группой больных, получавших плацебо (соответственно: 84 и 48% и 40 и 4%);

- отсутствие эффекта в группе "плацебо" установлено втрое чаще, чем в группе больных, получавших церебролизин (соответственно: 48 и 16%); а ухудшение состояния имело место только в группе "плацебо" (4%).

4.Проведенное исследование доказало безопасность применения церебролизина по указанной методике: различий в переносимости церебролизина и плацебо не обнаружено; в обеих группах нежелательных эффектов терапии не наблюдалось.

5. Сравнительное клиническое исследование эффективности комплексной терапии (с последовательным применением церебролизина и амиридина) и монотерапии амиридином в сопоставимых по численности и основным клиническим и демографическим параметрам группах больных БА показало, что предварительное курсовое лечение церебролизином (по указанной выше схеме) позволяет улучшить переносимость последующей терапии амиридином и избежать появления нежелательных эффектов терапии при высоких терапевтических дозах (80 мг/сут) амиридина.

6. Применение сдвоенного курса (церебролизин-амиридин) на стадии мягкой и умеренно выраженной деменции при БА дает возможность достичь достоверно более высокого терапевтического эффекта как в отношении когнитивных, так и поведенческих расстройств, нежели при монотерапии амиридином и существенно ускорить    достижение    максимально    возможного    терапевтического    эффекта амиридина.

7. Повышение качества терапевтического ответа амиридина после предварительного курса нейропротективной терапии церебролизином наиболее выражено на стадии умеренной деменции и относительно мало заметно на более ранней стадии БА.

8. Сравнительный анализ посттерапевтической динамики состояния когнитивных функций и повседневного функционирования пациентов с БА свидетельствует о том, что применение комплексной терапии (по указанной выше схеме) на стадии мягкой и умеренной деменции позволяет существенно (до 2-3 месяцев) пролонгировать полученные терапевтические эффекты как в отношении когнитивных, так и поведенческих расстройств по сравнению с монотерапией амиридином.

9.Результаты исследования дают основание рекомендовать включение нейропротективной терапии церебролизином (по применявшейся в исследовании методике) в схему комплексной патогенетической терапии БА на стадии мягкой и умеренно выраженной деменции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

(.Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности церсбролизина при болезни Альцгеймсра // Социальная и клиническая психиатрия -2000-J*i2 - (в печати).

2. Влияние церебролизина на эффективность и переносимость последующей холинергичсской терапии у больных с болезнью Альцгеймера // Социальная и клиническая психиатрия -1998-№3-С. 58-67 (в соавт. с С.И.Гавриловой, И В Колыхшювым, Н.Д.Селезневой, И.Ф.Рощиной, Г.А.Жариковым).

3. Влияние церебролизина на эффективность последующей терапии амиридином у больных с болезнью Альцгеймера (нейропсихологическое исследование) // Журн. невропат и и психиатрии им С С.Корсакова.-1999, в!2.- САЗ-46, (в соавт. с И.Ф.Рощиной, И.В.Колыхаловым, Н.Д.Селезневой, Г.А.Жариковым, С И.Гавриловой).

4. Состояние центральной гемодинамики у больных деменцией альцгеймеровского типа в процессе терапии // Материалы Второй Российской конференции «болезнь Альцгеймера и старение: от нейробиологии к терапии» - 1999 - С. 112-113 (в соавт. с Г.Г.Радзившюм и Н.Д.Селезневой).