Дифференциальный диагноз прогрессивного паралича, несмотря на яркость клинической картины болезни, все же вызывает большие трудности, особенно на ранних стадиях болезни, когда психические нарушения крайне неспецифичны и обратимы.

Появление и нарастание признаков органического психосиндрома у лиц среднего возраста, возникновение эпилептиформных и апоплектиформных припадков с последующей очаговой неврологической симптоматикой и отраженным развитием последней являются основанием для предположения о развитии прогрессивного паралича. Но и в этих случаях диагностику затрудняет сходство развития болезни с картиной церебрального тромбангиита, сосудистой формой сифилиса и опухолями мозга, старческим слабоумием.

Решающую роль и здесь играют неврологическое обследование, выявление типичных зрачковых реакций и особенно исследования крови и цереброспинальной жидкости для выявления специфичных для сифилиса изменений.