ПОТЕНЦИАЦИЯ АМРА/КАИНАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ КАК ВОЗМОЖНЫЙ МЕХАНИЗМ УСИЛЕНИЯ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ И ПАМЯТИ У ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ НА МОДЕЛИ ХРОНИЧЕСКОЙ ЧАСТИЧНОЙ ДЕПРИВАЦИИ ХОЛИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ ЦНС
В. В. Григорьев, О. А. Драный, С. О. Бачурин Институт физиологически активных веществ РАН, Черноголовка, Московская обл.
Характерной особенностью болезни Альцгеймера (БА) является гибель холинергических нейронов головного мозга, приводящая к существенной потери памяти и снижению когнитивных функций мозга. Большинство из применяемых подходов к лечению БА в первую очередь предполагают использование холинергических веществ, что позволяет компенсировать потери в холинергической медиаторной системе мозга и тем самым в какой-то мере восстановить память и когнитивные способности больных БА. Альтернативным подходом является активация других медиаторных систем ЦНС, которые могли бы компенсировать снижение функции холинергической системы. Недавно было показано, что потенциация одного из подтипов глутаматных рецепторов, а именно, рецепторов АМРА и каиновой кислоты (АМРА/КА рецепторов), приводит к усилению памяти у экспериментальных животных. В связи с этим поиск глутаматергических соединений, способных потенцировать АМРА/КА рецепторы является оригинальным и перспективным подходом к созданию новых лекарств для лечения БА и других заболеваний, при которых происходит нарушений когнитивных функций у человека.
В наших экспериментах впервые обнаружен феномен потенциации каинат-активируемых токов в нейронах Пуркинье мозжечка крыс препаратом NT1505, которое ранее проявило высокие память-улучшающие свойства у животных в тестах водного лабиринта и условного избегания в челночной камере. Добавление во внешний раствор NT1505 вызывало увеличение амплитуды каинат-активируемых токов. Этот эффект имел сложный характер. Сам по себе NT1505 не вызывал трансмембранных токов. Время до начала проявления действия NT1505 зависело от его концентрации. В случае добавления во внешний раствор NT1505 в концентрации 1 мкМ аппликация каината сразу же давала такие же токи, как и в контроле. Спустя 1-2 минуты действия NT1505 наблюдался феномен потенциации. Через 3 минуты действия каинат-активируемые токи увеличивались в среднем на 25-30 % от контроля. Увеличение концентрации NT1505 вызывало дальнейшее увеличение амплитуды каинат-активируемых токов и укорочению латентного периода начала потенциации. При концентрации NT1505 50 мкМ (максимально растворимая в воде концентрация) ответы были увеличены в 5-12 раз. При отмывке NT1505 ответы плавно уменьшались до уровня контроля, причем время восстановления зависело от примененной концентрации NT1505.