ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА НА РАННИХ ЭТАПАХ ЕЕ РАЗВИТИЯ

Г. А. Жариков, И. Ф. Рощина, И. В. Колыхалов

Научно-методический центр по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств НЦПЗ РАМН, Москва

Изучение деменций позднего возраста является одним из приоритетных направлений современной геронтопсихиатрии. Вопросы диагностики и нозологической дифференциации деменций альцгеймеровского типа разрабатываются уже, по крайней мере, на протяжении столетия, начиная с работ A. Alzheimera (1895) и О. Binswangera (1894). Однако лишь в отношении клинически выраженных проявлений ослабоумливающих процессов достигнуты значительные успехи в диагностической идентификации данных состояний. Несомненно однако, что еще более важной проблемой является диагностика начальных стадий деменций альцгеймеровского типа. Ее решение будет способствовать более раннему назначению адекватной терапии и реабилитационных мероприятий и предотвращению ранней инвалидизации больных.

В настоящее время считается установленным, что только применение комплексного клинического, клинико-психопатологического, психометрического, нейропсихологического, нейровизуализационного и электроэнцефалографического методов исследования может существенно расширить возможности ранней диагностики деменций альцгеймеровского типа (Гаврилова С. И., 1998).

Целью настоящего исследования явилось определение критериев ранней диагностики болезни Альцгеймера (синоним деменция альцгеймеровского типа, ДАТ) у лиц позднего возраста на раннем этапе развития заболевания.

Диагностика деменций альцгеймеровского типа (болезни Альцгеймера по МКБ-10) основывалась на критериях NINCDS-ADRDA (G. McKhann et al., 1987) для «вероятной» болезни Альцгеймера (БА) и критериях МКБ-10. В связи с разработанной концепцией гетерогенности ДАТ (Гаврилова С. И. и соавт., 1990, 1992; Gottfries С. G., 1993) мы будем придерживаться разграничения ДАТ на собственно БА и сенильную деменцию альцгеймеровского типа (СДАТ).

Идентификация состояния (синдрома) мягкой деменций альцгеймеровского типа основывалась на критериях шкалы клинической оценки слабоумия (Clinical Dementia Rating) (Morris J. С., 1993) для мягкой деменций — CDR-1 и критериях МКБ-10-го пересмотра для начальной стадии деменций («легкое нарушение») (МКБ-10,1994).

В соответствии с критериями CDR для идентификации синдрома мягкой деменций необходимо выявление следующих признаков: постоянное умеренное снижение памяти, более выраженное в отношении событий недавнего прошлого; частичная дезориентировка во времени при возможности ориентироваться в окружающей обстановке (больной может быть дезориентирован в малознакомой местности); нарушения абстрактного мышления (суждений, обобщений, сравнений), заметные при решении повседневных задач; невозможность самостоятельного социального функционирования на прежнем (доболезненном) уровне при сохранности внешних форм поведения; легкие, но достаточно выраженные затруднения в выполнении более сложных видов домашней работы; необходимость общего присмотра за больным.

По критериям МКБ-10 для идентификации начальной стадии деменции требуется присутствие нижеперечисленных признаков: расстройств памяти, выраженных в такой степени, что они создают трудности в повседневной деятельности (нарушение фиксации, хранения и воспроизведения информации, касающейся, таких аспектов деятельности, как местонахождение бытовых предметов, социальных договоренностей или сведений, полученных от родственников и т. п.); снижение других когнитивных способностей, в том числе ослабление критики и мышления, выраженные настолько, что они вызывают умеренное нарушение продуктивной деятельности и приводят к частичной зависимости больного от посторонних лиц; затруднения в решении сложных повседневных задач, а также в досуге, требующем творческого подхода.

По мини-тесту оценки когнитивных функций (MMSE) (Folstein M. F. et al., 1975) состояние больных с синдромом мягкой деменции принято оценивать в пределах от 18 до 23 баллов включительно (Y. Forsell et al., 1992).

Нейропсихологическое обследование больных основывалось на методике А. Р. Лурии (1965), специально адаптированной для данного контингента больных (Рощина И. Ф., 1993; Рощина И. Ф., Жариков Г. А., 1998). Оценивались сохранные и нарушенные звенья высших психических функций. Специально исследовались такие процессы, как праксис, зрительный и слуховой гнозис, оптико-пространственная деятельность, импрессивная и экспрессивная речь, письмо, счет, память, интеллектуальные операции.

КТ проводилась на аппарате Somatom С. R. («Siemens», Германия) с шагом 4 и 8 мм. МРТ осуществлялась с помощью низкопольного (0,12 Тл) аппарата «Образ-1» (НПО «Аз», Россия) в режимах спин- и мультиэхо с оценкой Т1 и Т2 взвешенных изображений. Анализ качественных показателей томограмм головного мозга проводился сотрудниками лаборатории нейроинтраскопии НЦПЗ РАМН (рук. Н. Ю. Савватеева).

ЭЭГ регистрировали с помощью микропроцессорного электроэнцефалографа «ERA-18» (фирмы «ESAOTE Biomedica», Италия) с полосой пропускания до 35 Гц и постоянной времени 0,3 с. Неполяризующие Ag-AgCl ЭЭГ-электроды мостикового типа, смоченные гипертоническим физиологическим раствором (2-5 % NaCl), устанавливались под стандартный шлем из резиновых тяжей. Сопротивление электродов не превышало 10 кОм. Записи производились от 16-ти электродов (F7, F3, F4, F8, ТЗ, СЗ, Cz, С4, Т4, Т5, РЗ, Pz, Р4, Т6,01 и 02), расположенных по международной системе 10 — 20 (Jasper Н. Н.,1958) монополярно относительно референтных ипсилатеральных ушных электродов (Al, A2). Длительность непрерывной записи ЭЭГ составляла не менее двух минут.

Анализ ЭЭГ производился с помощью системы анализа и картирования ЭЭГ «EREA 1.7» (Event Related EEC Analysis) (Россия), разработанной в НЦПЗ РАМН (Н. В. Чаянов и соавт., 1995).

В соответствии с приведенными выше диагностическими подходами у 20 включенных в исследование больных диагностирована собственно БА (пресенильный тип БА), а у 25 пациентов — СДАТ (сенильный тип).

Возраст больных БА к моменту обследования колебался от 47 до 64 лет и в среднем составил 54,5+4,8 лет. При СДАТ средний возраст на момент обследования был равен 74,3+5,4 года и колебался от 65 до 83 лет. Среди обследованных больных преобладали женщины. Соотношение мужчин и женщин в группе больных БА составило 1:1,9, а в группе СДАТ 1:4.

Состояние больных с мягкой стадией БА определялось постепенно нараставшими нарушениями мнестико-интеллектуальных функций с формированием нерезко выраженного амнестического синдрома, в структуре которого выявлялись начальные нарушения высших корковых функций. Характерный для клинически выраженного этапа течения заболевания синдром афато-апракто-агностической деменции у больных с мягкой БА был еще не сформирован. Больные обнаруживали определенную степень сохранности социальной адаптации, а сами по себе проявления болезни отличались вариабельностью, как по представленное™ тех или иных когнитивных расстройств в структуре синдрома мягкой деменции, так и по степени их выраженности.

Практически в половине случаев у больных БА в структуре синдрома мягкой деменции были отчетливо представлены начальные афато-апракто-агностические нарушения, сочетавшиеся с мнестическими, тогда как у другой половины больных в структуре синдрома явно преобладали мнестические и собственно интеллектуальные расстройства при незначительной представленности в клинической картине или даже отсутствии афато-апракто-агностических нарушений.

Синдром нарушений высших психических функций (НВПФ) у больных с мягкой БА определялся сочетанием отчетливых дефектов активационного обеспечения деятельности и ее динамических параметров (латенция включения в деятельность, трудности переключения, инертность) со снижением возможностей программирования и контроля за протеканием деятельности. При этом наблюдались оптико-пространственные нарушения, проявлявшиеся в пробах Хеда, в рисунке, расстановке стрелок на «слепых» часах и др. У значительной части больных этой группы наблюдались дефекты кинестетической и особенно кинетической основы движений. У больных этой группы определялось нарушение моторных компонентов речи (элементы афферентной и эфферентной моторной афазии — трудности при произнесении сложных слов, логоклонии), а также ее номинативной функции (латенция при назывании, амнестические западения, требующие подсказки). Мнестический дефект был обусловлен (по степени выраженности) патологическим влиянием интерферирующей деятельности на воспроизведение, сужением объема непосредственного запоминания, нарушением избирательности при воспроизведении. Следует отметить достаточную сохранность зрительного и слухового гнозиса, активные жалобы больных на свои трудности, а также не всегда точную ориентировку во времени. В зависимости от структуры синдрома НВПФ группа больных с мягкой БА распадается на две подгруппы:

1) больные, синдром нарушений высших психических функций которых определяется преимущественно снижением энергетического обеспечения деятельности, нарушением праксиса, оптико-пространственной деятельности и речи,

2) больные с преимущественным нарушением программирования, контроля и произвольной регуляции деятельности в сочетании со снижением ее энергетического обеспечения.

Таким образом, группа больных с мягкой БА на раннем этапе формирования деменции неоднородна. У части больных синдром нарушений высших психических функций определяется преимущественно патологией со стороны теменно-височных и глубинных структур, тогда как у остальных больных — преимущественной дисфункцией глубинных и передних (лобных) структур мозга.

Психопатологический анализ состояния больных СДАТ показал, что синдром мягкой деменции у них определялся в первую очередь постепенно нараставшими дисмнестическими и собственно интеллектуальными расстройствами. Расстройства памяти формировались при постепенном относительно более медленном, чем при БА, прогрессировании нарушений мнестико-интеллектуальных функций. Отмечалась ранняя утрата критики к своему состоянию с выраженными изменениями личности в виде трансиндивидуальной сенильной перестройкой характера, которое определялось не свойственными ранее больным чертами скупости, ригидности, эгоцентризма, конфликтности и подозрительности (Калын Я. Б., 1990). Заболевание чаще всего начиналось в сенильном возрасте (после 65 лет).

Результаты нейропсихологического исследования больных с мягкой СДАТ позволили говорить о том, что синдром нарушений высших психических функций у них определялся снижением контроля, программирования и произвольной регуляции деятельности. Вместе с тем наблюдались дефекты пространственной организации психических функций, которые проявлялись в сенсибилизированных условиях, и кинетической организации движений (динамический праксис). Нарушение памяти складывалось из следующих компонентов: сужение объема непосредственного запоминания, повышенное влияние интерферирующей деятельности на воспроизведение, нарушение избирательности при воспроизведении. Практически у всех больных СДАТ на этом этапе развития деменции отмечалась относительная сохранность различных составляющих речевой функции за исключением номинативной функции речи (латенция при назывании была выражена больше, чем в группе здоровых испытуемых). Следует отметить сохранность зрительного и слухового гнозиса. Больные этой группы активно жаловались на снижение памяти. Ориентировка во времени у них не всегда была точной.

Синдром НВПФ у больных с мягкой СДАТ определяется патологической симптоматикой со стороны переднелобных структур при значительно меньшей представленности дефектов со стороны глубинных структур мозга.

Необходимо отметить, что группа больных с мягкой СДАТ при психопатологическом и нейропсихологическом обследовании представлялась более гомогенной по сравнению с группой больных с мягкой деменцией при БА.

На этапе мягкой деменции как при БА, так и при СДАТ методы нейровизуализации (КТ, МРТ) выявляли признаки центральной (расширение боковых и III желудочка) и корковой (расширение субарахноидальных пространств) атрофии, имевшей диффузный, равномерный характер. Очаговые изменения вещества головного мозга не обнаруживались.

Признаки лейкоараиозиса (ЛА), т. е. визуализируемого диффузного разрежения белого вещества головного мозга, отмечались только у больных СДАТ. При МРТ такие изменения были обнаружены в большинстве случаев (84 % случаев), а при КТ-исследовании почти у половины больных СДАТ (у 44 %). Обнаруживаемый ЛА у этих больных располагался не только вокруг полюсов боковых желудочков, но и распространялся и на другие, более глубокие подкорковые области, все же занимая менее 1/4 белого вещества головного мозга и не имел пятнистого или «сливного» характера, характерного для больных с преимущественно сосудистой деменцией (G. Roman et al., 1993).

Специфика амплитудно-частотной структуры и топографии ЭЭГ выявлялась на усредненных по диагностическим группам топографическим картам спектральной плотности ЭЭГ.

При статистическом анализе параметров ЭЭГ было выявлено, что группа больных, страдающих БА, достоверно отличается от больных СДАТ большим содержанием дельта-активности (в задних областях с явным правополушарным акцентом),

тета-1 активности (практически генерализованно), тета-2 активности (преимущественно в лобных, центральных и теменных областях) и альфа-1 активности (в лобных отведениях), а также меньшими значениями относительной спектральной плотности низкочастотного (альфа-1) поддиапазона (в височных отведениях левого полушария), среднечастотного (альфа-2) поддиапазона (в центрально-височных зонах левого и теменно-височных зонах правого полушарий), а также высокочастотного (альфа-3) поддиапазона альфа-ритма (в центрально-височных зонах левого полушария и теменно-височно-затылочных зонах билатерально).

Как показывает анализ ЭЭГ-параметров, в группе больных БА отмечалось угнетение альфа-ритма, а в группе СДАТ альфа-ритм был явно замедлен и отчетливо повышена тета-активность.

На протяжении трех лет катамнестического наблюдения включенным в исследование больным проводилась фармакотерапия, направленная, с одной стороны, на компенсацию нейротрансмиттерной недостаточности, а с другой — на стабилизацию нейродегенеративного процесса.

Для компенсации холинергической недостаточности, которой отводят ведущую роль в патогенезе ДАТ, применяли ингибиторы ацетилхолинэстеразы, в том числе препараты экселон («Новартис») и арисепт («Пфайзер»), а также отечественное лекарственное средство амиридин.

Экселон назначали в дозе от 3 мг в сутки с постепенным повышением дозы до 12 мг. Курс терапии составил 6 мес. Арисепт использовали в дозе 5-10 мг/сут. на протяжении 3-х мес. Амиридин применяли от 2-х до 6 мес. в дозе от 40 до 100 мг/сут.

Как показал анализ эффективности указанных препаратов, улучшение когнитивных функций (независимо от применявшегося препарата) происходило уже на протяжении первого месяца терапии. Отмечалось уменьшение как собственно интеллектуально-мнестических нарушений, так и в ряде случаев афато-апрактических дисфункций. Можно отметить улучшение таких показателей когнитивной сферы, как память на текущие события, ориентация в календарном времени, понимание логико-грамматических структур и способность к концентрации внимания. В повседневной жизни родственники больных, а нередко и сами больные замечали улучшение выполнения таких повседневных действий, как покупка продуктов и приготовления пищи, своевременный прием лекарств, пользование телефоном, бытовой техникой, поддержание контактов в обществе, сохранение прежних увлечений (хобби), ведение переписки.

Нейропсихологическая оценка эффективности применения препарата амиридин выявила улучшение всех видов регуляции деятельности, а также объема запоминания.

Можно отметить дозозависимый эффект применявшихся антихолинэстеразных препаратов, а также наибольшую их эффективность у больных с наиболее сохранными высшими психическими функциями. Однако использование анти-холинэстеразных средств требует тщательного контроля за соматическим состоянием, особенно у пациентов с атеросклеротическим кардиосклерозом в связи с их способностью вызывать брадикардию. Все же применение антихолинэстеразных препаратов в настоящее время считается одним из наиболее перспективных направлений терапевтического воздействия при ДАТ.

Помимо ингибиторов ацетилхолинэстеразы с целью достижения центральных холиномиметических эффектов применяли предшественник ацетилхолина — холин альфосцерат (глиатилин фирмы «Си Эс Си»). При поступлении в организм он превращается в метаболически активную форму холина, который

обогащает холинергические синапсы, тем самым увеличивая синтез ацетилхолина. Глиатилин обладает и вторым механизмом действия — он участвует в анаболических процессах, ответственных за мембранный фосфолипидный и глицеролипидный синтез. В связи с этим глиатилин положительно влияет на функциональное состояние мембран, на увеличение массы тел рибосом и митохондрий и на формирование цитоскелета нейронов, что является патогенетически обоснованным в лечении больных ДАТ (Ban Т. A. et al., 1991).

Глиатилин назначался в таблетках в суточной дозе 1200 мг (по 400 мг 3 раза в день). Достигнутое в процессе полугодового курса терапии глиатилином улучшение состояния когнитивных функций и ряда поведенческих показателей больных мягкой ДАТ свидетельствует о способности препарата оказывать терапевтическое воздействие на когнитивное и поведенческое функционирование больных. Можно, кроме того, предполагать, что препарат способен стабилизировать или даже замедлять прогрессирование патологического процесса у больных ДАТ, поскольку у большинства больных за 6 месяцев лечения не только не произошло ожидаемого прогрессирования когнитивного дефицита, но было отмечено статистически достоверное улучшение ряда показателей когнитивного и, в меньшей степени, поведенческого функционирования. Учитывая положительное воздействие препарата на разные стороны психической деятельности, рекомендуется его применение на ранних стадиях болезни Альцгеймера и сенильной деменции альцгеймеровского типа для коррекции нарушений познавательных, эмоциональных и поведенческих функций больных, а также для стабилизации течения нейродегенеративного процесса.

Для лечения больных использовался модулятор глутаматергической системы — акатинол мемантин («Мерц»). Препарат назначали в суточной дозе 20 мг, разделенной на два приема. Было установлено несомненное положительное действие препарата на память и другие интеллектуальные функции, а также на коррекцию эмоциональных и моторных нарушений у больных. Кроме того, отмечено повышение уровня спонтанной активности, улучшение концентрации внимания и увеличение темпа деятельности. Поведение больных становилось более мотивированным и организованным. Установлена хорошая переносимость препарата и отсутствие серьезных побочных эффектов. По данным нейропсихологического исследования к окончанию курса терапии выявлено значительное улучшение регуляции психической деятельности со стороны переднелобных, а также со стороны глубинных структур мозга.

Упомянутые виды заместительной (компенсаторной) терапии чередовались с курсами нейропротективной терапии, направленной на сохранение и повышение жизнеспособности нейронов. Для этой цели применяли препарат церебролизин («Эбеве»). Препарат вводили внутривенно капельно по 20 мл в 150 мл изотонического раствора хлорида натрия в течение 5 дней в неделю на протяжении 4 недель. Указанная терапевтическая дозировка достигалась постепенно в течение 4-7 дней терапии. Начальная доза церебролизина составляла 5 мл в 15 мл изотонического раствора. Выводы о клинической эффективности церебролизина основывались как на статистическом анализе показателей, оценивающих память и когнитивные функции (шкалы MMSE, ADAS-cog., GBS), а также по общему поведенческому улучшению и расширению возможностей повседневного функционирования больных (шкалы PSMS, IADL). Данные нейропсихологического обследования свидетельствуют о том, что по окончании курса лечения церебролизином наблюдалось отчетливое улучшение контроля, программирования и произвольной регуляции Деятельности, уменьшение дефектов нейродинамических параметров деятельности, увеличение объема запоминания и улучшение динамической организации движений. Важно отметить, что достигнутое улучшение по большинству показателей сохранялось на неизменном или слегка сниженном уровне не менее месяца.

Анализ пролонгированных эффектов комбинированной терапии у пациентов, наблюдавшихся не менее 2х лет (20 человек), показал, что комплексное лечение больных с мягкой деменцией альцгеймеровского типа средствами заместительной терапии и препаратами нейропротективного действия приводит к стабилизации когнитивного дефицита и показателей повседневного функционирования на уровне, соответствующем состоянию при первичной оценке к началу терапевтического вмешательства (соответственно: 21,9±2,4 и 21,1±2,3). В группе нелеченных больных с аналогичной первичной оценкой состояния когнитивных функций уже за 2-х летний период наблюдения отмечено значительное нарастание тяжести деменции, о чем свидетельствовало статистически достоверное снижение средней оценки по шкале MMSE с 21,2±1, б до 12,3±3,1 балла.

Таким образом, раннее применение комбинированной терапии у больных с БА и СДАТ на стадии мягкой деменции позволяет достичь существенной стабилизации течения болезненного процесса.

ЛИТЕРАТУРА

1. ГавриловаС. И. Современная психиатрия им. П. Б. Ганнушкина. 1998: № 4: С. 4-7.

2. ГавриловаС. И., Корсакова Н. К., Вавилов С. Б. и др. Журн. невропатол. ипсихиат. им С. С. Корсакова. 1990; 90: С. 44-50.

3. Гаврилова С. И., Изнак А. Ф., Корсакова Н. К. и др. Вестник РАМН. 1992; № 8: С.25-31.

4. Калын Я. Б. Клиника инициальных проявлений и особенности последующего течения сенильной деменции. Дисс канд. мед. наук М., 1990.

5. Лурия А. Р. Высшие корковые функции человека. М., 1965.

6. Международная классификация болезней, 10-й пересмотр (МКБ-10). Перевод под ред. Нуллера Ю. Л. и Циркина С. Ю. С. — П., 1994.

7. Рощина И. Ф. Структура и динамика нейропсихологического синдрома при сенильной деменции: Дисс канд. психол. наук. М., 1993.

8. Рощина И. Ф., Жариков Г. А. Журн. невропатол. ипсихиат. им С. С. Корсакова. 1998; № 2: С.34-40.

9. Чаянов Н. В., Моносова А. Ж., Изнак А. Ф. и др. В сб.: Информатизация подготовки и профессиональной деятельности операторов аэрокосмических систем, Звездный городок, Моск. обл. (Россия). -1995. С. 280-283.

10. Alzheimer A. Z. Allgemeine Z. Psychiatrie. 1895; Bd.51: S. 805-812

11. BanT. A., PanzarasaR. M., BorraS., etal. New Trends of Clin. Neuropharmacol. -1991. — Vol. 5. — P. 1-35.

12. BinswangerO. Berl. Klin. Wochersohr. Bd.48: S. 1103-1105; 1137-1139,1180-1186.

13. Jasper H. H. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. -1958. — Vol.10 — S. 2371-2375.

14. Folstein M. F., Folstein S. E., McHugh P. R. J. Psychiatr. Res. 1975; 12: 797-811.

15. Forsell Y., FratiglioniL., Grut M. et al. ActaPsychiatr Scand. 1992; 86:49-54.

16. Gottfries C. G. Europ. Neuropsychopharmacol. 1993; 3:165-166.

17. McKhannG., DrachmanD., Folstein M. Neurol. 1984; 34: 939-944.

18. Morris J. C. Neurol. 1993; 43: 2412-2413.

19. RomanG., TatemichiТ., ErkinjunttiT. Neurol. 1993; 34:939-944.