МЕДИКО-БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К НАПРАВЛЕННОМУ ПОИСКУ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

С. О. Бачурин

Институт физиологически активных веществ Российской академии наук Черноголовка, Московская область

Болезнь Альцгеймера (БА) является прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием (НЗ), характеризующимся нарушением когнитивных функций и памяти. Основными нейропатологическими характеристиками БА считается наличие характерных сенильных бляшек (СБ), связанных с бета-амилоидным пептидом, нейрофибриллярных филаментов (НФ), ассоциируемых с воспалительными процессами, а также выраженная дегенерация нейронов преимущественно в области гиппокампа и базальных ядер Мейнерта. В плане нейромедиаторной специфичности БА характеризуется выраженной гипофункцией холинергической системы, а также снижением активности ряда других нейромедиаторных систем, в частности глутаматергической [1—3]. В соответствии с выявленными морфологическими и биохимическими характеристиками этой патологии стратегия поиска препаратов для лечения БА может быть представлена следующими основными направлениями:

— холиномиметические средства, направленные на прямую компенсацию гипофункций холинергической системы при БА;

— препараты, активирующие другие нейромедиаторные системы и опосредованно компенсирующие дефицит холинергических функций;

— препараты, действующие на процессы образования и свойства бета-амилоидного пептида;

— препараты, защищающие нервные клетки от токсических метаболитов, образующихся в ходе нейродегенеративных процессов;

— препараты, действующие на процесс образования НФ;

— противовоспалительные препараты.

В настоящей работе основное внимание уделено анализу действия холиномиметических и «анти-бета-амилоидных» препаратов в соответствии с известными данными о возможном механизме их биологической активности.

Согласно «холинергической гипотезе» БА [4-5] холиномиметическое действие препаратов должно компенсировать дефицит холинергической иннервации при БА, связываемый со снижением когнитивных функций и памяти. По типу биомишени холиномиметические вещества можно разделить на несколько групп.

Ингибиторы холинэстераз (ИХЭ) являются исторически первым и до настоящего времени наиболее развитым классом препаратов, предлагаемых для лечения БА. Ингибирование ацетилхолинэстеразы (АХЭ) увеличивает время действия нейромедиатора ацетилхолина на постсинаптические рецепторы, что ведет к увеличению холинергической иннервации. Эффективность применения ИХЭ однако сильно зависит от степени дегенерации пресинаптических окончаний и существенно снижается на развитых стадиях БА. ИХЭ первого поколения, такие как Physostigmine или Tacrine (Cognex) проявляют низкую специфичность в отношении различных типов ХЭ и характеризуются достаточно высокой токсичностью и рядом других побочных эффектов. Один из применяемых подходов к улучшению переносимости препаратов класса ИХЭ предполагает увеличение селективности ингибирования АХЭ по отношению к бутирил-ХЭ, что должно понижать периферическую токсичность соединений. Такой подход был использован при разработке препаратов ИХЭ второго поколения: Donepezil (Aricept), Galanthamine, Huperzine-A. Другой подход заключается в поиске веществ с выраженной региоспецифичностью действия подобно препарату Rivastigmine, обеспечивающей селективное ингибирование ХЭ мозга по сравнению с периферическими формами ХЭ. Несмотря на то, что ИХЭ второго поколения имеют существенные различия в специфичности, они проявляют близкий спектр побочных эффектов. Это дает основание заключить, что селективность ингибирования ХЭ, очевидно, не является определяющим фактором в переносимости препаратов ИХЭ [6]. Альтернативой этой стратегии считается разработка ИХЭ с оптимальной фармакокинетикой. Практически это может быть реализовано путем создания «про-лекарств», медленно высвобождающих в кровь активный компонент, за счет чего достигается достаточно «мягкое» но длительное ингибирование ХЭ. Примером такого препарата может служить Metrifonate, представляющий собой про-форму ингибитора АХЭ-диметил-2,2-дихлорвинилфосфата. В последние годы было показано, что АХЭ может влиять на трансформацию бета-амилоидного пептида в токсическую — агрегированную форму, что также может являться объектом действия ИХЭ.

Важным направлением холиномиметической стратегии лечения БА является поиск агонистов мускариновых (мАХР) и никотиновых холинорецепторов. Положительное отличие агонистов мАХР от ИХЭ заключается в том, что эффективность их действия не зависит от степени деградации холинергических нейронов. В настоящее время принято считать, что нежелательное побочное действие полных агонистов мАХР связано со стимуляцией периферических М2 и МЗ подтипов мАХР. В этой связи наиболее перспективными представляются специфические агонисты Ml подтипа мАХР, который преобладают в ЦНС, а также вещества, сочетающие свойства агонистов Ml и антагонистов М2 мАХР. Недавно было установлено, что мАХР участвуют в процессах регуляции процессинга белка-предшественника бета-амилоида, в связи с чем возникает новый аспект положительного действия агонистов этих рецепторов при на ранних стадиях БА. В настоящее время на различных стадиях испытаний находятся следующие препараты: SB 202026, AF102B, AF150(S), частичные агонисты мАХР, препарат Xanomeline, селективный агонист Ml и М4-подтипов рецепторов. Принципиальное ограничение эффективности действия этого класса препаратов связано с участием мАХР в активации экспрессии гена АХЭ, что приводит к формированию отрицательной обратной связи в холинергической нейромедиаторной передаче [7].

В последние годы в качестве перспективных нейропротекторных препаратов рассматриваются агонисты никотиновых рецепторов (нАХР), играющие большую роль в обеспечении межнейрональных связей и в когнитивных процессах в мозге. Было установлено, что активация а7 и а4Ь2 подтипов нАХР играет важную роль в защите нервных клеток от токсического действия бета-амилоида и эксайтотоксичности возбуждающих аминокислот. В частности, показано что Tacrine, Donepezil, некоторые эстрогены снижают токсичность бета-амилоида в опытах in vitro путем взаимодействия с нАХР. Препарат АВТ 418, селективный агонист а4Ь2-нАХР проходил клинические испытания на больных БА.

Помимо ИХЭ и агонистов АХР холиномиметические функции могут быть реализованы холин-высвобождающими веществами (препарат Gliatilin), а также путем ингибирования обратного захвата холина (препарат МКС-231).

В соответствии с современными представлениями о патогенезе БА ключевым звеном развития нейродегенеративных процессов в мозге является образование патологической формы амилоидного пептида (АР) из белка предшественника (APP) [8-9]. В «нормальных условиях» АР секретируется преимущественно в растворимой форме (_sAPPa) в результате действия a-протеаз и несет трофические функции. С возрастом, либо при наличии мутаций в гене APP происходит изменение механизма расщепления этого белка, приводящее к снижению уровня _sAPPa и образованию под действием (3- и у-протеаз бета-формы пептида (APP). Дальнейшая агрегация АРP приводит к образованию нерастворимых фибрилл, связанных с формированием сенильных бляшек. Показано, что АРP проявляет нейродегенеративные свойства за счет усиления окислительного стресса, а также процессов апоптоза, нарушения гомеостаза внутриклеточного кальция и потенциации токсичности возбуждающих нейромедиаторных аминокислот (ВАК), опосредуемой через систему глутаматных рецепторов. Все эти процессы тесно связаны между собой и достаточно трудно выделить, какой процесс является первичным, а какой вторичным. Имеются данные о том, что APP способен образовывать новые кальций-проницаемые каналы, потенцирующие кальций-вызванную гибель клеток. В соответствии с предполагаемым механизмом образования и действия APP в настоящее время активно рассматривается целый спектр подходов к предупреждению и коррекции развития АРP-вызванной нейродегенерации клеток [10]. Ниже проводится краткая систематизация основных групп потенциальных и уже используемых препаратов для лечения деменции типа БА по их месту действия в каскаде АРP-вызванной нейродегенерации (APPD).

Очевидно, что одними из наиболее привлекательных участков для действия препаратов, блокирующих развитие APPD, являются стадии образования APP. К настоящему времени, однако, ни р-, ни у-протеазы достоверно не охарактеризованы (в качестве одного из кандидатов рассматривается протеаза Калпаин), не ясно, ингибирование какой именно протеазы наиболее выгодно в плане минимальных побочных эффектов, и поэтому говорить о возможности эффективной селективной блокады процесса образования APP достаточно трудно. Из большого числа экспериментальных данных можно отметить, что Bafilomycin A ингибирует релиз APP на культуре трансфецированных клеток, а препараты MDL 28170, Cerebrolysin и Xanomeline способны потенциально ингибировать процессинг APP на модели с изоформой протеазы Калпаин П. Показано, что гликопротеин Laminin, экспрессируемый в мозге после травм, ингибирует образование р-фибрил in vitro и индуцирует их дезагрегацию, что указывает на его потенциальную перспективность в качестве нейропротектора.

Потенциальные ингибиторы нейротоксического действия APP можно разделить по крайней мере на две большие группы по основной мишени их протекторного действия: 1) вещества, защищающие от эксайтотоксического действия ВАК и нормализующие гомеостаз кальция в нервных клетках и 2) ловушки свободно-радикальных метаболитов.

Особая функция системы NMDA-рецепторов мозга, являющейся основным нейромедиатор-регулирующим звеном в гомеостазе ионов кальция в нервных клетках и участвующей как в развитии нейродегенеративных («эксайтотоксических») процессов, так и в процессах обучения и памяти, известна давно. Показано, что APP способен в определенных условиях потенцировать эксайтотоксическое действие эндогенного глутамата и таким образом усиливать нейродегенеративные процессы [11]. Дуалистическая роль глутаматергической системы в физиологических и патологических процессах, связанных с когнитивными функциями, позволяет рассматривать эффективные регуляторы глутаматного рецептор-ионофорного комплекса (ГР) как перспективные терапевтические средства для предупреждения и лечения БА [12]. К настоящему времени накоплен положительный опыт использования для лечения БА препарата Akanitol Memantine, сочетающего свойства неспецифического антагониста NMDA-рецепторов и агониста АМРА/Каинатных рецепторов. Получены положительные результаты пилотных клинических испытаний для антагониста ГР препарата Reminyl и отечественного антигистаминного препарата Димебон, сочетающего свойства блокатора кальциевых каналов, антагониста NMDA-рецепторов и ингибитора ХЭ [13]. Нейропротекторные свойства на культуральных и животных моделях APPD показаны для антагонистов ГР Таурина и природного гликозида Gastrodin, применяемого в китайской медицине, а также аллостерического модулятора АМРА-рецепторов препарата СХ516. Возможность эффективного использования прямых протекторов «кальциевой токсичности APP» показана для блокатора L-типов Са-каналов препарата Nimodipin.

Антиоксидантная стратегия создания препаратов для лечения БА может быть условно разделена на два основные направления: введение экзогенных антиоксидантов и стимуляция внутриклеточных антиоксидантных систем внешними факторами. К числу примеров эффективной защиты нейронов от окислительного стресса можно отнести действие витамина Е, Мелатонина, Ацетилкарнитина, экстракта Гинко Билоба, различных стероидов, в том числе эстрогена и его синтетических аналогов. В рамках второго направления значительное внимание уделяется подходам, направленным на стимуляцию фактора NF-kB, связанного с индукцией антиоксидантных ферментов, а также промотированию экспрессии белка антиапоптоза bc—xl. Еще одним активно разрабатываемым в последние годы направлением является исследование возможности регуляции экспрессии АроЕ.

Литература:

1. The Neurobiology of Alzheimers Disease. 1996. Ann. N. Y. Acad. Sci., v. 777.

2. SelkoeD. J. 1997. Science, 275:630.

3. GreenamyreJ. T. etal. 1988. Prog. Neuro-Psych. Biol. Psych, 12:421.

4. Bartus R. T. et al. 1982. Science, 217:408. _• •. •

5. Coyle J. T. et al. 1983. Science, 219:1184.., »

6. Giacobini E. In: Cholinergic Basis for Alzheimers Therapy. 1991: 247.

7. Yonder Rammer etal. 1998. J. Biol. Chem., 273:14538.

8. Selkoe. D. J. 1996. J Biol Chem, 271:18295.

9. Roberson M. R., Harrel L. E. 1997, Brain Res. Rev., 25: 50.

10. SabbaghM. N. etal. 1998, Alzheimers Disease Rev., 3:1.

11. Mattson. M. P. etal. 1992, JNeurosci., 12: 376.

12. Danysz W. etal. 1995, DrugNewsandPersp., 8(5): 261.

13. Зефиров Н. С. и др. Патент № 2106864 «Средство для лечения болезни Альцгеймера» (приоритет от 23.10.1995).