НАРУШЕНИЕ ОБМЕНА МОНОАМИНОВ

Как было отмечено в предыдущей главе, полиэтиологичность эндогенной депрессии указывает на наличие каких-то общих звеньев в патогенезе этого заболевания. В настоящее время наибольшее признание имеет так называемая моноаминная гипотеза патогенеза депрессии. Она сводится к тому, что при эндогенной депрессии имеется дефицит в мозге норадреналина и (или) серотонина (Schiedkraut J., 1965; Coppen A 1967; Лапин И. П., Оксенкруг Г. Ф., 19G9).

Как известно, норадреналин и серотонин выполняют роль медиаторов в центральной нервной системе и, что особенно важно, в тех отделах мозга, которые участвуют в формировании эмоций, инстинктивного поведения, побуждений, а также вегетативной и нейроэндокринной регуляции. Тела моноаминергических нейронов расположены в верхних отделах ствола мозга и в среднем мозге, а их аксоны достигают ядер лимбической системы, гипоталамуса, нижних отделов ствола мозга, коры мозжечка и неокортекса. Таким образом, синаптические окончания отростков этих нейронов взаимодействуют с основными функциональными областями мозга. Учитывая, что каждый нейрон имеет многие тысячи синаптических окончаний, комплекс моноаминергических нейронов может осуществлять наиболее сложные интегративные процессы.

Синтез норадреналина осуществляется в нейронах из тирозина, предшественником которого является фенилаланин. Тирозин под влиянием тирозингидроксилазы превращается в диоксифенилаланин (ДОФА). Путем декарбоксилирования ДОФА превращается в дофамин, который, в свою очередь, под действием дофамин-бета-гидроксилазы превращается в норадреналин. Норадреналин накапливается в пресинаптическом окончании в гранулах, из которых под влиянием нервного импульса он выбрасывается в синаптическую щель и, взаимодействуя с рецепторами постсенаптического окончания, осуществляет передачу нервного импульса на следующий нейрон. В синаптической щели разрушение норадреналина осуществляется катехолометилтрансферазой. Значительная часть неразрушенного медиатора проникает через пресинаптическую мембрану в пресинаптическое окончание («обратный захват» — reuptake), где либо разрушается моноаминоксидазой (МАО), либо вновь поступает в гранулы.

Серотонин образуется из незаменимой аминокислоты триптофана, превращающегося под влиянием триптофангидроксилазы в 5-окситриптофан, который, в свою очередь, путем декарбоксилирования превращается в серотонин. Медиаторная функция серотонина осуществляется так же, как и норадреналина, а в инактивации серотонина в пресинаптическом окончании участвует МАО.

В пользу моноаминергической теории патогенеза депрессии говорят три группы фактов.

Первая группа — фармакологические данные. Две главные группы антидепрессантов — ингибиторы МАО и трициклические препараты — обладают серотонино и адренопозитивным эффектом. Первые необратимо тормозят МАО, препятствуя тем самым разрушению медиаторов в пресинаптических окончаниях, вторые затрудняют обратный захват, за счет чего увеличивается время пребывания медиаторов в синаптической щели и таким образом, удлиняется период взаимодействия моноаминов с рецепторами. Против этого доказательства часто выдвигают следующие возражения:

а) антидепрессанты помогают не во всех случаях депрессии;

б) несмотря на то, что они действуют на одни и те же медиаторные системы, спектры их терапевтического эффекта весьма отличаются;

в) появляются антидепрессанты, непосредственно не воздействующие на моноаминергические структуры, например иприндол;

г) препараты типа амфетаминов обладают выраженным центральным адренопозитивным эффектом, но не являются антидепрессантами.

Первое из возражений представляется малоубедительным, поскольку средние показатели эффективности антидепрессантов (50-75%) достаточны для подтверждения присущего им антидепрессивного действия, а оставшиеся случаи безуспешной терапии удовлетворительно объясняются различными обстоятельствами, не имеющими прямого отношения к механизму действия этих препаратов: слишком быстрым их разрушением в организме, недостаточной силой терапевтического действия для данного больного, клиническими особенностями депрессии, в частности присоединением деперсонализации, которая обусловливает резистентность к антидепрессивной терапии, и т. д.

Различия в особенностях терапевтического действия отдельных антидепрессантов частично объясняются тем, что препараты в разной степени воздействуют на серотонин- и адренергические процессы. Кроме того, они обладают и другими свойствами: трициклические антидепрессанты — холинолитическим эффектом, ИМАО влияют также и на ГАМК-эргические структуры и т. н. Антидепрессивные свойства препаратов, непосредственно не влияющих на моноаминергические процессы, могут быть объяснены двумя причинами: во-первых, дефицит моноаминов, вероятно, является важным, но не единственным звоном патогенеза депрессии; во-вторых, как видно на примере бензодназепинов, некоторое влияние на активность оборота норадреналина и серотонина при стрессе может осуществляться ими опосредованно, путем активации ГАМК-эргичоских процессов. Наконец, отсутствие антиденрессивного эффекта у амфетамина (фенамина), очевидно, обусловлено изолированным воздействием на адренергические, но не серотонинергические процессы. Другим подтверждением моноаминовой гипотезы является депрессогенный аффект резерпина, фармакологическое действие которого основано на истощении содержания норадреналина, серотонина и дофамина в нервных окончаниях. То, что «резерпиновая депрессия» возникает у предрасположенных людей (приблизительно в 6% по данным F. К. Goodwin, W. Е. Bunney, 1971), по противоречит гипотезе, а лишь подтверждает, что дефицит моноаминов является важным, но не единственным звеном в патогенезе эндогенной депрессии.

Вторая группа доказательств основана на определении уровня биогенных аминов и продуктов их метаболизма у больных депрессией. Поскольку их непосредственное прижизненное определение в мозге больного человека невозможно, о концентрации и интенсивности обмена серотонина и норадреналина судят по содержанию этих моноаминов и продуктов их метаболизма в моче, крови ч спинномозговой жидкости.

Как известно, главным продуктом обмена серотонина в ЦНС к на периферии является 5-оксипидол-уксусная кислота (5-ОИУК), а норадреналина — вапилилминдальная кислота (ВМК) и З-мотокси-4-окси-фепилэтил-гликол (МОФГ). Первые исследования моноаминов и их метаболитов у больных депрессией казались весьма противоречивыми, поскольку больная часть этих веществ, обнаруженных в биологических жидкостях организма, имеет периферическое происхождение. Однако в дальнейшем было показано, что ВМК целиком является продуктом превращения периферического норадреналина, в то время как значительная часть МОФГ образуется из норадреналина в тканях мозга (Ebert M., Kopin I., 1975).

В ряде исследований было показано, что содержание МОФГ и моче больных депрессией понижено, однако в дальнейшем у части больных эндогенной депрессией подобного снижения обнаружить не удалось. На основании этого были сделаны попытки выделить отдельные типы депрессии по величине экскреции МОФГ (Luchins D., 1970). Однако следует учесть, что, во-первых, не весь МОФГ в моче центрального происхождения и у части больных его содержание может повыситься при стрессе или из-за повышенной моторной активности за счет усиления норадренергических процессов на периферии. Во-вторых, в подобных исследованиях обычно не учитывают этан и синдром депрессивной фазы, которые, как будет показано ниже, очевидно, могут существенно влиять на обмен катехоламинов. Кроме того, учитывая большие индивидуальные различия между отдельными людьми и малочисленность групп, надежные данные в исследованиях такого рода могут быть получены лишь тогда, когда сам больной служит себе контролем, т.е. когда обрабатывают разность показателей, полученных у одного и того же больного в период депрессии и в интермиссии. Таким образом, данные о снижении уровня норадреналина в мозге при депрессии, полученные на основании определения МОФГ в моче, недостаточно убедительны, хотя у значительной части больных подобные изменения найдены.

Как указывалось выше, неизмененные биогенные амины, ВМК и большая часть 5-ОИУК, определяемые в моде и кропи, периферического происхождения и но позволяют судить о метаболизме норадреналина и серотонина в ЦНС. Поэтому особенный интерес представляют их исследовании к спинномозговой жидкости. В статье F. Goodwin, W. Potter (1978) приводятся сводные данные четырех работ о содержании МОФГ в СМЖ у больных депрессией: в двух на них было отмечено снижение МОФГ по сравнению с контролем, в двух других разницы не обнаружили.

Из 6 работ разных авторов лишь в 3 было отмечено уменьшение содержании ВМК в ликворе у депрессивных больных, Столь, же неоднородны данные в отношении 5-ОИУК: из 10 исследований только в 5 было отмечено сниженное по сравнению с контролем содержание в ликворе этого продукта обмена серотонина.

Поскольку продукты метаболизма моноаминов весьма быстро выводятся из ликвора в кровь, можно предположить, что их концентрация определяется не только скоростью поступления из тканей мозга, но и скоростью удаления из спинномозговой жидкости. Учитывая это, в последнее время для подобных исследований применяют пробенесид, который тормозит транспортную систему, выводящую ВМК и 5-ОИУК (но не МОФГ) в кровь, и приводит к их накоплению в ликворе. В этой же статье приводятся данные 5 исследований, выполненных с пробенесидом: в 4 из них накопление ВМК и 5-ОИУК было значительно ниже, чем в контроле, и лишь в одном — таким же (но эта последняя работа включала всего 11 наблюдений).

Таким образом, более чем в половине работ были приведены данные, позволяющие предполагать, что у больных депрессией имеется снижение уровня норадреналина и серотонина в мозге. Были сделаны также попытки прямого определения уровня биогенных аминов в мозге внезапно погибших больных депрессией. Эти исследования включают лишь единичные наблюдения и малоубедительны. Тем не менее в них было показано снижение содержания серотонина в отдельных участках мозга (Luchins D., 1976).

Третья группа фактов. Если дефицит норадреналина и серотонина в мозге действительно является существенным звеном патогенеза депрессии, то эти вещества должны были бы обладать антидепрессивным действием. Однако биогенные амины не проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому для терапии больных депрессией были применены их предшественники — L-ДОФА и L-триптофан, проникающие в мозг и там превращающиеся в катехоламины и серотонин. Данные об антидепрессивном эффекте ДОФА в подавляющем большинстве отрицательны, хотя в отдельных случаях отмечали уменьшение психомоторной заторможенности или переход в манию (Bunney W., 1970).

Антидепрессивный эффект триптофана был отмечен не но всех работах (Carrol В., 1971), но значительной части исследователей удалось его установить, особенно в тех случаях, где триптофан применялся в сочетании с ИМАО (Михаленко И. Н., 1973).

Наши наблюдения соответствуют этим литературным данным: терапевтический эффект триптофана, применяемого в чистом виде, обнаруживался при неглубоких депрессиях. Даже небольшой процент бесспорно установленных случаев положительного терапевтического эффекта (т. е. при достоверном отсутствии вероятности спонтанной ремиссии или какого-либо другого терапевтического воздействия) указывает на то, что препарат, в данном случае триптофан, в определенной мере обладает специфическим антидепресснвным действием, а именно это и является принципиальным вопросом.

Триптофан помогает не во всех случаях депрессии, но практически ни один метод лечения, включая и ЭСТ, не дает 100% положительных результатов, а ряд факторов может препятствовать реализации эффекта триптофана: не весь триптофан поступает в ЦНС для синтеза серотонина: часть превращается в серотонин на периферии, часть идет на кинурениновый путь метаболизма, причем не исключено, что некоторые продукты обмена, образовавшиеся на этом пути, могут препятствовать антидепрессивному действию (Лапин И. П., Гура С, 1973). Следует также учесть, что повышению дозы триптофана препятствуют побочные явления, а кроме того, ее увеличение активирует фермент триптофанпирролазу, направляющий триптофан на кинурениновый путь (Curzon G., 1969). Замедление инактивации триптофана и продуктов его превращения вплоть до серотонина, осуществляемое ингибиторами МАО, резко усиливает терапевтический эффект триптофана и самого антидепрессанта.

Отсутствие антидепрессивного эффекта у L-ДОФА представляется более очевидным, однако это еще не позволяет отрицать роль дефицита НА в патогенезе депрессии. Во-первых, побочные эффекты ДОФА значительно тяжелее, чем у триптофана, и в большей степени препятствуют наращивания доз, так что отсутствие антидепрессивного действии может быть связало с недостаточностью дозы. Во-вторых, усилить аффект ДОФА ингибиторами МАО рискованно из-за реакции.

Несовместимости между этими препаратами. В-третьих, основная масса введенного ДОФА превращается в дофамин, затем норадреналин и далее в адреналин на периферии, а между адреналином на периферии и норадреналином в мозге существуют реципрокные отношения (Бару А. Ы., 1970), так что увеличение уровня адреналина при введении ДОФА противодействует увеличению уровня норадреналина в тканях мозга.

Таким образом, ни одна из трех приведенных групп факторов не противоречит, а в большинстве соответствует гипотезе, согласно которой дефицит норадреналина и серотонина играет роль в патогенезе депрессии. Неоднозначность экспериментальных, главным образом косвенных, данных привела к значительному расхождению в их трактовке. В первое время был поставлен вопрос о том, какой же из медиаторов — норадреналин или серотонин — играет ведущую роль в патогенезе депрессии. Так были созданы «катехоламиновая» и «серотониновая» гипотезы патогенеза депрессии. Однако дальнейшее накопление фактов заставило отказаться от столь прямолинейного подхода, и большинство исследователей придерживаются унитарной гипотезы, согласно которой при депрессии имеется дефицит и НА, и серотонина, причем каждый из этих моноаминов «ответствен» за определенный комплекс психопатологической симптоматики: серотонин — за настроение, а НА — за двигательную активность (Лапин И. П., Оксенкруг Г. Ф.,1969). Сопоставление терапевтического действия трициклических антидепрессантов (амитриптилина и имипрамина) и их деметилированных производных (нортриптилина и дезипрамина) показало, что первые в большей степени обладают противотревожным компонентом действия и в то же время препятствуют обратному захвату серотонина, в то время как деметилириванные производные влияют преимущественно на обратный захват норадреналина, т.е. обладают более чистым норадреналинопозитивным эффектом.

На основании этого можно сделать вывод, что дефицит серотонина связан с тревогой.

Из этих же клинико-фармакологпчееких и биохимических данных конструируются гипотезы, согласно которым существуют клинически сходные, но биохимически различные формы депрессии — серотониндефицитарные и норадреналиндефицитарные. Первые соответственно лучше лечатся препаратами типа амитриптилина, вторые — дезипрамином пли нортриптилином (Goodwin F., Potter W., 1978). Очевидно, подобный подход еще слабо аргументирован, и хотя ряд авторов исследует возможность «биохимической группировки» депрессии, для этого необходимы дальнейшие фактические данные.

НАРУШЕНИЕ СЕКРЕЦИИ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ

В ряде исследований было отмечено повышение уровня глюкокортикоидов у больных эндогенной депрессией (Gibbons J., Mc Hugh, 1962 и др.). Как известно, секреция глюкокортикоидов осуществляется под влиянием АКТГ, выделяемого задней долей гипофиза; в свою очередь, секреция АКТГ стимулируется образуемым в гипоталамусе кортикотропина-рилизинг-фактором (КРФ). Регуляция секреции глюкокортикоидов осуществляется по принципу отрицательной обратной связи: избыток гормона в крови приводит к угнетению секреции КРФ, что влечет за собой снижение уровня АКТГ и соответственно уменьшение секреции глюкокортикоидов. Чрезмерное снижение уровня глюкокортикоидов в крови активирует выделение КРФ. Таким образом, в нормальных условиях содержание кортикостероидов автоматически поддерживается на стабильном уровне.

Стресс стимулирует выброс кортикостероидов. В норме имеются отчетливые циркадные колебания секреции глюкокортикоидов: у человека и дневных млекопитающих их максимальный уровень отмечается во второй половине ночи и первые утренние часы, минимальный — поздно вечером и в начале ночи.

Для выявления нарушений регуляции функции коры надпочечников используется дексаметазоновый тест (ДТ). В норме введение синтетического глюкокортикоида дексаметазона по механизму отрицательной обратной связи приводит к уменьшению секреции глюкокортикоидов надпочечниками. В тех случаях, где регуляция нарушена (например, при болезни Иценко-Кушинга), нагрузка дексаметазоном не вызывает снижения секреции АКГТ и гормонов коры надпочечников. Подобное уменьшение чувствительности организма к тормозящему действию дексаметазона было отмечено и у больных эндогенной депрессией (Carrol В., Curtis G., Mendels J., 1976, и др.), хотя не во всех исследованиях удалось подтвердить этот факт. Одной из возможных причин этих расхождений является доза дексаметазона (2 мг), рассчитанная на выявление таких грубых нарушений, как болезнь Иценко-Кушинга, при которой секреция глюкокортикоидов нарушена в несравненно большей степени, чем при депрессии. Увеличение чувствительности дексаметазонового теста было достигнуто за счет удлинения интервала между дачей дексаметазона и определением уровня глюкокортикоидов, причем нарушения ДТ были обнаружены у значительной части больных эндогенной депрессией (Carrol В., Curtis, G., Mendels J., 1976).

Учитывая эти данные, а также связь секреции рилизинг-факторов с содержанием биогенных аминов в гипоталамусе (Frohman L., Stachura M., 1975), нами совместно с М. Н. Остроумовой была исследована реакция на дексаметазон у больных с различными формами депрессии. Для увеличения чувствительности ДТ была использована его модификация, предложенная М. Н. Остроумовой (Остроумова М. П., Цыркина Е. В., 1978), при которой доза дексаметазона составляла 0,5 мг. Исследование ставило целью:

1. Выявить частоту и степень нарушений ДТ у больных с различными формами депрессии: эндогенной, реактивной, а также в рамках шизофрении, инволюционного и органического психозов;

1. Провести сравнение ДТ у одних и тех же больных в период депрессии и интермиссии;

1. Попытаться установить связь между показателями ДТ и уровнем биогенных аминов у больных депрессией и в контрольной группе.

Для этого изучали влияние предшественников норадреналина и серотонина — ДОФА и триптофана, а также некоторых психотропных препаратов на показатели ДТ.

Дексаметазоновый тест проводили в первые дни после поступления в больницу (обычно на 2-4-й день) до начала терапии. Если же больной до госпитализации получал психотропные лекарства, то перерыв перед исследованием составлял не менее 7-10 дней. В 9 ч первого дня исследования у больного натощак брали кровь из вены. В 23.00 того же дня давали 0,5 мг дексаметазона, а в 9.00 следующего дня брали повторную пробу крови. 11-Оксикортикостероиды (11-ОКС) определяли в сыворотке крови флюрометрическим методом. Высчитывали процент подавления секреции 11-ОКС после нагрузки дексаметазоном, и если он был меньше 30%, то тест считали патологическим.

ДТ был проведен у 52 больных эндогенной депрессией — 15 мужчин и 37 женщин в возрасте от 18 до 65 лет. У 29 из этих больных ДТ проводился в динамике в период депрессии и в ремиссии. Кроме того, исследовали 8 больных реактивной депрессией, госпитализированных по поводу суицидных попыток, 9 больных с депрессивно-параноидным синдромом в рамках шизофрении и инволюционного психоза, причем у этих больных бред, галлюцинации и синдром Кандинского-Клерамбо сочетались с отчетливой депрессией, характеризовавшейся суточными колебаниями настроения и витальной тоской. Контрольная группа включала 85 здоровых людей — 22- мужчины и 63 женщины в возрасте от 20 до 65 лет и 11 психотических больных, главным образом шизофренией, без депрессии. Результаты ДТ представлены в табл. 6. Как видно из таблицы, средние показателя у больных эндогенной депрессией статистически достоверно отличались от контроля, причем резистентность к дексаметазону (патологический ДТ — подавление меньше 30%) была обнаружена у 36 больных из 52, т.е. у 69%, в то время как в контрольной группе патологический ДТ обнаружился у 8 из 85 человек, т.е. у 9%. Эти различия также являются статистически значимыми. При исследовании ДТ в динамике было обнаружено, что у всех больных в период ремиссии произошла нормализация показателен, что видно из табл. 7.

ТАБЛИЦА № 6

<

Результаты дсксаметазонового теста у больных депрессией и в контрольных группах
Группы	Число наблюдений	Уровень 11-ОКС мкг/л		Подевление секреции 11-ОКС дексаметазоном %
		Исходный	После дексаметазона
Здоровые	85	144±5	50±4	-64±3
Эндогенная     депрессия	52	206±8	165±9	-19±5  (р<0,001)
Реактивная депрессия	8	211±28	94±29	-58±8
Депрессивный синдром у больных шизофренией	9	238±27	220±4	-14±10  (р < 0,001)
Психотические больные без депрессии	11	239+21	74±8	-68±4

ТАБЛИЦА № 7

Результаты дексаметазонового теста у больных МДП в динамике
Депрессия			Ремиссия
11-ОКС мкг/л			11-ОКС мкг/л
Исходный	После дексаметазона	Подевление секреции 11-ОКС дексаметазоном %	Исходный	После дексаметазона	Подевление секреции 11-ОКС дексаметазоном %
214±11	178±13	-13±7	163±10	59±7	-64±4

Таким образом, приведенные данные отчетливо показывают, что нарушение регуляции секреции кортикостероидов (патологический ДТ) связано с приступом эндогенной депрессии: показатели теста в период депрессии достоверно отличались от контроля, а после прекращения фазы полностью нормализовались. Во время депрессии была не только снижена чувствительность к тормозящему действию дексаметазона, но и исходный уровень 11-ОКС был повышенным. Тот факт, что показатели, полученные у больных МДП в ремиссии, полностью идентичны показателям здорового контроля, указывает на то, что обнаруженные в депрессии нарушения присущи именно состоянию депрессии, а не самому МДП на разных этапах этого заболевания (т. е. не только в депрессии, но и в мании и интермиссии). Учитывая это, ДТ, очевидно, может быть использован как вспомогательный метод для распознавания депрессии.

То, что ДТ оказался патологическим лишь у 2/3 больных эндогенной депрессией, вероятно, зависит от ряда факторов: во-первых, сама методика оценки эффекта дексаметазона по показателям 11-ОКС в крови несет в себе определенную вероятность ошибки: секреция кортикостероидов надпочечниками осуществляется не равномерно, а короткими пиками продолжительностью по несколько минут, с последующими интервалами. Поэтому, хотя взятие крови производится 2 дня подряд в одно в то же время, не исключена возможность, что в один из дней забор крови будет осуществлен на высоте пика, а в другой день — на спаде. Это обстоятельство создает вероятность искажения данных теста в каждом отдельном случае, хотя при оценке средних результатов группы эти колебания, направленность которых случайна, должны нивелироваться. Вторая причина может заключаться в недостаточно четкой группировке больных. Результаты применения дибензодиазепинов (см. гл. 4 и 6) показали, что у части больных с отчетливо выраженной депрессивной симптоматикой в рамках тревожно-депрессивного состояния ведущим компонентом синдрома была тревога, а собственно депрессивная симптоматика могла рассматриваться как-вторичная. И хотя у этих больных диагностировалась эндогенная (чаще инволюционная) депрессия, показатели ДТ могли оказаться ненарушенными. В-третьих, хотя у части больных подавление 11-ОКС расценивалось как нормальное (30-40%), в период ремиссии они увеличивалось до 60-80%. Это указывает на то, что 30%-ный критерий как показатель патологического ДТ является условным.

Учитывая эти замечания, можно утверждать, что изменения чувствительности систем, регулирующих секрецию кортикостероидов, являются достаточно надежным признаком эндогенной депрессии.

Больные с депрессивно-параноидным синдромом в рамках других нозологических форм реагировали на нагрузку дексаметазоном точно так же, как и больные эндогенной депрессией (см. табл. 6). Как указывалось выше, хотя симптоматика этих больных включала такие гетерогенные для МДП проявления, как брод преследования и отношения, галлюцинации, псевдогаллюцинации, явления психического автоматизма и др., собственно депрессивная симптоматика была выражена у них достаточно сильно и достигала уровня витальной тоски. Таким образом, патологический ДТ указывает на наличие депрессии психотического уровня, возникшей в рамках как чисто аффективного психоза, так и других психозов в сочетании с присущей этим психозам симптоматикой. Иначе говоря, в этих случаях биохимические механизмы депрессивных состояний идентичны. Это предположение подтверждается том, что показатели ДТ у больных шизофренией без выраженной депрессии были нормальными.

Нормальные показатели ДТ были обнаружены у 7 из 8 больных реактивной депрессией. Все эти больные были госпитализированы после суицидных попыток, обусловленных достаточно тяжелой психотравмирующей ситуацией. Их симптоматика включала тревогу, сниженное настроение. Основным содержанием их переживаний являлись события, связанные с психотравмой. В результате лечения транквилизаторами их психическое состояние обычно нормализовалось в течение нескольких дней, реже 1-2 нед. Эти наблюдения интересно сопоставить с тремя случаями реактивно спровоцированной эндогенной депрессии. Вначале они существенно не отличались от больных реактивной депрессией: их также госпитализировали после суицидных попыток, обусловленных психотравмой, однако результаты ДТ у них были патологическими, а в дальнейшем в течении 1,5 лет наблюдения у этих больных возникали повторные депрессии, а у 1 — и маниакальная фаза.

Таким образом, все приведенные данные свидетельствуют о том, что при депрессии (эндогенной и психотической) имеет место снижение чувствительности к тормозящему действию дексаметазона.

Отсутствие или слабое подавление уровня 11-ОКС дексаметазоном указывает на нарушение механизма обратной связи в регуляции секреции глюкокортикоидов. Можно предположить, что причиной этого нарушения, по крайней мере при депрессии, является дефицит биогенных аминов в мозге, контролирующих секрецию рилизинг-факторов в гипоталамусе, в том числе и кортикотропин-рилизинг-фактора. С целью установления роли серотонина и норадреналина в регуляции секреции глюкокортикоидов у группы больных ДТ проводился на фоне терапии триптофаном и ДОФА.

L-триптофан получили 20 человек: 8 больных эндогенной депрессией, 3 психически больных без депрессии и 5 испытуемых без психоза, в том числе 4 пожилых — старше 65 лет. L-ДОФА принимали И человек — 1 эндогенной депрессией, 2 больных психопатией, 6- с болезнью Паркинсона и 2 здоровых испытуемых.

ДТ проводили до начала терапии, а затем в ее процессе на максимальных дозах препарата. L-триптофан назначали в дозах от 3,5 до 7 г. в день, причем дозы приходилось на вторую половину суток для того, чтобы основная масса препарата поступала в организм в период меньшей активности триптофанпирролазы. Длительность курса составляла от 7 до 14 дней. Второе определение ДТ обычно приходилось на предпоследний и последний дни лечения. Результаты представлены в табл. 8.

В экспериментах на животных было показано, что повышение содержания НА в мозге уменьшает секреции кортизола, а его дефицит соответственно усиливает секрецию глюкокортикоидов (Scapagnini U. и Preziosi P., 1973). Это подтверждается опытами с непосредственным нанесением норадреналина на гипоталамус: норадреналин тормозил продукцию КРФ (Buckingham J., Hodges J, 1977).

Как видно на табл. 8, предшественник норадреналина ДОФА вызывал незначительное снижение исходного уровня 11-ОКС и одновременно несколько повышал чувствительность механизмов обратной связи к тормозящему действию дексаметазона.

Данные о действии серотонина на регуляцию функции надпочечников крайне противоречивы: с одной стороны, имеются наблюдения о том, что его предшественник — триптофан — увеличивает секрецию глюкокортикоидов (Vernicos-Danellis I., Berger P., Barchas J., 1973); с другой стороны, было показано, что под влиянием серотонина секреция АКГТ и кортизола снижается, а при его дефиците — увеличивается (Vermes I., Molnar D., Telegdy C, 1972). В исследованиях J. Buckingham, J. Hodges (1977) было четко показано, что нанесение серотонина на гипоталамус приводит к повышению продукции КРФ.

ТАБЛИЦА №8

Результаты дексаметазонового теста при лечении L-ДОФА, L-триптофаном, седуксеном и феназепамом
Группы	Число наблюдений	Уровень 11-ОКС мкг/л до лечения		Подевление секреции 11-ОКС дексаметазоном %
		Исходный	После дексаметазона
L-триптофан	20	201±15	120±15	-40±7
L-ДОФА	14	206±18	115±14	-39±7
Седуксен	6	234±21	201±23	-12,4±12
Феназепам	27	208±14	144±11	-24±

 

ПРИЛОЖЕНИЕ

Группы	Число наблюдений	Уровень 11-ОКС мкг/л после лечения		Подевление секреции 11-ОКС дексаметазоном %
		Исходный	После дексаметазона
L-триптофан	20	200±19	82±14*	-59±4*
L-ДОФА	14	193±19	61+9*	-52±10
Седуксен	6	164±1,8*	62±11*	-63±4*
Феназепам	27	149±13*	07±9*	-55±5*

* Различия статистически достоверны.

Данные, приведенные в табл. 8, позволяют объяснить это противоречие: под влиянием триптофана статистически достоверно усилилось подавление секреции 11-ОКС дексаметазоном, что указывает на повышение чувствительности механизмов отрицательной обратной связи. При повышении чувствительности тормозящих механизмов можно было бы ожидать некоторого снижения исходного уровня 11-ОКС, однако лечение триптофаном не привело к его изменениям. С другой стороны, не наблюдалось и повышения уровня 11-ОКС, хотя, исходя из данных J. Buckingham и J. Hodges (1977), этого следовало ожидать.

Полученные нами данные становятся понятными, если предположить, что серотонин обладает двояким действием на секрецию глюкокортикоидов: с одной стороны, он стимулирует секрецию КРФ, непосредственно \ воздействуя на гипоталамус, с другой — он повышает чувствительность к тормозящему действию кортикостероидов, вероятно, за счет воздействия на экстрагипоталамические структуры. Если это предположение верно, то при высоком уровне серотонина в мозге повышение уровня кортизола (при циркадных подъемах или при стрессе) будет большим, но быстро затухаю­щим. Наоборот, при недостатке серотонина величина подъемов будет меньше, но нормализация уровня, обеспечиваемая отрицательной обратной связью, окажется замедленной либо полностью нарушенной, в результате чего должны сгладиться суточные колебания уровня кортизола, главным образом за счет вечерних часов, когда в норме он должен быть низким. Имеющиеся экспериментальные данные подтверждают это: препарат парахлорфенилаланин, обладающий антисеротониновым действием, сглаживает реакцию на стресс и циркадные колебания за счет повышения базального уровня кортикостероидов При эндогенной депрессии, которой свойствен дефицит серотонина, также были обнаружены резкие нарушения циркадного ритма секреции кортизола (Disrupted 24-hour Patterns..., 1973). Косвенным подтверждением того, что нарушенная регуляция секреции глюкокортикоидов при депрессии связана с моноаминергическими процессами, являются результаты применения у больных с тревожно-депрессивным синдромом транквилизаторов — производных бензодиазепинов: седуксена (диазепам) и феназепама. Седуксеном в дозах 30 мг в день лечили 6, а феназепамом (2-6 мг в день) — 27 больных женщин МДП (монополярное течение с поздним началом) и инволюционным психозом. ДТ проводили до начала и на 7-10-й день терапии.

Как известно, транквилизаторы этой группы уменьшают оборот норадреналина и серотонина в мозге, т.е. снижают скорость их разрушения и синтеза (Dominic J., Sinha A., Barchas S., 1975). За счет этого эффекта, вероятно, предотвращается истощение этих моноаминов в мозге и уменьшается их дефицит. Из табл. 8 видно, что действие транквилизаторов приводит не только к снижению исходного уровня 11-ОКС, что можно было бы ожидать, учитывая антитревожное (антистрессорное) действие этих препаратов (Вальдман А. В., Козловская М. М., Медведев О. С, 1979), но одновременно достоверно увеличивается подавляющее действие дексаметазона. Поскольку при тревога (стрессе) быстрее происходит истощение норадреналина, так как его ресинтез идет медленнее, чем серотонина, то снижение исходного уровня 11-ОКС под действием транквилизаторов может быть объяснено накоплением норадреналина, в то время как накопление серотонина, очевидно, приводит к повышению чувствительности регуляторных механизмов обратной связи, т.е. к увеличению процента подавления 11-ОКС дексаметазоном.

На основании приведенных литературных и собственных данных можно сформулировать некоторые предположения о роли нарушений гипоталамической регуляции секреции кортикостероидов и дефицита биогенных аминов в патогенезе депрессии. Как упоминалось выше, имеющиеся данные указывают на то, что при эндогенной депрессии имеется дефицит норадреналина и серотонина в головном мозге, причем недостаток каждого из этих медиаторов связывается с определенными проявлениями эндогенной депрессии. Кроме того, норадреналин и серотонин участвуют в регуляции секреции кортикостероидов: дефицит норадреналина приводит к повышению уровня кортикостероидов, а дефицит серотонина — к его снижению, по одновременно и к нарушению регуляции по механизму отрицательной обратной связи. Дефицит обоих моноаминов должен привести к такому нарушению секреции глюкокортикоидов, когда при относительно высоком уровне в утренние часы отсутствует нормальное снижение их концентрации в вечерние и ночные часы. Таким образом, создаются условия, при которых имеет место повышенная секреция кортикостероидов, причем это повышение распространяется на весь суточный период, в результате чего различные ферментные системы находятся под непрерывным воздействием глюкокортикоидов. Другими словами, этот хронический гиперкортицизм, свойственный депрессии, можно представить как модель хронического стресса.

Известно, что стресс и гиперкортицизм приводят к обеднению мозга биогенными аминами (Bliss E., Zwanziger J., 1966). Конкретные механизмы, посредством которых гиперкортицизм приводит к снижению содержания норадреналина и серотонина, выявлены лишь частично. Так, имеются данные об активации кортикостероидами содержащегося в печени фермента триптофанпирролазы, который обеспечивает перевод триптофана на непуриновый путь обмена, уменьшая количество триптофана, поступающего в мозг и идущего на синтез серотонина (Curzon G., 1969). Кортикостероиды (следовательно, стресс) увеличивают активность и тирозинтрансаминазы печени, что приводит к снижению содержания тирозина в крови (Nemeth S., 1978). Это, в свою очередь, способствует уменьшению синтеза катехоламинов в мозге.

Таким образом, при депрессии создается своеобразный порочный круг: дефицит норадреналина и серотонина в мозге обусловливает повышенную секрецию шококортикоидов, а гиперкортицизм, в свою очередь, приводит к дефициту этих моноаминов. Эта гипотеза связывает между собой многочисленные данные о дефиците моноаминов, с одной стороны, и о повышении уровня глюкокортикоидов, а также нарушении циркадного ритма их секреции при эндогенной депрессии — с другой. Очевидно, возникновение подобного порочного круга может быть вызвано дефектами и нарушениями в различных звеньях патогенетической цепи, чем и объясняется полиэтиологичность МДП. Так, генетически обусловленная неполноценность отдельных ферментов, участвующих в синтезе и разрушении серотонина и норадреналина, может привести, особенно при наличии дополнительной нагрузки, к дефициту этих моноаминов. Такой дополнительной нагрузкой могут быть стресс, приводящий к усилению распада и синтеза моноаминов в мозге, и действие препаратов типа резерпина, которые также вызывают ускоренный распад серотонина и норадреналина. Действительно, хорошо известно, что острые стрессорные ситуации провоцируют («преципитируют») приступы депрессии, а резерпин вызывает депрессии у значительной части предрасположенных больных. В этих случаях патологический процесс «запускается» в «моноаминном звене» патогенеза. В других случаях первичным звоном являются «стрессорно-кортикостероидное» звено. Так, известно, что лица с. синдромом Кушинга различного происхождении часто страдают депрессивными состояниями. Весьма часто появление депрессий связанно с, лечением кортикостероидными препаратами в течение длительного времени.

Как было показано в гл. I, хронический стресс достоверно повышает вероятность возникновения эндогенной депрессии. Все эти данные хорошо укладываются в предлагаемую гипотезу патогенеза депрессии. Но и каком бы звене ни произошли первоначальная по ломка, или «срыва», в основе патогенеза депрессии не жит нарушение взаимоотношении между этими звеньями, и болезненный процесс развертывается только тогда, когда оба звена — «дефицит моноаминов» и «нарушение секреции кортикостероидов» — образуют систему порочного круга (положительной обратной связи).