Какое бы активное и успешное лечение ни проводилось больному МДП во время депрессивной фазы, оно не защищает его от наступления следующих фаз. В литературе имеется немало указаний даже на утяжеление течения болезни в целом под влиянием антидепрессантов (Маркие Д. П., 1070). Поэтому предупреждение повторных аффективных приступов при лечении больных МДП составляет особую задачу.

О попытках профилактики фаз маниакально-депрессивного психоза упоминаются уже в руководстве для врачей и студентов Крепелина (1904). Он отмечал в некоторых случаях благоприятный эффект от дачи больному за несколько дней до предполагаемого начала фазы по 12-15 г. бромида натрия в сутки. Комплекс, общеукрепляющих средств, способствующий удлинению светлых промежутков, был разработан П. В. Бирюковичем (1958).

Английскими исследователями сообщалось о попытках предотвратить депрессию профилактическими ежемесячными сеансами ЭСТ (Karliner W., Wehrhein H., 1965). И, наконец, в клиниках, многих стран и в своей практической работе, наверно, каждым врачом делались назначения постоянного приема небольшой дозы антидепрессантов в надежде предупредить этим возникновение повторных депрессий. На большом материале выявлялась, как правило, несостоятельность этого метода: достоверной разницы в числе рецидивов не было (Grof P., Vinar О., 1966).

И все таки до применения солей лития истинной профилактики аффективных фаз не было.

Успокаивающее действие лития на нервную систему известно с, прошлого века (бромид лития, минеральные воды, содержащие литий). Однако лишь в 1949 г. литий был применен для лечении маниакальных состояний. Австралийский психиатр J. Cade создал рабочую гипотезу, согласно которой в здоровом организме присутствует неизвестная субстанция X, избыток которой приводит к маниакальному состоянию, не достаточное содержание — к депрессии. Чтобы определить эту субстанцию X, исследовалась моча маниакальных больных. При впрыскивании ее морским свинкам у животных наблюдались судороги, иногда и смерть. Возникло подозрение, что токсический эффект связан с высоким содержанием мочевины, и для проверки в контрольном опыте свинкам стали вводить урат лития. Результат оказался необычным: токсические явления не усиливались, судороги снимались, животные становились сонными, малоподвижными. J. Cade провел курс лечения литием 10 больным с маниакальным состоянием, и все 10 поправились.

Сообщение в печати об этом успехе совпало с поступлением сведений о тяжелых токсических состояниях, вызванных применением хлористого лития как заменителя поваренной соли для больных с сердечной недостаточностью. Теперь ясно, что эти осложнения были вызваны бесконтрольным применением лития людьми с заведомо больными почками, но внедрение лития в психиатрическую практику было задержано этим сообщением. Постепенно подтверждения эффективности лития при состояниях мании накапливались, но к этому времени в психиатрическую практику вошли аминазин, галоперидол, и литий был всего-навсего еще одним успокаивающим средством.

Совсем исключительное положение в психиатрии литий занял после сообщений G. Hartigan (1963), P. Baastrup, M. Schou (1967). Выяснилось, что у больных, которым были свойственны сдвоенные фазы (мания — депрессия), при лечении мании карбонатом лития последующая депрессия не наступала. Закономерность такого предупреждающего действия лития бурно обсуждалась в течение последних 40 лет и сей час может считаться доказанной и общепризнанной Остаются, однако, невыясненными механизм действия лития и в связи с этим — проблема резистентности части больных к этому методу профилактики. Не разработаны методы преодоления некоторых побочных явлений. Основные вопросы: показания, методика, длительность профилактического лечения — сходно освещаются исследователями разных клиник, с небольшими вариантами повторяющих те установки, которые были даны в работе P. Baastrup и М. Shou в 1967 г. Показанием для профилактического применения солей лития являются маниакально-депрессивный, шизе-аффективный и органический аффективный психозы, их биполярные и монополярные формы. Профилактика литием оправдана, если заболевание протекает злокачественно, т.е. приступы возникают раз в год и чаще. Назначать карбонат лития больному после первой депрессивной фазы, как бы тяжело она не протекала, неправильно, так как вариабельность течения маниакально-депрессивного психоза очень велика, и после глубокой депрессии длительностью более года может наступать светлый промежуток на десятки лет; заставлять больного постоянно принимать литий все эти годы нет оснований.

Профилактическую терапию солями лития следует начинать в светлые промежутки или в маниакальном состоянии, так как начало лечения во время депрессии иногда задерживает выход из депрессивной фазы, о чем будет в дальнейшем сказано подробнее. К настоящему времени практически все соли лития вытеснены карбонатом. Очень редко, при выраженном гипоцидном гастрите целесообразнее назначать цитрат лития (углекислый литий заметно понижает кислотность желудочного сока).

Профилактику начинают с 600 мг карбоната лития в сутки. Реже в первые дни приходится давать 300 мг или даже 150 мг и затем повышать дозы очень постепенно. Медленное наращивание доз проводится при наличии соматических заболеваний (например, почек) и при отсутствии возможности регулярно определять концентрацию лития в крови. Обычно же дается по 300 мг карбоната лития утром и вечером так, чтобы интервал между приемами равнялся 12 ч. Через 6-7 дней производится определение концентрации лития в плазме крови, и если она не достигает необходимого уровня, дозу увеличивают до 900-1200 мг. Таким образом, под контролем концентрации в крови подбирают дозу индивидуально для каждого больного. Она должна обеспечивать концентрацию в плазме не ниже 0,6 ммоль/л, если кровь на анализ берется не позже, чем через 10-12 ч после последнего приема лития. Принято делать эти анализы утром, перед первым приемом, но каждая лаборатория может организовать и взятие крови на анализ в вечерние часы 1-2 раза в месяц — для работающих больных; наша практика показала его необходимость. В этих случаях в день, анализа дневной прием лития пропускается.

Обычно концентрация 0,6-0,7 ммоль/л достаточна для профилактического действия, но в резистентных случаях ее приходится повышать до 0,8-0,9 ммоль/г. Повышают концентрацию и при возникновении маниакального состояния. Концентрация выше 1 ммоль/л плохо переносится больными, но, по литературным данным, верхний предел допустимого содержания лития в плазме — 1,4-1,6 ммоль/л. Необходимая концентрация обеспечивается чаще всего дозами 900- 1200 мг карбоната лития, но иногда ее приходилось повышать до 2400 мг; у некоторых же больных нужного содержания лития в крови вовсе не удается добиться. В среднем дозы солей лития выше у молодых больных (в связи с быстрым почечным клиренсом). Препарат лучше распределять равномерно в течение суток и наращивать дозы медленно, чтобы уменьшить проявление побочных эффектов.

После того, как адекватная доза карбоната лития найдена, больной должен принимать ее в течение длительного времени (практически профилактическая терапия продолжается бессрочно). Концентрация лития в крови должна определяться регулярно, не реже одного раза в два месяца. Регулярный контроль по только предотвращает опасность передозировки, но и позволяет выявить нарушения в приеме препарата. Снижение дозы пли пропуски приводят к возобновлению приступов даже после многих лет благополучия. Если аффективные приступы но возникают, подобранные дозы карбоната лития остаются стабильными в течение многих лет. Уменьшение дозы необходимо при соматических заболеваниях, когда есть опасность обезвоживания: высокая температура, повышенная потливость, поносы; при назначении бессолевой диеты, при которой изменяется электролитный баланс, и по той же причине — при назначении диуретиков.

Все лекарства, кроме диуретиков, практически совместимы с карбонатом лития, и при возникновении у больных в процессе профилактики литием маниакальных и депрессивных фаз их можно лечить и антидепрессантами, и нейролептиками в обычных дозах. При проведении ЭСТ надо соблюдать осторожность. Были наблюдения, что применяемые перед сеансом анестетические вещества на фоне лития усугубляют нарушения дыхания (Jephcott G., Kerry R., 1974). В наших 7 случаях комбинированного лечения — литий и ЭСТ — с применением для кратковременного наркоза сомбревина осложнений не возникало.

Из интеркуррентных соматических заболеваний основанием для снижения дозы лития являются заболевания почек, сердца, гипотиреоз. Снизив дозу, при первых признаках соматического неблагополучия, необходимо уточнить соматический диагноз. При пиелонефрите лечение карбонатом лития можно продолжать в обычных дозах, при гломерулонефрите — тщательно проверить функцию почек (фильтрация, клиренс) и заново решить, насколько необходимо в этом случае лечение литием. Если течение МДП было тяжелым, а эффект лития несомненно положительным, профилактику можно продолжать, по проводить ее при частых контрольных исследованиях как функционального состояния почек, так и концентрации лития в крови. Вопрос о продолжении приема лития в этом случае надо решать вместе с нефрологом.

В нашей группе больных, более 10 лет без осложнений принимающих карбонат лития, двое страдали хроническим гломерулонефритом, один — перенес острый гломерулонефрит, не прекращая приема лития, а один больной имеет одну почку, функция которой понижена. При заболеваниях сердца должны настораживать нарушения проводимости; лечение литием нужно продолжать под контролем ЭКГ и содержания в плазме крови калия и натрия. При гипотиреозе необходимо подобрать адекватную дозу тиреоидина или трийодтиронина и затем вернуться к прежней дозе лития.

Если при перечисленных заболеваниях не удается проводить необходимые исследования — литий приходится отменять. Еще одна причина для отмены — беременность. В первую треть беременности принимать карбонат лития не следует из-за возможного тератогенного действия. Сообщений о дефектах развития человеческого зародыша у матерей, принимающих литий мы не нашли. Датский «Register of Lithium Babies», периодически сообщающий сведения о состоянии детей, не привел данных о специфических нарушениях развития детей, связанных с приемом лития их матерями. В наблюдениях над крысами и мышами отмечалась, однако, большая, чем в популяции, частота врожденных уродств: атрезия наружного уха, деформация лапок и т. п., но это может быть объяснено видовой чувствительностью (Shou M., Amdisen А., 1971).

Несомненно, что во вторую половину беременности прием солей лития необходимо возобновить, так как опасность возникновения депрессии после родов велика, а послеродовые депрессии протекают особенно тяжело и сказываются не только на матери, но и на ребенке. Шестеро детей наших больных женщин, принимавших карбонат лития, родились и развиваются нормально. Старшему из них сейчас 7 лет.

Иногда суточную дозу карбоната лития приходится менять из-за изменившегося психического состояния. При возникновении мании прежде, чем обращаться к нейролептикам, следует повысить суточную дозу карбоната лития на 600 и даже 900 мг (маниакальные больные переносят соли лития лучше). Если этой меры недостаточно, можно комбинировать литий с аминазином или галоперидолом.

О терапевтическом действии лития при депрессивных состояниях до сих пор не существует единого мнения. Об успешном применении солей лития именно для лечения (не профилактики) депрессивных фаз сообщалось неоднократно, но во всех этих работах можно найти методические ошибки в оценке результа­тов. Обычно не учитывается глубина депрессии, этап депрессивной фазы, когда назначался литий, и мн. др. По нашим наблюдениям (согласующимися с данными М. Shou), литий не обладает антидепрессивным эффектом (Михаленко И. Н., Киселева И. и Лапин И. П., 1976).

В первые годы применения лития мы назначали его на любом этапе заболевания, хотя имели целью в основном профилактическое применение. В 55 случаях карбонат лития был назначен при депрессии, и у 24 больных вскоре наступило отчетливое ухудшение состояния. Это были больные, у которых к моменту назначения лития уже исчезли наиболее тяжелые депрессивные симптомы. На 2-3-й день после начала приема карбоната лития они вновь начали жаловаться на ухудшение настроения, появлялись заторможенность, молчаливость, снижалась активность. Это происходило несмотря на то, что доза антидепрессантов, которую к тому времени получали больные, не менялась. За тот же период времени литий был назначен 53 больным в маниакальном состоянии и 59 — в светлом промежутке, и депрессивные симптомы появились только у 4.

У части больных депрессивные состояния, несмотря на профилактику литием, продолжали возникать повторно и протекали достаточно тяжело. Состояние больных требовало назначения антидепрессантов. Чтобы получить данные для сравнения, мы назначали этим больным те же антидепрессанты, которыми они лечились в депрессивном состоянии, предшествующем началу профилактики. Дозы повышали, пока не наступал лечебный эффект. У 20 из 68 больных активная терапия антидепрессантами не приносила облегчения, хотя в прошлом те же препараты и в тех же дозах купировали депрессивные проявления. Как правило, это наблюдалось у больных, получавших относительно высокие дозы карбоната лития (1500-1800 мг в сутки), имевших значительную концентрацию лития в крови (0,9-1,0 ммоль/л). Снижение суточной дозы карбоната лития и соответствующее уменьшение концентрации лития в плазме (оптимально до 0,5 ммоль/л) без изменения дозы антидепрессанта вызывали положительные сдвиги. Таким образом, высокая доза лития, очевидно, препятствует проявлению лечебного действия антидепрессантов. В последнее время при наступлении депрессии мы стали снижать дозу карбоната лития до 900 мг в сутки.

Все эти клинические данные подтверждают, что литий не обладает антидепроссивным эффектом.

Клинические наблюдения по многом согласуются с данными фармакологических экспериментов на животных. Так, в опытах по взаимодействию лития с резерпином и его производными, а также с фенамином черты сходства лития с антидепрессантами установлены не были (Михаленко И. Н., Киселева И. П., Лапин И. П., 1976). Не выявлено типичных для антидепрессантов адренопозитивного, серотонинопозитивного и холинолитического эффектов, наличие и соотношение которых определяют механизм и характер их терапевтической активности.

Профилактическое действие лития обычно начинает проявляться лишь после нескольких месяцев терапии. У 1/3 больных аффективные фазы прекращаются сразу после начала лечения. Однако чаше происходит постепенная редукция депрессивных и маниакальных фаз. Наступившая после начала профилактики фаза протекает легче и менее продолжительна, чем раньше; следующая фаза — еще легче и короче — и т. д. Больные перестают поступать в стационары и даже не прерывают свою трудовую деятельность.

Нами отмечались три типа постепенной редукции депрессивных состояний в последующих фазах.

Первый тип— наиболее распространенный. Это постепенное гармоническое ослабление всех симптомов депрессивного синдрома, но в первую очередь — аффективного напряжения. Наблюдавшаяся в предыдущих фазах тяжелая тоска с физическим ощущением сжатия в груди сменялась легкой тоскливостью, затем просто сниженным настроением, вялостью, понижением активности, желаний и интересов, по уже без неприятного депрессивного оттенка настроения. У части больных эти облегченные фазы выражались в своеобразных астенических состояниях с повышенной утомляемостью, неуверенностью, нерешительностью, некоторой вязкостью мышления, обычно этим больным не свойственной. У значительной части больных этой группы после нескольких редуцированных фаз аффективные колебания исчезают полностью.

Второй тип — распад целостной структуры фазы. Полная картина депрессии уже в первой (после начала приема лития) фазе не развертывалась, а появлялись отдельные редуцированные признаки: нарушения сна, нежелание двигаться, работать в первую половину дня. Часто все основные симптомы отсутствовали, а сохранялись мелкие второстепенные признаки или привычки, характерные для больных в прошлых фазах: например, не застилать утром постель или носить какое-то старое, обычно не употребляемое платье (по этому признаку родные больного знали, что «идет депрессия»). Такой тип преобразования депрессивной картины оказался менее благоприятным: полного исчезновения аффективных колебаний не наступало и в дальнейшем, хотя приступы заболевания стали несравненно легче.

Третий тип редукции наблюдался у больных с очень затяжными и тяжелыми депрессиями в прошлом и у больных, у которых можно было предполагать неблагоприятный органический фон. У них, наряду со смягчением депрессивной симптоматики, стали проявляться или усиливаться маниакальные эпизоды. Депрессивные же фазы заменялись состояниями, которые можно назвать смешанными. Оставалось чувство тоски, но оно уже сосуществовало не с идеями малоценности, а скорее с обидой на свою судьбу, раздражительностью, идеями дурного обращения. Как правило, исчезали заторможенность и депрессивная мимика, больные часто казались даже повышенно разговорчивыми. Нередко хорошо знающие их родственники квалифицировали такой приступ как маниакальный, сами же больные говорили врачу о плохом самочувствии, просили о назначении антидепрессантов.

Первый тип редукции депрессивных фаз наиболее благоприятен. При втором типе аффективные колебания еще долго продолжаются. Однако облегчение настолько очевидно, что необходимость продолжения приема лития ни возражений у больного, ни сомнении у врача не вызывает. При третьем типе редукции жизнь больного даже немного облегчается, так как отсутствие заторможенности сохраняет ему работоспособность, социальное положение, поэтому профилактическую терапию следует продолжать, упорно убеждать в этом и больных, и его родственников. Оттенок недовольства, обиды, ворчливость, которая сопутствует этим смешанным состояниям, приводят к тому, что и родственники считают прежние приступы болезни более легкими, «лучшими». Действительно, тихий, покорный, совестливый мученик легче в быту, но состояние усугубляется, и требуется госпитализация. В преобразованной же литием фазе больной, ворча на своих близких и лечащего врача, все-таки остается на работе, переносит болезненный период, не выбывая из семьи и служебного коллектива, что очень важно для сохранения социальной адаптации больного. Тщательный подсчет продолжительности депрессивных фаз у этих больных также улавливает тенденцию к сокращению, что важно использовать при психотерапевтических беседах со всей семьей.

В последние годы в литературе появились описания состояний особого типа, вызванных как будто длительным приемом лития. Это — постоянное, не фазное снижение активности, снижение интересов, ярких душевных реакций, как бы легкая деперсонализация, окрашенная чувством мучительного сожаления утраты «настоящих эмоций», «настоящего восприятия действительности», как будто у этих больных снижается и уровень интеллектуальной активности. Авторами приводится богатый перечень этих проявлений. Именно богатый набор симптомов, хоть и однозначно окрашенных («дефицитарность»), позволяет усомниться, действительно ли они порождены длительным приемом лития.

Мы наблюдали всего двух больных с подобными симптомами. Один из больных страдал затяжными депрессиями, до начала лечения литием фазы продолжались по два года и более. На фоне приема лития его депрессивные состояния значительно уступили но глубине аффективного напряжения, длительность же их изменилась мало. Тоска, тревога, грубые идеи самообвинения отсутствовали, некоторая же заторможенность мышления, снижение инициативы, побуждений выступили на первый план, и все это длилось в течение двух лет. При этом больной аккуратно принимал литий, а не отменив литий, состояние с равной правдоподобностью можно было расценивать как «литиевый дефект» или как затянувшуюся депрессивную фазу, напряженность симптомов которой ослаблена лити­ем. Отменить же литий было опасно, так как в прошлом депрессии протекали очень тяжело, в анамнезе была суицидная попытка.

Вторая больная до профилактики литием переносила сезонные фазы в 2-3 месяца дважды в год. Помимо тоски и других проявлений меланхолического состояния, всегда ярко выступали симптомы деперсонализации: исчезала яркость восприятия музыки, красок, содержание книг не вызывало переживаний, домашние обязанности утратили всякую привлекательность, муж, сын становились чужими. На фоне приема лития четкая сезонность (весна и осень) исчезла, депрессия появлялась в основном в зимние месяцы, но по продолжительности одна фаза равнялась двум прежним, т.е. количество месяцев болезни за год но изменилось. В период приступа отчетливо проявлялись симптомы деперсонализации, а меланхолическая симптоматика сгладилась, так что больная производила впечатление потускневшей, поблекшей эмоционально. Эти два примера иллюстрируют нашу точку зрения: специфического дефекта вследствие приема лития не возникает, описываемые как дефект картины являются казуистическими вариантами редукции депрессивных состояний под влиянием лития. Конечно, необходимо специальное, тщательное исследование большого числа подобных больных для окончательного решения вопроса о специфическом «литиевом дефекте». Но наши наблюдения, несмотря на большое количество лечившихся больных, противоречат этим утверждениям.

В целом профилактика фаз маниакально-депрессивного психоза солями лития оказывается успешной у 60-70% больных.

Нами с 1967 г. наблюдается группа больных (около 350 человек), принимающих карбонат лития. Из них 250 имеют достаточно подробный анамнез, чтобы провести количественное сравнение течения болезни до назначения лития и после него. Это 220 больных МДП а 21 больной циркулярной шизофренией. У 188 из них наблюдалось биполярное течение психоза, у 62- монополярное (только депрессии). Среди больных 138 женщин и 112 мужчин в возрасте от 16 до 90 лет. Длительность приема лития варьировала от 2 до 12 лет.

Для оценки эффективности лития все аффективные колебания, которые были и до начала профилактики литием, и возникшие при ее проведении, регистрировались на специальной учетной карте. Количественную оценку результатов осуществляли путем сравнения у каждого больного числа фаз и их суммарной длительности за время профилактики с аналогичными показателями в течение контрольного периода до начала, равного длительности времени профилактики.

Результаты приведены в табл. 13.

ТАБЛИЦА № 13

В таблице суммированы месяцы болезни всех больных и все фазы. Подсчеты показывают, что основной показатель тяжести течения аффективного психоза — суммарная длительность приступов — уменьшился за время лечения на 64,8%, т.е. на 2/3. Число фаз уменьшилось лишь на 40%. Следует учесть, что мы рассматривали как фазу даже самые короткие легко выраженные периоды изменения настроения. Сходные результаты были получены А. Б. Смулевичем и Э. И. Минскером (1977).

Поскольку эффективность профилактики проявляется только через много месяцев после начала приема лития, для клинициста чрезвычайно важно иметь ранние прогностические критерии. Найти четкие психопатологические признаки в картине болезни, предсказывающие успех или неуспех профилактики, пока не удалось. «Типичность» картины приступов, так же как фактор семейного отягощения, имеет очень относительное значение. Первое впечатление о том, что соли лития лучше помогают при биполярном течении, разделяют не все исследователи. Наши данные об эффективности профилактики в группе с би- и монополярным течением даны в табл. 14. При сопоставлении эффекта лития у больных этих групп учитывалось влияние профилактики только на депрессивные фазы, чтобы исключить лечебное действие лития в период мании. Как видно, достоверных различий между группами нет.

ТАБЛИЦА № 14

В связи с тем, что ни симптоматика приступа, ни течение заболевания не дают достаточной информации о прогнозе лечения литием, внимание исследователей Давно обращено на выявление особенностей метаболизма у больных, реагирующих и не реагирующих на это печение. Почти сразу была установлена связь эффекта не столько с дозой карбоната лития, сколько с его концентрацией в плазме крови (Baastrup P., Schou M., 1967). Эффект профилактики лучше, если в крови, как уже говорилось, поддерживается концентрация не ниже 0,6 ммоль/л. Для достижения этой концентрации требуются разные дозы лития у разных больных, и, по нашим наблюдениям, эффект лучше там, где доза ниже.

Больная И., у которой фазы не возникали 12 лет, принимала всего 600 мг карбоната лития, концентрация лития в плазме при этом была 0,6-0,86 ммоль/л. Однако и достижение оптимальной концентрации лития в плазме не всегда обеспечивает успех профилактики. Теоретически более ценным показателем должно явиться внутриклеточное содержание лития. При изучении электролитного транспорта в организме принято пользоваться в качестве модели клеточной мембраны эритроцитами. В настоящее время отработаны методики определения концентрации ионов в этих клетках и скорости прохождения их через мембрану — в клетку и из клетки — в опытах in vitro (Dunner D., Meltzer H., Fieve R., 1978). Литий пассивно проникает в клетку, из среды с большей концентрацией ионов в среду с меньшей. Выводится же он активно «литиевым насосом» (аналогично натрию) в среду с большей концентрацией против градиента. Это является существенной деталью механизма действия лития, и, наверно, определение работы «литиевого насоса» в каждом конкретном случае помогало бы судить о будущем эффекте. Однако эти определения очень трудоемки и не могут применяться в клинической практике. Оказалось, что работа «насоса», о которой судят по соотношению скорости проникновения ионов лития в клетку и скорости его выведения (эти показатели скорости, определяемые в тонких экспериментах), коррелируют с «эритроцитарным индексом», т.е. соотношением концентраций ионов лития в эритроцитах и плазме крови. Эритроцитарный индекс поэтому мог бы быть еще более достоверным показателем при оценке прогноза терапии. Этой теме посвящено много исследований. В части работ находят корреляцию между клиническими и биохимическими показателями, в части — нет.

У 125 больных нашей группы, в течение 5 лет многократно определяя концентрацию лития в плазме и эритроцитах, высчитывали их соотношение (так называемый эритроцитарный индекс) и сопоставляли с эффективностью лечения (совместно с Г. Н. Златкиной). Однако ни абсолютная концентрация в эритроцитах, ни соотношение концентраций в эритроцитах и плазме с эффектом не коррелировали. Обычно содержание лития в эритроцитах составляет 1/3-1/2 содержания в плазме. Чем ближе к единице было соотношение концентраций, тем хуже в целом переносился литии, и тем чаще возникали серьезные осложнения, которые будут описаны далее. В пашей группе больных при высокой концентрации лития в клетках нарастала частота побочных действий.

В связи с поисками «реакторов» и «нереакторов» на литий изучалась и скорость выведения лития с мочой. И все-таки какого-то единственного — достоверного — признака, по которому можно судить об эффективности лития, выделить не удалось, и лишь по сочетанию особенностей можно прогнозировать исход профилактической терапии. Например, если у больного наблюдается типичная клиническая картина со строго очерченными фазами, известно, что его родственники успешно лечились литием, что при дозе 600-900 мг карбоната лития у больного создалась концентрация около 0,6 ммоль/л и что после разового приема 600 мг карбоната лития за сутки с мочой выделилось менее 12 мг лития, можно с уверенностью ждать благоприятного исхода.

Механизм терапевтического действия лития остается нераскрытым. Вероятно, он сложен и включает в себя много звеньев. Для практических целей важно знать, что при приеме лития возникают нарушения электролитного обмена. Искусственно вводимый в организм литий включается в деятельность «натриевого насоса» — основного механизма, обеспечивающего прохождение возбуждения по нервному волокну. Возможно, что, заменяя в клетках натрии, литий создает и более оптимальные условия для нервной деятельности и это обеспечивает его профилактический эффект. Не исключено, однако, что влияние на электролиты вызывает изменение в обмене моноаминов, и это уже является основным фактором, предупреждающим аффективные приступы.

Побочные действия можно разделить на ранние и поздние. Ранние появляются обычно почти у половины больных и проходят сами собой за недели, иногда 1-2 месяца.

Диспепсические расстройства. Наиболее частыми инициальными побочными явлениями были расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: отсутствие аппетита, ощущение переполнения желудка, боли в эпигастральной области, неприятный вкус во рту, тошнота, рвота, понос. Они в той или иной степени наблюдаются у всех больных, но постепенно проявляются все меньше и исчезают на 2-3-й неделе лечения. Приблизительно у 10% больных эти проявления не проходят, а сопутствуют приему лития много лет.

Иногда больные сами находили способы, помогающие избавиться от этих нарушений: прием карбоната лития перед едой (это помогало нескольким больным, чаще его предпочитают принимать все-таки после приема пищи), запивание чем-то кислым. В части случаев, чтобы преодолеть желудочно-кишечные расстройства, пришлось прибегнуть к препаратам желудочного сока (ацидинпепсин, ацепепсол, бетацид). Известно, что карбонат лития снижает кислотность желудочного сока и обостряет анацидные гастриты, поэтому такое лечение оказалось оправданным. Оно назначалось курсами по 10 дней с 10-дневными перерывами. У части больных периодически появлялись поносы — литий оказывал острое послабляющее действие, внезапное, непреодолимое. В этих случаях помогают также препараты желудочного сока. Иногда таким больным следует разрешить 1 раз в неделю сделать пропуск в приеме лития, в этот день поесть побольше соленого. Опасно, если в связи с поносами больной назначает себе голодную (а значит, бессолевую) диету.

Нарушение водного обмена. На втором месте по частоте были нарушения водного обмена. Эти нарушения появлялись иногда после нескольких лет приема лития. Часто наблюдалась жажда, сопровождающаяся обычно полиурией. В моче ни разу не было обнаружено патологических изменений, если их не находили до назначения карбоната лития. Удельный вес мочи при полиурии был низким (1,001 — 1,005). Состояния эти по проявлениям напоминали клинику несахарного диабета. Встречаются больные, выпивающие до 10 л воды в день. Пастозности, отечности (кроме области лодыжек), так же как и жалоб на сердечную слабость, не бывает, но полиурия, особенно ночная, причиняет больным большие мучения. Бороться с литиевой полидипсией трудно. Прежде всего надо стараться приучать больных не пить много, а только смачивать рот, делать глоток воды, не больше, объяснять им вред поглощения больших количеств жидкости. Можно уменьшить жажду, разбив суточную дозу лития на большее число приемов и соответственно уменьшив разовую дозу. В тяжелых случаях иногда эффективными были небольшие дозы (50 мг) гипотиазида по утрам, иногда финлепсин (тегретол 200 мг) вечером. Назначение средств, применяемых при лечении несахарного диабета, результатов не дает.

Применяя салуретик гипотиазид и любые другие препараты, цель которых — воздействовать на диурез, необходимо помнить, что этим можно нарушить установившийся баланс электролитов, изменить концентрацию лития в крови. Назначая салуретики, необходимо часто определять содержание лития в плазме, тщательно прислушиваться к соматическим жалобам, чтобы не пропустить интоксикацию.

Нарушения со стороны центральной нервной системы. Побочные явления со стороны центральной нервной системы выражались чаще всего в легком треморе пальцев, двигательной атаксии, мышечной слабости, дизартрии, чувстве легкой оглушенности. Известно, что тремор, вызванный солями лития, не купируется антихолинергическими средствами. Приходилось советовать больным приспосабливаться к нему и ждать его спонтанного исчезновения. Действительно, он исчезал иногда через много месяцев после начала приема карбоната лития. Если тремор настолько выражен, что мешает и профессиональной деятельности, и самообслуживанию, можно прибегнуть к назначению препаратов: обзидана (анаприлина) по 10 мг 3 раза в день курсами по 10 дней, и с десятидневными перерывами; трийодтиронина (по 60 мкг в сутки). Иногда облегчение приносят внутримышечные инъекции витамина В₆.

Тремор рук возникал у больных с различной концентрацией лития в крови, в том числе и с низкой (меньше 0,6 ммоль/л). Такие же явления, как атаксия, дизартрия, оглушенность, обнаруживались при относительно высоких показателях содержания лития в плазме крови: 1,0-1,4 ммоль/л. Часто эти симптомы проявлялись у больных, которые при суточной дозе 1500 мг карбоната лития имели в крови концентрацию лития ниже 0,6 мэкв/л, а при повышении дозы на 300 мг в сутки наступал резкий подскок концентрации до указанных выше цифр. В этих случая; необходимо снизить суточную дозу наполовину, а затем увеличивать ее очень постепенно, по 150 мг в сутки раз в 5-6 дней.

Реже отмечались такие побочные явления, как отек в области лодыжек, отек лица, напоминающий аллергические отеки, кожный зуд.

К поздно проявляющимся побочным эффектам относятся: а) явления гипотиреоза, б) изменения электрокардиограммы, в) пародонтоз с выпадением зубов, г) резкое увеличение массы тела.

Гипотиреоз. Уже в 1967 г. М. Schou (1967) сообщал о большой частоте образования зоба у больных принимающих литий. Зоб развивался как на фоне эутиреоза, так и при понижении функции железы. Свойство лития подавлять гормональную деятельность щитовидной железы стали в дальнейшем использовать при лечении тиреотоксикоза (Петрова Н. С, Риффель Л. А., 1975).

В нашей группе из 250 больных у 17 (6,8%) были клинические признаки нарушения функции щитовидной железы. У 13 был обнаружен зоб: в 5 случаях узловатый и в 8 — диффузный. У 2 из этих больных до начала лечения литием были легкие признаки гипертиреоза. У других двух больных с диффузным зобом были яркие проявления гипотиреоза (отечность и уплощение черт лица, редкий пульс, сухая шелушащаяся кожа, вялость, сонливость). Еще у 4 больных появились начальные явления микседемы без зоба.

Поскольку об активности щитовидной железы судят по интенсивности йодного обмена, мы исследовали у 123 больных поглощение железой радиоактивного йода. У 90 были обнаружены отклонения от нормы. Поглощение иногда составляло всего лишь 1,1- 0,5% через 24 ч, т.е. железа почти не захватывала вводимый йод. Часто эти низкие цифры никак не проявлялись клинически, и мы не только не прибегали к гормональному лечению; но даже не снижали дозы лития. Только при симптомах гипотиреоза и в случаях, когда при низких показателях поглощения йода обнаруживались также высокий холестерин и увеличение массы тела, мы назначали гормональные препараты: тиреоидин по 0,1 3 раза или трийодтиронин по 10 мкг 3 раза. Лечение продолжалось обычно 1,5-2 месяца. В результате наступало даже рассасывание зоба. Только одна больная по собственной инициативе прекратила прием лития, у всех остальных деятельность щитовидной железы удалось нормализовать при продолжающемся приеме лития.

Таким образом, при лечении карбонатом лития необходимо учитывать возможности влияния этого препарата на щитовидную железу, при осмотре больных пальпировать их шею, а раз в 1,5 года проводить хотя бы одно из доступных исследований функции железы.

Изменения ЭКГ были отмечены также вскоре после широкого внедрения лития в лечебную практику. Нами были подвергнуты анализу ЭКГ 95 больных-, много лет принимающих литий (оценка проводилась канд. мед. наук Л. Г. Гепштейн). Были найдены изменения, аналогичные приводимым в литературе. Чаще всего это уплощение волны Т, иногда до слияния с изолинией; встречается и отрицательная волна Т, и двухфазная. Эти изменения ЭКГ, судя по соматическому состоянию больных, не связаны с органическими изменениями в сердечной мышце и не требуют специфической терапии. Эти нарушения обратимы. Однако больным, длительно принимающим литий, необходимо делать ЭКГ не реже раза в год, чтобы своевременно выявить возникновение интеркуррентного заболевания сердца.

Увеличение массы тела чаще, чем другие осложнения, приводит к тому, что больные вопреки совету врача перестают принимать литий. Почти всегда увеличение массы тела сочетается с полиурией, полидипсией, и борьба с ней должна быть комплексной, но при этом следует помнить, что методы лечебного голодания при приеме лития противопоказаны.

Выпадение зубов вследствие хронического пародонтоза иногда наблюдается у больных, принимающих литий более 10 лет. Имеется ли причинная связь между пародонтозом и действием лития, до сих пор точно не установлено.

Интоксикация солями лития развивается при пере дозировке и повышении концентрации лития в плазме до 1,4-1,6 ммоль/л. Часто больные плохо переносят концентрацию выше 1,0-1,2 ммоль/л. Другая причина интоксикации — повышенная чувствительность, в основном нервной системы, даже к более низким концентрациям лития, что бывает у больных с органическим поражением ЦНС.

Интоксикация характеризуется нарушением сознания, иногда до комы, повышением мышечного тонуса и сухожильных рефлексов, в некоторых случаях наблюдается ригидность мускулатуры. Возникают судорожные подергивания рук и ног. Такие приступы длятся секунды или полминуты, возникают как спонтанно, так и в ответ на прикосновение или даже оклик. Большие эпилептиформные припадки наблюдались у этих больных редко. В ряде случаев возникали несимметричные неврологические симптомы с патологическими рефлексами, что иногда заставляло предполагать инсульт. Функция почек у этих больных, а также ЭКГ почти не нарушались, а если изменения все же наступали, то они были обратимыми. При регулярном наблюдении за больными и определении концентрации лития в плазме выраженная интоксикация не встречается.

Специфического лечения интоксикации литием не существует. В связи с тем, что выведение лития замедляется при недостатке натрия в организме, первое время рекомендовалось вводить большие количества солей натрия. Однако исследования выведения лития с мочой показали, что соли натрия не ускоряют его. Введение хлорида калия также не сказывалось на изменении литиевого клиренса. Клинического улучшения эти меры также не давали. Предполагается, что ускорить выведение лития могут аминофиллин (эуфиллин), бикарбонат натрия и мочевина, но эти предположения подкреплены очень малочисленными наблюдениями. В настоящее время лечение интоксикаций проводится как симптоматическое и предупреждающее развитие основного осложнения — пневмонии, которая является наиболее частой причиной смерти при интоксикации литием. Имеются сообщения о хорошем действии внутривенного вливания валиума (седуксена). Наиболее эффективным методом является гемодиализ. Интоксикация развивается постепенно, и при внимательном наблюдении за больным всегда можно заметить ее первые проявления и снизить дозу лития до того, как состояние потребует применения реанимационных мер. За все 12 лет применения нами лития у 350 больных было не более 5 случаев, когда пришлось прибегнуть к капельному введению дезинтоксикационпых средств.

Таким образом, профилактика аффективных фаз карбонатом лития может считаться достаточно эффективным и безопасным методом при правильной его организации и контроле.