Работа выполнена в Учреждении Российской Академии медицинских наук Научном центре психического здоровья РАМН и Государственном Университете штата Нью-Йорк, г. Стони Брук, США

Научный руководитель:
Доктор медицинских наук,
профессор, академик РАМН        А.Б. Смулевич   

Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук,
                                         Л.И. Абрамова
Доктор медицинских наук,
профессор                    Л.М. Барденштейн

Ведущая организация:
ФГУ “Московский НИИ психиатрии” Росздрава

Защита состоится  “___” февраля 2011 года в ____ часов
на заседании диссертационного совета Д 001.028.01
в Научном Центре Психического Здоровья РАМН
по адресу: 115522, Москва, Каширское шоссе, 34
C диссертацией можно ознакомиться в библиотеке
Научного центра психического здоровья РАМН.

Автореферат разослан “____” января 2011 года.


Ученый секретарь
диссертационного совета
кандидат медицинских наук                    Никифорова И.Ю.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Актуальность исследования депрессий, коморбидных ишемической болезни сердца (ИБС), обусловлена рядом факторов. В современных условиях проблема депрессий рассматривается как одна из ключевых не только в психиатрии, но в  общемедицинской сети [Rothenhausler H.B., Kapfhammer H.P., 2003; Смулевич А.Б., Сыркин А.Л., 2005; Краснов В.Н. и соавт., 2008]. У больных сердечно-сосудистыми заболеваниями выявлена высокая частота депрессивных расстройств, превышающая распространенность аффективных нарушений в населении [Jiang W. et al., 2002]. Среди пациентов  с ИБС этот показатель достигает 15-31% [Kessler, R.C., et al., 1994; Steffens, D.C., et al., 2000; Strik J., 2004; Смулевич А.Б. и соавт., 2010], а  при учете субсиндромальных форм возрастает до 33-56% [Frasure-Smith N. et al., 1993; Rudisch B., Nemeroff C., 2003; Оганов Р.Г. и соавт., 2004; Васюк Ю.А. и соавт., 2009]. Доказан факт негативного влияния аффективной патологии на течение и прогноз сердечно-сосудистого заболевания. Установлено, что наличие депрессии при ИБС увеличивает вероятность развития осложнений, повторных коронарных катастроф, а также в 2-4 раза повышает риск смертельного исхода [Barefoot J.C. et al., 1996; Carney R. et al., 2002; Rivelli, Jiang W., 2007; Glassman A.H. et al., 2009; Чазов Е.И. и соавт., 2007]. Вместе с тем до настоящего времени остается не уточненной типологическая структура наблюдающихся при ИБС депрессивных расстройств, зачастую рассматриваемых как униформная клиническая категория. Дифференциация аффективных нарушений обычно ограничивается применением основных диагностических категорий МКБ-10 (депрессивный эпизод, рекуррентное депрессивное расстройство и т.д.). Нередко в доступных исследованиях, посвященных проблеме аффективных нарушений и ИБС, недооценивается структура депрессии и соматического заболевания, остаются без внимания психопатологические и динамические характеристики таких соченных нарушений  [Davidson K.W. et al., 2006].
 Существующие подходы к лечению депрессий при ИБС, хотя и предполагают использование широкого набора современных тимоаналептических средств, лишены валидных критериев – «симптомов-мишеней», адаптированных к психопатологической структуре аффективных расстройств при коморбидной кардиологической патологии [Roose S.P., Miyazaki M., 2005; Taylor D., 2008]. Соответственно, отсутствуют условия для проведения релевантной гетерогенным типам депрессий дифференцированной психофармакотерапии.
Несмотря на возросший за последние годы интерес исследователей к проблеме циркадианных ритмов при аффективной патологии [Fahndrich E., Haug H.J., 1998; Wirz-Justice A., 2008; Azorin J.M., Kaladjian A., 2009; Mendlewicz J., 2009; Pandi-Perumal S.R. et al., 2009; Gorwood P., 2010], ритмологические характеристики депрессий, ассоциированных с ИБС, до сих пор анализировались лишь в единичных работах. Так, установлено, что ритмологический фактор, играющий значимую роль при формировании депрессий у кардиологических больных, может быть связан не только с аффективной патологией, поскольку различные ритмологические нарушения выявлены у больных ИБС без депрессии [Сыромятникова Л.И.  и соавт., 2010]. Однако, до сих пор не выяснено, с какими же факторами, т.н. осцилляторами, связан ритм депрессий, манифестирующих при ИБС.
В последнее время значительно возрос объем исследований психической патологии, носящих мультицентровый, в т.ч. транскультуральный характер [Ballenger J.C. et al., 2001; Goldbort J., 2006; Aichberger M.C. et al., 2008], однако, целенаправленного анализа особенностей депрессий при ИБС в популяциях различной национальной принадлежности не проводилось.
                                 
Цель и задачи исследования
Целью настоящего исследования является разработка ритмологической модели депрессий коморбидных ИБС и установление кросс-культуральных различий в клинических проявлениях и путях коррекции аффективных расстройств, наблюдающихся в популяциях кардиологических больных России и США.
Соответственно, в работе решались следующие задачи:
- определение типологической структуры депрессивных расстройств, диагностируемых у больных ИБС;
- выявление осцилляторов, задающих ритм депрессиям;
- изучение влияния кросс-культуральных различий на структуру депрессивных расстройств при ИБС;
- определение потребности в психофармакотерапии, анализ терапевтических стратегий при коморбидной ИБС депрессии и разработка показаний к применению традиционных антидепрессантов (ТЦА) и тимоаналетиков новых поколений в зависимости от типологической дифференциации депрессий.

Научная новизна работы
Разработана оригинальная ритмологическая модель депрессии при ИБС, в рамках которой ритмы аффективных расстройств выделены в качестве значимого клинического параметра, носящего универсальный (кросс-культуральный) характер.
          Впервые установлено, что наряду с собственным ритмом, суточная динамика и ритм обострений аффективных расстройств могут быть подчинены ритму, заимствованному у ИБС.
         Разработан метод клинического анализа, учитывающий закономерности формирования коморбидных ИБС аффективных нарушений с учетом вклада ритмов, выступающих также в качестве признака, разграничивающего типологически гетерогенные депрессии при сердечно-сосудистой патологии.         Предложен  дифференцированный подход к  терапии депрессивных расстройств при ИБС, в рамках которого впервые определены предпочтительные группы психотропных средств, продемонстрировавших высокую эффективность в отношении выделенных типов коморбидной ИБС депрессии.

Практическая значимость исследования.
Полученные данные способствуют решению сложных диагностических проблем, возникающих при клинической квалификации депрессивных расстройств при ИБС. Решенная в работе задача построения ритмологической модели депрессивных расстройств при ИБС, легла в основу методов дифференциальной диагностики, позволяющих на основании психопатологических характеристик и корреляций с соматической патологией разграничивать аффективные нарушения в зависимости от вклада в их формирование эндогенных и экзогенных (нозогенных/соматогенных) механизмов.
Учитывая полученные в ходе исследования данные о высокой потребности в психотропных средствах при терапии коморбидных ИБС депрессий, предложены и внедрены в клиническую практику комплексные методы лечения, включающие дополняемую психотерапевтическими мероприятиями психофармакотерапию. Выявленные типологическая неоднородность аффективных расстройств и ритмологические закономерности способствуют оптимизации и дифференциации лечебных подходов.

Положения, выносимые на защиту:
1.    Депрессии коморбидные ИБС представляют собой гетерогенную группу аффективных расстройств,  клинически значимой характеристикой которых является их ритмологическая составляющая.
2.    При депрессиях, ассоциированных с ИБС, в качестве задающего ритма могут выступать не только собственные осцилляторы аффективной патологии, но и триггеры, заимствованные у кардиологического заболевания.
3.    Основанная на ритмологических характеристиках типология депрессий при ИБС является исходным пунктом для осуществления дифференцированной терапии аффективных расстройств.
Личный вклад автора. Непосредственно автором выполнен контент анализ 106 клинических случаев депрессии и ИБС, включающий анализ историй болезни, результатов лабораторных и инструментальных исследований, а также проводимой экспертами психофармакотерапии.
Внедрение результатов исследования в практику. Полученные результаты внедрены в работу Московской городской клинической психиатрической больницы №1 им. Н.А. Алексеева, а также специализированной клинической (психоневрологической) больницы № 8 им. З.П. Соловьёва.
Публикации и апробация работы. Основные результаты исследования отражены в 6 публикациях (в т.ч. 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ), список которых приводится в конце автореферата. Обобщенные данные диссертационной работы доложены на конференции Всемирной Психиатрической Ассоциации «Традиции и инновации в психиатрии» (июнь 2010 г.) и на 66-м ежегодном симпозиуме Американского Психосоматического Общества (март 2008 г.). 
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 196 страницах машинописного текста (основной текст 170, указатель литературы 26) и состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, характеристика материалов и методов исследования, 2 главы, посвященные результатам собственных исследований), заключения, выводов, списка литературы. Библиографический указатель включает 201 наименованиe (из них отечественных 57, иностранных 144). Работа содержит 8 таблиц, 6 рисунков и 3 клинических наблюдения.



СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования. Настоящее исследование выполнено в период с 2008 по 2010 г. (набор материала – 2008-2009 г.) в клинике кардиологии Первого Московского Государственного Медицинского Университета им. И.М. Сеченова (руководитель – д.м.н., проф. А.Л. Сыркин) на базе межклинического психосоматического отделения (руководитель – академик РАМН, проф. А.Б. Смулевич) и в медицинском центре университета Стони Брук, Нью-Йорк, США (руководитель клиники – Марк Седлер, MD). При этом процедуры исследования предполагали единый дизайн  в обоих центрах.
В выборку исследования (106 наблюдений) включались госпитализированные в клиники кардиологии России (56 наблюдений) и США (50 наблюдений) пациенты с верифицированным диагнозом ИБС (попоказателям физикального и инструментального обследования) и депрессивными расстройствами, соответствующими категориям МКБ-10 (F06.3, F31, F32, F33, F34, F43, F54), а также инновационным диагностическим критериям систематики психических и психосоматических расстройств, наблюдающихся в общемедицинской практике [Смулевич А.Б., 2005] для нозогенных, эндогеноформных и соматогенных депрессий, а также соматореактивной дистимии. Из исследования исключались больные с признаками манифестного шизофренического/шизоаффективного психоза; психических и поведенческих нарушений вследствие употребления психоактивных веществ (F10-F19), умственной отсталости (F70-F79), а также наличием симптомов тяжелой соматической/неврологической патологии, затрудняющей психиатрическое обследование пациентов.
Основой метод исследования – психопатологический, позволяющий определить клиническую структуру  коморбидных ИБС депрессий и собрать данные об особенностях психосоматических соотношений аффективной и сердечно-сосудистой патологии. Проводился контент-анализ медицинской документации, включая данные лабораторного и инструментального обследования. С целью объективизации депрессивных нарушений осуществлялась психометрическая оценка с помощью шкалы депрессии Гамильтона (HDRS-21) [Hamilton M., 1967]. При сравнительном анализе безопасности терапии также учитывались частота возникновения и характер побочных эффектов препаратов, в частности в отношении сердечно-сосудистой системы. Для регистрации и последующей обработки клинических данных на каждого пациента заполнялась индивидуальная регистрационная карта, включающая социо-демографические параметры, особенности психического и соматического состояния, а также данные о  потребности в применении психотропных средств и результаты назначенной терапии.  Личная идентифицирующая информация больных (имя, инициалы,  адрес, номер истории болезни) в карту не вносились. Статистическая обработка результатов проводилась с помощью пакета программ Statistica 6.0 (Statsoft Inc, США) с привлечением параметрических и непараметрических критериев оценки достоверности различий. Для всех применявшихся критериев уровень статистической значимости устанавливался на уровне р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Несмотря на отбор больных  в социоэкономически и культурально различных популяциях, составивших выборку настоящего исследования, национальные группы (РФ и США) по ряду ключевых социо-демографических характеристик (средний возраст, гендерное распределение, семейное положение) и параметров сердечно-сосудистого заболевания (диагностическая структура ИБС, длительность заболевания, частота аритмий и сопутствующей артериальной гипертонии) оказались сходны. Обнаруженные различия ограничивались некоторыми параметрами образовательного и профессионального статуса. В российской группе оказалось больше больных со средним специальным образованием (39,3% против 4%), тогда как в американской преобладали пациенты, получившие среднее (44% против 12,5%) или неполное среднее (16% против 0%) образование. Кроме того, в США оказалось больше работающих больных (60% против 30%) и находящихся на пенсии по возрасту (32% против 12,5%). Кроме того, в группе россиян выделились работающие пенсионеры, отсутствующие среди американцев. В российской группе достоверно чаще встречались коморбидные соматические заболевания (гипертоническая болезнь, аритмии). Рассматриваемые группы были различны по такому показателю как частота инвалидности в связи с соматическим заболеванием (42,8% в РФ против 6% в США). Выявленные межгрупповые различия, касавшиеся некоторых параметров социальной адаптации (уровень образования, доли инвалидов) и соматического статуса, носили характер национальных особенностей, и не являлись препятствием к объединению пациентов в единую выборку.
Хотя  диагностированные аффективные расстройства имели ряд различий в формализованных показателях, носящих, по всей видимости, этнокультуральный характер (в российской группе: большая длительность депрессии - 7,23,4 против 4,73,1 месяцев и несколько большая тяжесть по средним значениям исходного балла шкалы Гамильтона 23,4±4,6 против 20,59,3 баллов; в американской группе: смещение соотношения когнитивных/соматизированных симптомов депрессии в сторону первых), в целом типологическая структура депрессивных нарушений оказалась сопоставима как по категориям МКБ-10, так и по критериям для депрессий в общемедицинской сети [Смулевич А.Б. и соавт., 2005].
    В общей выборке согласно долевому распределению по МКБ-10 статистически значимо (р<0,01) преобладали пациенты с расстройствами адаптации (61,3%), тогда как депрессивный эпизод был диагностирован у 21,7% больных, рекуррентная депрессия – у 7,5%, категории дистимии, непсихотического депрессивного расстройства соматогенной природы, биполярное аффективное расстройство – менее чем у 5%.  В соответствии с нозологической дифференциацией большинство депрессивных расстройств было представлено нозогенными депрессиями - 61,3% пациентов. Эндогенные депрессии встречались у 13,2% пациентов общей выборки, эндогеноморфные – у 17,9%, соматогенные – у 2,8% и дистимии - у 4,7%.
C учетом ритмологических параметров изученные аффективные расстройства распределились в пределах континуума от нозогенного/соматогенного полюса к эндогенному.  При занимающих крайнее положение континуума нозогенных/соматогенных депрессиях периодические колебания аффективной симптоматики подчиняются заимствованному у ИБС ритму. При полярных им эндогенных депрессиях, расположенных на противоположном полюсе ритмологического континуума, флюктуации психопатологической симптоматики подчинены собственному циркадианному ритму. Манифестации занимающих промежуточное положение между полярными формами эндогеноморфных депрессий, реализуются по ритму ИБС, что с одной стороны, сближает их с нозогенными депрессиями. Однако, с другой стороны, суточная динамика аффективных  нарушений, подобно эндогенным депрессиям, подвержена циркадианному ритму. Для дистимии, сближающейся с нозогенным/соматогенным полюсом континуума, характерна пролонгация аффективной симптоматики в соответствии с ритмом неблагоприятного течения ИБС - по мере хронификации и прогрессирования сердечно-сосудистых расстройств.
 Приведенные ритмологические характеристики выступают в качестве чувствительного индикатора депрессий, позволяющего осуществить их типологическую дифференциацию, учитывающую взаимосвязь с коморбидным соматическим заболеванием, а также отражающую психопатологическую структуру и динамику аффективных расстройств.
Психопатологические характеристики всего спектра депрессий при ИБС, включающего не только основные полярные формы (нозогенные/соматогенные, эндогенные), но и промежуточные, представляющие собой самостоятельные кластеры (эндогеноморфные и дистимии), представлены ниже.
Нозогенные и соматогенные депрессии развиваются под влиянием психогенных и соматогенных преципитирующих факторов, связанных с ИБС, в соответствии с заимствованным ритмом, зависящим от осциллятора, определяющегося динамикой сердечно-сосудистого заболевания. Для таких депрессий типичны явления психосоматического параллелизма: манифестация и обратное развитие аффективных нарушений совпадают с обострением и периодом  стабилизации ИБС. Изменения психического состояния в течение суток положительно коррелируют с динамикой соматического статуса: нарастание подавленности во второй половине дня и явления инсомнии в связи с вечерними и ночными приступами стенокардии; напротив – утреннее улучшение при нормализации основных гемодинамических показателей (стабилизация АД и сердечного ритма после пробуждения). Таким образом, ритмологические характеристики нозогенных/соматогенных депрессий определяются динамикой ИБС как в отношении ритма экзацербаций аффективной патологии, так и суточных колебаний состояния.
Клиническая картина нозогенных депрессий представлена ипохондрической и тревожно-фобической симптоматикой. На первый план в их структуре выступает содержательный комплекс, приобретающий тематическую завершенность в соответствии с актуальными соматическими нарушениями. Особенностью депрессивного аффекта является сопряженность угнетенности, подавленности, деморализации с явлениями генерализованной тревоги невротического круга, тревожными опасениями, повторного приступа стенокардии или инфаркта миокарда, неминуемой инвалидизации, последующих госпитализаций, длительного лечения, танатофобией. Гипертрофированная оценка  последствий болезни сочетается с регистрацией малейших изменений самочувствия.
Психопатологические проявления соматогенных депрессий, возникающих при наиболее тяжелых осложнениях ИБС (III-IV стадии хронической сердечной недостаточности, фибрилляция желудочков, серия гипертонических кризов, осложненное АКШ), характеризуются астенией (повышенная истощаемость, снижение активности, утрата энергии), сопряженной с гипотимией (дисфорическим аффектом). В ряду  когнитивной составляющей депрессии выявляются нарушения концентрации внимания и ограничение возможности к осмыслению происходящего вокруг, запоминанию новой информации, что отражает нейробиологические нарушения, связанные с влиянием целого ряда тяжелых кардиогенных и сосудистых факторов  на ЦНС.
Эндогенные (витальные) депрессии, находящиеся на противоположном нозогенным/соматогенным расстройствам полюсе ритмологического континуума, хотя и развиваются не только аутохтонно, но и как соматогенно провоцированные обострениями ИБС, характеризуются наличием облигатной составляющей в виде циркадианных ритмологических нарушений. Характерным признаком эндогенных депрессий при ИБС является диссоциация психосоматических соотношений: аффективное заболевание протекает независимо от объективных изменений соматического статуса, соответственно, депрессивная симптоматика не демонстрирует обратного развития по мере редукции сердечнососудистых нарушений, а может оставаться в неизменном виде или даже усугубляться, подчиняясь стереотипу течения эндогенной депрессии.
Для клинической картины витальных депрессий - всех основных составляющих аффективного синдрома (гипотимии, витальной тоски, флотирующей тревоги, апатии, а также доминирующих в сознании идей самообвинения/малоценности) - характерны суточные колебания интенсивности с типичным утренним (в первую половину дня) ухудшением состояния. При этом в рамках эндогенных нарушений цикла сон/бодрствование выраженные проявления инсомнии (трудности засыпания, сокращение продолжительности сна, ночные и ранние пробуждения), часто сочетаются с гиперсомнией со снижением уровня дневной активности.
Эндогеноморфные депрессии занимают центральное место в континууме, располагаясь между нозогенными/соматогенными и эндогенными аффективными расстройствами.
В отличие от пациентов с эндогенными депрессиями, обнаруживающих аффективные расстройства в анамнезе эндогеноморфные манифестируют в рамках первого эпизода, их формирование непосредственно связано с воздействием преципитирующих, обусловленных сердечно-сосудистым заболеванием факторов. Не только дебют, но и обратное развитие эндогеноморфных депрессий реализуется по механизмам психосоматического параллелизма, что соответствует динамике ИБС.
Вместе с тем психопатологическая структура  эндогеноморфных депрессий включает целый ряд «вложенных» [Alarcon  R.D. et al., 1999] синдромов (тоска, тревога, идеи самообвинения, соматовегетативный симптомокомплекс), свойственных циркулярной меланхолии и подверженных циркадианному ритму.
Выделено с учетом неоднородности психопатологических проявлений два варианта эндогеноморфных депрессий.
Первый вариант эндогеноморфной депрессии представлен атипичным  аффектом тоски, приобретающим форму метафоры (в сопоставлении с эталонным вариантом, представленным витальной беспредметной тоской с загрудинной локализацией). Так, тоска лишена присущей меланхолии протопатической аморфности, реализуется в  гиперестетически-заостренной форме, наделяется иносказательным смыслом и в феноменологическом плане приобретает черты телесных фантазий («объемная гранитная плита», «холодная серая жаба», «готовый лопнуть под сердцем воздушный шар»).
 Второй вариант эндогеноморфной депрессии представлен в форме  когнитивно-негативного кататимного комплекса [Beck A., 1962].  При этом лишенная свойств физикальности тоска  локализуется в голове, такая проекция соотносится с господствующими в сознании эмоционально насыщенными представлениями,  «смещенными» на сферу интеллектуальной деятельности («на душе безотрадно – болезнь не позволяет, как прежде, следовать призванию – продолжать работу»).
Дистимии подчиняются ритму, заимствованному у кардиологического заболевания. Пролонгация (до двух лет и более) и флюктуирующее течение аффективных расстройств сопряжено с персистирующими тяжелыми сердечно-сосудистыми нарушениями (нарастающая одышка, частые приступы стенокардии, повторные госпитализации) при неблагоприятной динамике  ИБС.
В клинической картине наряду с астено-ипохондрическим симптомокомплексом, определяющимся признаками негативной аффективности (апатия, адинамия, астения), доминируют персонифицированные проявления гипотимии, которые фактически определяют картину депрессивного развития. Соответственно денотативный комплекс дистимии определяется идеями физической неполноценности, гнетущими мыслями, связанными с необходимостью пожизненного лекарственного контроля функций внутренних органов и/или «комплексом неудачника» с недовольством собственной судьбой, представлениями об обреченности на страдания, неспособности противостоять болезни, дисфорическими вспышками. 
Доказательством валидности разработанной ритмологической модели депрессий при ИБС является ее универсальный характер, на что указывает  общность результатов, полученных в культурально различных группах больных из России и  США.
Лечение депрессии у больных ИБС.
Показатели купирования аффективных расстройств у 106 больных ИБС, полученные в рамках настоящего исследования, основаны на данных психофармакотерапии, дифференцированной в зависимости от ритмологической подчиненности и типологической структуры депрессий, дополненной психотерапевтическим вмешательством. Достигнутые результаты сопоставимы с данными ряда публикаций  о клинических эффектах психотропных средств в кардиологической клинике [Raskind M. et al., 1982; Roose S.P. et al., 1998; Glassman A.H. et al., 2002;  Lespérance F. et al., 2006; Зайцев В.П., Кольцова Т. И., 1980; Краснов В.Н., 2002; Погосова Г.В., 2002;  Иванов С.В., Сыркин А.Л. , 2003; Смулевич А.Б., Сыркин А.Л., 2005; Ушкалова Е.А., Ушкалова А.В., 2006; Довженко Т.В., 2008].
Установлена высокая потребность больных ИБС с коморбидными депрессиями в психофармакотерапии (94,3%), лишь в 5,7% лечение ограничивалось психотерапией. В рамках психофармакотерапии существенно превалируют назначения антидепрессантов. В курсовом лечении различными тимоаналептиками нуждаются 83,9% больных выборки, лишь в 10,4% случаев лекарственное лечение ограничивается назначением анксиолитиков без комбинации с другими психотропными средствами. При этом сочетанное использование психофармако- и психотерапии осуществлялось у 65,1% больных, только психофармакотерапия – у 29,2% пациентов. 
В выборке к концу 4 недели лечения отмечено снижение суммарного балла по шкале HDRS-21 с исходных 22,48,4 до 9,54,1 баллов (р<0,05). При этом в каждой из групп исследования снижение среднего суммарного балла по шкале HDRS-21 также оказалось статистически значимым (р<0,05): с исходных 23,44,6 до 10,13,9 баллов в российской группе и с исходных 20,54,2 до 8,34,5 в американской группе. Таким образом, результатом терапии стало значительное уменьшение интенсивности депрессивных нарушений,  сопоставимое по выраженности эффекта в обеих группах (редукция депрессивных проявлений составила 56,8% и 59,5% от исходных соответственно). Динамика по психометрической шкале коррелировала с изменениями, обнаруженными при клиническом обследовании в общей выборке до и после лечения: зарегистрирована значительная редукция собственно гипотимии, включая тоску, анксиозных, соматовегетативных и инсомнических проявлений депрессий.
Наряду с определением общих показателей эффективности антидепрессивной терапии проведено исследование спектра и частоты использования психотропных средств при разных клинических типах депрессий в двух центрах с целью выявления влияния транскультуральных факторов на лечебные стратегии.
В обеих группах исследования с сопоставимой частотой назначались антидепрессанты трех классов: СИОЗС, СИОЗСиН, НССА . При  этом была обнаружена тенденция к применению более высоких доз препаратов этих классов в российской группе. Такие показатели, с одной стороны, могут являться индикатором большей тяжести депрессии в российской группе, а с другой – указывать на склонность к проведению психофармакотерапии с учетом дифференциальных подходов с опорой на клинические маркеры, которые, как правило, обозначаются в результатах отечественных обсервационных исследований.
Группы исследования достоверно различались по частоте применения ТЦА, ОИМАО-А, СИОЗНиД и МАД. ТЦА и ОИМАО-А, а также МАД использовались только в российской группе, тогда как  СИОЗНиД – только в американской. Таким образом, при лечении депрессии, ассоциированной с ИБС, в российской группе применялся более широкий набор антидепрессантов, что, наряду с национальными отличиями в спектре доступных для практики препаратов, может указывать на тенденцию к большей вариабельности фармакотерапевтического подхода. В свою очередь  отличительной особенностью американской группы являлось ограничение набора тимоаналептиков  преимущественно СИОЗС, СИОЗСиН, НССА, а также широкое использование СИОЗНиД (бупропиона), при полном отказе от ТЦА и ОИМАО-А, что в значительной степени соответствует официально утвержденным в США алгоритмам терапии депрессий при ИБС.
Группы исследования не отличались по частоте применения комбинаций тимоаналептиков с психотропными средствами других классов (бензодиазепиновых транквилизаторов, нормотимиков), а также - симптоматической монотерапии анксиолитиками (алпразолам).
Несмотря на то, что в выборке США для минимизации негативного влияния на сердечно-сосудистую систему использовались антидепрессанты второго и последующих поколений, статистически достоверных межгрупповых различий не обнаружено по частоте возникновения нежелательных явлений. Кроме того, в обеих группах не зарегистрировано случаев клинически значимых лекарственных взаимодействий, потребовавших бы смены психофармакотерапии или существенной коррекции схемы кардиотропных препаратов.
Сравнение результатов психотерапии, дополнявшей основной психофармакологический метод лечения, выявил статистически значимые отличия по частоте применения неспецифического лечения, а  также различия в спектре используемых методик. В американской группе психотерапия проводилась с высокой частой (72%) и включала разнообразный набор методик (когнитивно-поведенческая, психодинамическая, суггестивная психотерапия), тогда как  в российской группе нелекарственное лечение ограничивалось поддерживающей и рациональной психотерапией, осуществлявшейся в 51,8% случаев.
Анализ обобщенных данных относительно терапии депрессий при ИБС с помощью разных групп психотропных средств, позволил обосновать необходимость рационального дифференцированного подхода к выбору антидепрессанта в соответствии с выявленной в настоящем исследовании типологией аффективных расстройств, различающихся по психопатологической структуре, ритмологическим характеристиками и взаимосвязи с кардиопатологией (табл.1).





Таблица 1. Дифференцированная терапия депрессий при ИБС в зависимости от типологической принадлежности аффективных расстройств.

Примечание. СИОЗС – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (здесь - пароксетин, сертралин, циталопрам, эсциталопрам); СИОЗСиН – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (здесь – дулоксетин); ТЦА – трициклические антидепрессанты (здесь – имипрамин,  кломипрамин, амитриптилин); ОИМАО-А – обратимые ингибиторы монаминоксидазы типа А (пиразидол); НССА – норадреналинергические специфические серотонинергические антидепрессанты (миртазапин); СИОЗНиД - селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина (бупропион), МАД – мелатонинергические антидепрессанты (агомелатин).


Нозогенные депрессии с синдромально завершенной психопатологической структурой являются объектом проведения курсовой фармакотерапии с использованием СИОЗС и МАД в стандартных терапевтических дозах, в некоторых случаях ОИМАО-А или СИОЗНиД в низких/средних дозах. Лечение субсиндромальных нозогенных расстройств может осуществляться и в режиме симптоматической фармакотерапии с помощью современных анксиолитиков, обладающих тимоаналептическим эффектом, а в ряде случаев ограничиваться только психотерапевтическим воздействием. При соматогенных депрессиях при необходимости комбинированной медикаментозной терапии выбор антидепрессантов ограничен максимально безопасными в отношении кардиотропных эффектов препаратами групп СИОЗС и ОИМАО-А, назначаемыми в средних терапевтических дозах.
При эндогенных депрессиях с выраженными витальными расстройствами показана курсовая терапия с использованием фармакологически наиболее активных тимоаналептиков  (ТЦА, СИОЗСиН), а также СИОЗС и НССА (в максимальных терапевтических дозах). Сходный подход необходим при эндогеноморфных депрессиях, при которых на первое место выходят препараты группы СИОЗСиН, а спектр антидепрессантов может быть дополнен за счет СИОЗНиД. Курсовая фармакотерапия дистимии может включать достаточно широкий спектр препаратов СИОЗС, СИОЗСиН и ОИМАО-А, назначаемых в полном терапевтическом диапазоне доз.

Выводы
Исследование репрезентативной выборки (106 больных с депрессивными расстройствами, коморбидными ИБС), сформированной на базе кардиологических клиник РФ и США – две группы по 56 и 50 пациентов, соответственно – позволило  сформулировать следующие выводы.
1. Квалификация депрессии на базе ритмологической модели (разработанной в настоящем исследовании) позволяет установить гетерогенность аффективных расстройств и вместе с тем ранжировать их в пределах единого континуума.
 2. Континуум аффективных расстройств  представлен полярными типами депрессии: нозогенными (61,3%) / соматогенными (2,8%) - эндогенными (13,2%). Промежуточные категории континуума составляют эндогеноморфные депрессии (17,9%) и дистимии (4,7%).
3. Типологически гетерогенные депрессии при ИБС подчиняются различным осцилляторам ритмов. 
3.1. Нозогенные (тревожно-ипохондрические с явлениями деморализации) и соматогенные (астенические с когнитивными и дисфорическими расстройствами) депрессии подчинены заимствованному у ИБС ритму, обусловившему психосоматический параллелизм манифестации и обратного развития аффективных расстройств с  динамикой соматического заболевания.
3.2. Эндогенные депрессии (меланхолические с витальной тоской) протекают независимо от характеристик течения ИБС в соответствии с циркадианным и возвратным, обусловливающим рекуррентность течения, эндогенными ритмами.
3.3. Клинические проявления эндогеноморфной депрессии определяются бинарной подчиненностью ритмам: ритм, заимствованный у  ИБС, ассоциирован с динамикой (манифестация-редукция), а циркадианный осциллятор – с суточным ритмом (цикл сон-бодрствование) реализации аффективных расстройств.
3.4. Дистимии (астено-ипохондрическая депрессия с преобладанием негативной аффективности и признаками депрессивного развития личности), характеризующиеся затяжным, безремиссионным течением, развиваются в соответствии с ритмом неблагоприятной динамики ИБС – хронификация, прогрессирование сердечно-сосудистых расстройств.
4. Психофармакотерапия, дополненная психотерапевтическим вмешательством, является эффективным методом лечения депрессий коморбидных ИБС.
4.1. Установлена высокая потребность в психофармакотерапии (94,3%), реализующаяся значительной частотой назначения антидепрессантов (в курсовом лечении тимоаналептиками нуждались 83,9% больных, в симптоматической терапии - 10,4%  пациентов).
4.2. В качестве синдромов-мишеней для дифференцированной психофармакологической терапии, предполагающей назначение антидеперссантов различных групп (СИОЗС, СИОЗСиН, НССА, ТЦА, ОИМАО-А, МАД, СИОЗНиД) выступают типологические характеристики депрессий коморбидных ИБС (например, при нозогенной депрессии рекомендована курсовая терапия СИОЗС, ОИМАО-А, МАД, СИОЗНиД в низких/средних дозах, дополненная психотерапией, при этом при лечении эндогенной депрессии - ТЦА, СИОЗСиН, СИОЗС, НССА в высоких/максимальных дозах с  психотерапией в определенных случаях).
4.3. Транскультуральные различия терапевтических подходов в России и США проявляются более широким набором антидепрессантов, использовавшихся в российской группе с тенденцией к назначению препаратов в более высоких дозах (СИОЗС, СИОЗСиН, НССА, ТЦА, ОИМАО-А, МАД), в отличие от американской, где спектр тимоаналептиков ограничен (СИОЗС, СИОЗСиН, НССА, СИОЗНиД), но активно используются психотерапевтические методики.
4.4. В результате анализа проводившегося лечения сформулированы терапевтические рекомендации, дифференцированные в соответствии с типологией аффективных расстройств, базирующейся на разработанной в настоящем исследовании ритмологической модели депрессий при ИБС.

Практические рекомендации
1. Применение ритмологической модели при диагностике аффективных заболеваний, ассоциированных с ИБС, позволяет дифференцировать депрессии непосредственно связанные с сердечно-сосудистым заболеванием (нозогенные/соматогенные) от аутохтонно развивающихся эндогенных фаз, а также  выделить  патогенетически сложные переходные формы (эндогеноморфные депрессии, дистимии) и прогнозировать динамику их развития.
2. Целесообразна комбинированная терапия депрессий при ИБС с применением дополняемой психотерапевтическими вмешательствами психофармакотерапии с дифференцированным использованием широкого спектра антидепрессантов в зависимости от выделенного типа депрессии.
2.1. Нозогенные депрессии с синдромально завершенной психопатологической структурой являются основанием для проведения курсовой фармакотерапии с использованием СИОЗС, ОИМАО-А, МАД и СИОЗНиД в низких/средних дозах. Лечение субсиндромальных нозогенных расстройств может осуществляться в режиме симптоматической фармакотерапии с помощью современных анксиолитиков, обладающих тимоаналептическим эффектом, или ограничиваясь лишь психотерапевтическим воздействием.
2.2. При соматогенных депрессиях психофармакотерапия должна ограничиваться максимально безопасными в отношении кардиотропных эффектов препаратами из групп СИОЗС и ОИМАО-А, назначаемыми в средних терапевтических дозах.
2.3. При эндогенных депрессиях с выраженными витальными проявлениями показана курсовая фармакотерапия наиболее активными тимоаналептиками (ТЦА, СИОЗСиН), а также при необходимости СИОЗС и НССА в максимальных терапевтических дозах.
2.4. При лечении эндогеноморфных депрессий предпочтительны препараты группы СИОЗСиН, которые могут использоваться наряду с  ТЦА, СИОЗС, НССА и СИОЗНиД.
2.5. Фармакотерапия дистимии может включать СИОЗС, СИОЗСиН и ОИМАО-А, назначаемые в широком диапазоне доз.












Список работ, опубликованных по теме диссертации

1.  Смулевич А.Б., Дубницкая Э.Б., Степанова Е.А. «Ритмы депрессии» // Сб. науч. тр. / Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. Бехтерева/ Аффективные расстройства. Междисциплинарный подход. – Санкт-Петербург, 2009, - С. 45-51.
2. Stepanova E.A., Andryuschenko A.V., Albantova K.A. Psychosomatic (rythmological) model of depression in cardiology. Traditions and Innovations in Psychiatry. WPA Regional Meeting Materials (June 10–12, 2010, St Petersburg, Russia). – P. 512.
3. Stepanova E.A., Cole S. Does pre-surgical depression predict death or other negative outcomes after coronary artery bypass graft surgery (CABG)? A systematic review of the literature. American Psychosomatic Society 66th annual meeting (March 12-15, 2008). Abstracts. – P. A27.
4. Степанова Е.А., Андрющенко А.В.  Психофармакотерапия депрессий при ишемической болезни сердца // Психические расстройства в общей медицине. – 2010.- №4. - С.  
5. Степанова Е.А. Депрессивные расстройства в кардиологической практике и подходы к терапии (обзор литературы). Психическое здоровье. – 2011. – №3. В печати.
6. Степанова Е.А., Андрющенко А.В. Проблема депрессий коморбидных соматическим заболеваниям (на модели ишемической болезни сердца). Психические расстройства в общей медицине.–2011.- №1. В печати.