НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ПСИХИЧЕСКОГО ЗДОРОВЬЯ
РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК
На правах рукописи
Андрусенко Мария Павловна
Возрастные аспекты терапии поздних депрессий
(клинико-терапевтические закономерности)
14.00.18 - «Психиатрия»
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Москва 2004 г.
Работа выполнена в Научном центре психического здоровья Российской академии медицинских наук
Научный консультант:
доктор медицинских наук, профессор Концевой Виктор Анатольевич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Незнамов Григорий Георгиевич
доктор медицинских наук, профессор Пантелеева Галина Петровна
доктор медицинских наук Аведисова Алла Сергеевна
Ведущая организация: Московский НИИ психиатрии МЗРФ
Защита состоится «16 » февраля 2004 года в 12 часов на заседании диссертационного совета Д.001.028.01 в Научном центре психического здоровья РАМН по адресу: 115522, г. Москва, Каширское шоссе, дом 34.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НЦПЗ РАМН.
Автореферат разослан «15» 2004 года
Ученый секретарь
диссертационного совета,
кандидат медицинских наук
И.Ю. Никифорова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы диссертации Проблема депрессий является одной из центральных в области геронтопсихиатрии. Это определяется, в первую очередь, высокой их распространенностью в пожилом и старческом возрасте (Angst J., 1986, Kielholz P., 1989, Schneider L.S., 1999). По данным Шахматова Н.Ф. (1996) частота депрессий среди других форм психической патологии неуклонно растет по мере старения и снижается лишь в периоде глубокой старости, уступая место деменциям.
Клинические и психопатологические аспекты этой проблемы тщательно изучались в многочисленных исследованиях на протяжении более, чем ста лет. Значительно меньше внимания уделялось терапевтическим аспектам изучения "поздних депрессий, несмотря на то, что в последние десятилетия проблема терапии психических заболеваний в позднем возрасте была выделена в самостоятельное направление научных исследований, получив название геронтопсихофармакологии. Это явилось одной из причин роста числа клинических испытаний антидепрессантов в позднем возрасте и увеличения количества публикаций, посвященных этой проблеме.
Однако, в подавляющем большинстве этих работ обсуждались результаты отдельных клинических испытаний без попыток обобщения и анализа клинико-терапевтических соотношений. За пределами внимания исследователей остался целый ряд принципиально важных клинико-терапевтических вопросов, в том числе и собственно геронтологических. Практически отсутствуют исследования, посвященные изучению влияния процессов старения и закономерно сопутствующих ему факторов на терапевтические и побочные эффекты психотропных препаратов. Нет также четкого ответа на вопрос, какова взаимосвязь между особенностями психопатологической структуры депрессий, особенностями течения аффективного заболевания, их возрастной модификацией и эффективностью терапии. Между тем, решение этих вопросов имеет ключевое значение как с практической, так и c теоретической точки зрения. Опасность игнорирования клинического подхода в психофармакологических исследованиях и его подмены формальной обработкой данных психометрических шкал неоднократно подчеркивалась в отечественной литературе (Снежневский А.В. 1961, Тиганов А.С. 1977, 2003). Исключительно синдромальный подход к оценке состояния больного без учета всей совокупности клинических данных, в первую очередь особенностей течения болезни, может вести к неправильной интерпретации психофармакологических данных и ошибочным суждениям о действии психотропных средств (Тиганов А.С. 1977, 2003). Не меньшее значение при оценке эффективности психотропных препаратов имеет возрастной фактор (Тиганов А.С. 2003).
В литературе имеются данные, позволяющие предполагать, что процессы старения и сопутствующие ему факторы могут существенно влиять на клинические эффекты антидепрессантов и других психотропных препаратов. Об этом свидетельствуют, в первую очередь, результаты фармакокинетических и фармакодинамических исследований. Было показано, что возрастные структурно-функциональные изменения органов и систем, участвующих в процессах биотрансформации и элиминации препаратов, могут существенно влиять на целый ряд важных фармакокинетических параметров антидепрессантов, что в свою очередь определяет некоторые клинические эффекты, в частности побочные реакции и процессы интеракции препаратов (Тибилова А.У. 1991, Hicks R. et al. 1981, Hall et al. 1984, Bazire S. 1999). В процессе старения наблюдаются возрастные изменения практически всех нейротрансмиттерных систем, предположительно участвующих в патогенезе депрессий, однако время появления этих изменений в процессе старения и скорость их прогрессирования неодинаковы (гетеротропность и гетерохронность процессов старения), что может определять особенности патогенеза депрессий в разные периоды позднего возраста и изменение реакции больных на антидепрессивную терапию (Бурчинский С.Г. 1983, Шахматов Н.Ф. 1996).
Анализ публикаций, посвященных проблеме терапии поздних депрессий, показывает, что существует определенное противоречие между теоретическими представлениями о влиянии процесса старения на эффективность антидепрессантов и результатами клинических испытаний этих препаратов, проведенных в группе больных пожилого и старческого возраста. В позднем возрасте имеется ряд факторов, закономерно сопутствующих процессам старения, которые затрудняют терапию депрессий и могут отрицательно влиять на эффективность антидепрессантов (Rockwell E. et al., 1988, Menting J.E.A. et al., 1996). Между тем в геронтопсихофармакологических клинических испытаниях не выявлено существенного изменения основных показателей эффективности антидепрессантов по мере увеличения возраста больных. Был сделан вывод, что старческий возраст, сам по себе, не может рассматриваться как фактор, снижающий эффективность антидепрессивных препаратов (Schneider L.S., 1999). Второй вывод, непосредственно вытекающий из результатов сравнительных рандомизированных исследований, заключается в том, что эффективность разных антидепрессантов при лечении поздних депрессий существенно не различается: редукция депрессивной симптоматики, оцениваемая с помощью стандартизованных шкал, к концу лечения составляет около 50-55%, а количество больных, положительно реагирующих на терапию (респондеров) - 50-70% (Gershon S.C. et al., 1988, Anstey K. et al. 1995, Schneider L.S., 1999). Однако этот взгляд базируется на крайне обобщенной оценке результатов клинических испытаний антидепрессантов без учета особенностей развития их терапевтического эффекта в процессе терапии.
Таким образом, изучение клинико-терапевтических вопросов проблемы поздних депрессий, в первую очередь ее возрастных аспектов, является актуальной и нерешенной задачей геронтопсихиатрии.
Цель и задачи исследования. Цель настоящего исследования состоит в определении особенностей развития терапевтического эффекта антидепрессивных и нормотимических препаратов при лечении поздних депрессий, выявлении взаимосвязи их эффективности с характерными для позднего возраста клиническими проявлениями аффективных расстройств и сопутствующими процессам старения факторами, и в разработке на основании полученных данных принципов терапии, способствующих ее оптимизации.
В работе решаются следующие задачи:
1. Определить, меняется ли по мере старения эффективность антидепрессантов в процессе курсовой терапии, и какие показатели терапевтического эффекта антидепрессантов в наибольшей степени подвержены влиянию возрастного фактора;
2. Выявить, какие клинические характеристики аффективного заболевания в позднем возрасте являются наиболее значимыми для определения эффективности антидепрессантов в процессе курсовой терапии;
3. Оценить эффективность длительного использования нормотимических и антидепрессивных препаратов с профилактической целью и ее зависимость от возрастного фактора;
4. Выявить клинические особенности аффективных заболеваний в позднем возрасте, наиболее значимые для определения эффективности длительной терапии;
5. Проанализировать значение дополнительных связанных с возрастом факторов (психоорганического и соматического) для определения эффективности курсовой и длительной терапии;
6. Определить возрастные закономерности развития побочных эффектов
психофармакотерапии поздних депрессий;
7. На основании полученных данных разработать практические рекомендации, направленные на совершенствование принципов лечения
поздних депрессий.
Научная новизна исследования.
1. Впервые на большом клиническом материале проведено изучение влияния возрастного фактора на формирование терапевтического эффекта антидепрессивных и нормотимических препаратов при лечении аффективных заболеваний позднего возраста.
2. Установлено, что влияние фактора старения, прямое или опосредованное за счет взаимосвязи с другими клиническими факторами, проявляется на всех этапах лечения поздних депрессий - курсовой и длительной терапии. Степень и характер возрастной модификации терапевтического ответа зависит как от особенностей фармакологического действия препаратов, так и от особенностей клинических проявлений аффективного заболевания в позднем возрасте.
3. Выявлено, что под влиянием возрастного фактора в большей мере меняется динамика развития терапевтического эффекта антидепрессантов, чем показатели их эффективности в конце курсового лечения. По мере увеличения возраста больных, терапевтический эффект селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и тианептина замедляется, а антидепрессантов, механизм действия которых включает выраженное воздействие на норадренэргическую систему - не меняется.
4. Обнаружено, что среди клинических параметров, влияющих на эффективность антидепрессантов в процессе курсовой терапии, наибольшее значение имеют особенности течения аффективного заболевания. Именно этот клинический параметр позволяет разграничивать группы респондеров и нонреспондеров в конце курсовой терапии. Особенности течения заболевания, коррелирующие с положительным ответом на терапию, различны при лечении антидепрессантами с разным механизмом действия.
5. Впервые выявлены и описаны основные закономерности развития профилактического эффекта нормотимических препаратов (карбоната лития и карбамазепина) и антидепрессанта тианептина при аффективных заболеваниях в позднем возрасте. Особенностью развития профилактического эффекта всех трех препаратов в позднем возрасте является то, что полное прекращение приступов сразу же после начала длительной терапии наблюдается крайне редко. Формированию стабильной ремиссии предшествует период постепенного уменьшения интенсивности фазообразования и редукции резидуальных аффективных симптомов.
6. Среди различных вариантов течения аффективных заболеваний в позднем возрасте неблагоприятное прогностическое значение имеет тип течения с высокой частотой фазообразования, крайним вариантом которого является так называемый быстрый цикл. Профилактический эффект нормотимических препаратов, в особенности карбоната лития, в группе больных с высокой частотой фазообразования развивается медленнее.
7. В зависимости от роли возрастного фактора можно выделить две группы побочных эффектов и осложнений психофармакотерапии. К первой группе относятся побочные эффекты терапии, в патогенезе которых возрастной фактор играет существенную роль. Развитие и тяжесть этих побочных эффектов в значительной мере определяются возрастными изменениями и выраженностью сопутствующих старению психоорганических и соматических нарушений. Развитие второй группы побочных эффектов терапии определяется в основном специфическими особенностями действия лекарств и индивидуальной чувствительностью, не связанной с возрастным фактором.
Практическая значимость работы.
1. Впервые на основании полученных в ходе исследования данных выделены клинические признаки, наиболее значимые для прогноза эффективности курсовой и длительной терапии поздних депрессий.
2. Полученные в ходе исследования данные позволяют сформулировать научно обоснованные принципы терапии депрессий в позднем возрасте, способствующие оптимизации их лечения.
3. Впервые полученные данные о прогностической значимости особенностей течения аффективного заболевания в позднем возрасте для определения эффективности курсовой терапии позволяют сформулировать дифференцированные показания к назначению антидепрессантов с разным механизмом действия.
4. Впервые полученные данные об особенностях формирования терапевтического ответа антидепрессантов с разным механизмом действия в зависимости от собственно возрастного фактора и особенностей психопатологической структуры депрессий в позднем возрасте позволяют обоснованно судить об ожидаемой скорости развития терапевтического эффекта.
5. Новые данные о роли собственно возрастного фактора и дополнительных приобретенных факторов (психоорганического и соматического) в развитии побочных эффектов психофармакотерапии в позднем возрасте способствуют решению сложной проблемы раннего их прогнозирования и предупреждения.
Внедрение в практику.
Разработанные принципы терапии депрессий в позднем возрасте и прогноза эффективности лечения внедрены в практику психофармакологической помощи больным в психоневрологическом диспансере № 10 г. Москвы, Психиатрической клинической больнице № 15 и в Областном психоневрологическом диспансере г. Твери.
Апробация.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на X Конгрессе Всемирной психиатрической ассоциации (Мадрид, август 1996), 2 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 1995), 5 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 1998), 9 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2002), научно-практической конференции «Геронтопсихиатрия на рубеже XXI века» (Москва, сентябрь 1997), научно-практической конференции «Применение коаксила в психиатрической практике» (Москва, апрель 1999), V Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, сентябрь 2000), VI Европейском конгрессе клинической геронтологии (Москва, июнь 2002), 2 Съезде геронтологов и гериатров России (Москва, октябрь 2003)
Объем и структура работы.
Диссертация изложена на 310 страницах машинописного текста. Работа, состоит из следующих глав: введение, обзор литературы, характеристика материала и методов исследования, четырех глав результатов исследования, заключения, выводов, списка литературы, который содержит 272 источников, из них 106 отечественных и 166 зарубежных, и приложения, которое содержит 17 таблиц и 103 рисунков.
Материал и методы исследования
Клиническим материалом исследования послужили три группы больных в возрасте 50 лет и старше:
1. Больные с диагнозом депрессивного эпизода, рекуррентного депрессивного расстройства, хронического расстройства настроения (дистимия) или биполярного аффективного расстройства (депрессивный эпизод) согласно критериям МКБ-10, получавшие экспериментальные курсы терапии различными антидепрессантами -249 чел.;
2. Больные с диагнозом рекуррентного депрессивного расстройства, биполярного аффективного расстройства или хронического расстройства настроения (затяжной депрессивный эпизод, дистимия) согласно критериям МКБ-Ю, получавшие длительную терапию антидепрессантом тианептином или нормотимическими препаратами (карбонат лития, карбамазепин) - 98 чел.
3. Больные в возрасте 50 лет и старше, вошедшие в невыборочное клинико-эпидемиологическое исследование побочных эффектов и осложнений психофармакотерапии, проводившееся на базе женского геронтологического отделения клиники НЦПЗ РАМН - 356 чел.
Такой отбор больных в исследование позволил изучить проблему терапии поздних депрессий во всех ее аспектах: купирование острого депрессивного эпизода, длительная терапия депрессивных расстройств, проводящаяся с целью улучшения качества ремиссий, лечения субклинических проявлений депрессивных нарушений и предупреждения ранних рецидивов и повторных приступов, анализ одного из ключевых вопросов геронтопсихофармакологии - побочных эффектов и осложнений психотропных препаратов, использующихся при лечении депрессивных расстройств.
Методы исследования:
1. Клинический метод. При клиническом и психопатологическом обследовании больных собирались подробные сведения о предшествующем течении аффективного заболевания, особенностях развития депрессивной фазы и ее психопатологической структуры, наличии и выраженности сопутствующих психоорганических расстройств. Всем больным проводилось сомато-неврологическое обследование.
2. Психометрический метод. В группе больных, получавших экспериментальные курсы терапии антидепрессантами, наряду с клиническим обследованием проводилось психометрическое с использованием стандартизованных оценочных шкал до начала терапии и в процессе лечения. Для оценки тяжести депрессивной симптоматики при изучении всех антидепрессантов использовалась шкала депрессии Гамильтона (Hamilton Rating Scale for Depression - HAMD). Результаты оценки состояния больных по этой шкале были положены в основу проведенного в данной работе анализа. Для оценки тяжести побочных эффектов психофармакотерапии была использована шкала побочных эффектов (Structured Adverse Effect Rating Scale - SCAG. Применение психометрического метода.
исследования позволило получить четкие количественные показатели
эффективности переносимости антидепрессантов.
3. Клинико-катамнестический метод. В группе больных, получавших длительную терапию стабилизаторами настроения или тианептином, проводилось проспективное клинико-катамнестическое наблюдение, что позволило собрать детальные сведения о всех изменениях течения болезни в ходе этого лечения.
4. Клинико-эпидемиологический метод. При изучении побочных эффектов и осложнений наряду с клиническим их анализом и количественной оценкой при помощи стандартизованных шкал был использован клинико-эпидемиологический подход. Это позволило получить достаточно надежные показатели распространенности разных типов осложнений психофармакотерапии в позднем возрасте, выявить предпочтительные и наиболее значимые для этого возрастного периода побочные эффекты и осложнения психотропных препаратов.
5. Клинико-статистический метод. Результаты клинического и клинико-катамнестического обследования больных, оценки их состояния с помощью стандартизованных шкал, данные эпидемиологического изучения побочных эффектов и осложнений были занесены в три электронные базы данных (программа «Statistica for Windows»). Первая база данных включала больных, получавших экспериментальные курсы терапии антидепрессантами - 249 наблюдений и 710 переменных для анализа; вторая база - больных, получавших длительную терапию стабилизаторами настроения или тианептином - 98 наблюдений и 502 переменных; третья база - больных, вошедших в клинико-эпидемиологическое исследование побочных эффектов и осложнений психофармакотерапии - 356 наблюдений и 296 переменных. Для статистического анализа были использованы следующие методы: х2 Pearson для качественных переменных, Wilcoxon pair test и Mann-Whitney U test для сравнения групп, / корреляционный анализ (коэффициент Kendall tau), факторный анализ.
Общее количество больных, получавших экспериментальные курсы терапии антидепрессантами (амитриптилином, мапротилином, миансерином, моклобемидом, флуоксетином, флувоксамином, сертралином, тианептином) - 249 чел. в возрасте 50-83 г. (средний возраст - 65,8 г.). Методика проведения исследования каждого из антидепрессантов была сходной. Все пациенты были обследованы до начала лечения, в начале лечения (7-й или 14-й день) и в 28-й день терапии. В части исследований оценка проводилась также в 21-й. 42-й или 56-й дни терапии. Доза антидепрессантов подбиралась индивидуально в зависимости от эффективности и переносимости препарата. Средние дозы и их диапазон при лечении разными препаратами составили: амитриптилин - 81,2 мг/сут. (25-200), мапротилин - 106мг/сут (25-150), флуоксетин 24,8 мг/сут. (20-40), флувоксамин - 190,4 мг/сут. (100-300), сертралин - 81,9 мг/сут. (25-150), тианептин - 36,7 мг/сут. (25-50), миансерин -53 мг/сут. (15-90) и моклобемид - 437,9 мг/сут. (150-600). /В соответствии скритериями МКБ-10 у 186 чел.(74,7%) заболевание соответствовало критериям рекуррентной депрессии, у 38 чел. (15,3%) - однократного депрессивного эпизода, у20 больных (8%) - депрессивному эпизоду в рамках биполярного аффективного расстройства и у 5 больных (2%) - дистимии. Нозологическая квалификация заболевания основывалась на клинических критериях («Руководство по психиатрии» под ред. А.С.Тиганова, 1999). У 229 больных диагностирован маниакально-депрессивный психоз с монополярным депрессивным течением и у 20 больных - с биполярным. Соотношение женщин и мужчин составило 87,6% и 12,4%. Средняя длительность болезни равнялась 10,6 г., средний возраст возникновения манифестной фазы - 55,1 г., среднее количество перенесенных фаз - 8,6. У 96,8% больных имелась сопутствующая сомато-неврологическая патология.
В группу больных, длительно лечившихся стабилизаторами настроения или тианептином было включено 98 чел. в возрасте 50-83 г. (средний возраст - 64,8 г.). Средние дозы препаратов и их диапазон составили: карбонат лития - 597,4 мг/сут (300-1500), карбамазепин - 358,8 мг/сут (150-600), тианептин -30,1 мг/сут. (25-37,5). В соответствии с нозологическими критериями у 71 больного (72,4%) диагностирован маниакально-депрессивный психоз с монополярным течением и у 27 больных (27,6%) - с биполярным. Соотношение женщин и мужчин составило 75,5% и 24,5%. Средняя длительность болезни равнялась 12,8 г., средний возраст возникновения манифестной фазы - 52,2 г.. среднее количество перенесенных фаз -17,2 . Сопутствующая сомато-неврологическая патология имелась у 93,9% больных.
В клинико-эпидемиологическое исследование побочных эффектов и, осложнений психофармакотерапии было включены все больные в возрасте 50 лет и старше, поступившие в женское геронтопсихиатрическое отделение клиники в течение 1 года и получившие один или несколько курсов психотропной терапии. Общее количество обследованных больных составило 356 чел. в возрасте 50-94 года (средний возраст 65,7 г.). Общее количество курсов психотропной терапии равнялось 639. В 96,7% курсов назначалась терапия несколькими психотропными препаратами, в 43,1% - сочетанная терапия антидепрессантами и нейролептиками. Транквилизаторы назначались в 89,1% всех курсов, нейролептики - 72,1%, антидепресанты - 68,7%, ноотропы и антиоксиданты - 50,1%. В соответствии с нозологическим диагнозом больные распределялись следующим образом: аффективные психозы - 176 чел. (49,3%), щизофрения - 75 чел. (21,1%), деменции -57 чел. (16,1%), психопатии и психогенные реакции - 39 чел. (10,9%), другие психозы - 9 чел. (2,6%). Длительность болезни составила в среднем 10,7 г. Сопутствующая сомато-неврологическая патология была выявлена у 96,9% больных. В качестве критериев оценки терапевтического ответа антидепрессантов в ходе курсовой терапии были использованы следующие показатели:
1. Количество респондеров, т.е. больных, у которых наблюдалось снижение тяжести депрессии на 50% и более при оценке по шкале депрессии Гамильтона.
2. Динамика средней суммы баллов шкалы депрессии Гамильтона в процессе терапии.
3. Степень улучшения - среднее изменение суммы баллов шкалы депрессии Гамильтонав процессе терапии, выраженное в процентах к первоначальному показателю.
В качестве критериев эффективности профилактической терапии поздних депрессий были использованы следующие показатели:
1. Количество респондеров, т.е. больных, у которых в процессе терапии наблюдалось сокращение суммарной длительности аффективных фаз в течение года на 50% и более по сравнению с оценкой до начала терапии.
2. Изменение в процессе профилактической терапии следующих параметров болезни: суммарной длительности аффективных фаз в течение года, средней продолжительности аффективных фаз, тяжести фаз, средней продолжительности ремиссий, качества ремиссий, средней частоты аффективных фаз.
Результаты исследования. Проведенное исследование показало, что влияние фактора старения на клинические эффекты антидепрессивных и нормотимических препаратов, прямое или опосредованное за счет взаимосвязи с другими клиническими факторами, проявляется на всех этапах лечения депрессивного заболевания - курсовой, поддерживающей и профилактической терапии. Степень и характер возрастной модификации клинических эффектов этих препаратов зависит от особенностей их фармакологического действия, с одной стороны, и клинических особенностей заболевания с другой. Изучение закономерностей клинического действия антидепрессантов при курсовом лечении поздних депрессий показало, что среди показателей терапевтического действия антидепрессантов скорость развития терапевтического эффекта в наибольшей степени подвержена влиянию различных факторов, в том числе и возрастного Эффективность антидепрессантов в конце достаточно длительного курсового лечения (28-56 дней) в разные возрастные периоды существенно не различается. В позднем возрасте, как и в среднем, терапевтический эффект к концу 1-2-ого месяца лечения наблюдается у 60-70% больных. Между тем, скорость развития терапевтического эффекта определенных антидепрессантов существенно зависит от фактора возраста. Так, терапевтический эффект селективных ингибиторов обратного захвата серотонина значительно замедляется по мере увеличения возраста больных. Аналогичная тенденция к замедлению терапевтического эффекта в более поздних возрастных группах наблюдается и при лечении другим антидепрессантом с селективным действием на серотонинэргическую систему - тианептином. Однако, скорость развития терапевтического эффекта антидепрессантов с преимущественным или выраженным действием на норадренэргическую систему по мере увеличения возраста больных не меняется.
В старости меняется не только скорость редукции депрессивного синдрома в целом, но и отдельных его компонентов. Анализ динамики отдельных компонентов депрессивного синдрома в процессе лечения антидепрессантами показал, что некоторые из них, например, тревога, редуцируются быстрее, а другие, такие как витальная астения, сомато-вегетативные нарушения и бессоница - медленнее.
Депрессивно-апатический компонент занимает промежуточное положение. Эта закономерность редукции различных составляющих депрессивного синдрома сохраняется и при использовании разных антидепрессантов, и в разные периоды позднего возраста. Различия между разными антидепрессантами в отношении воздействия на отдельные компоненты депрессивного синдрома носят не качественный, а количественный характер. Иными словами, в структуре депрессивного синдрома есть симптомокомплексы более лабильные, быстрее поддающиеся лекарственному воздействию, и более инертные, медленнее меняющиеся под действием терапии. При изучении редукции психопатологической симптоматики у больных шизофренией в ходе психофармакотерапии были выявлены сходные закономерности (Бовин Р.Я. 1989). По мере увеличения возраста больных последовательность редукции отдельных компонентов депрессивного синдрома не меняется, но различия скорости их редукции становятся более отчетливыми.
Среди клинических факторов, влияющих на эффективность антидепрессантов, наибольшее значение имеют особенности течения болезни. Именно этот клинический параметр позволяет разграничивать группы респондеров и нонреспондеров. Особенности течения заболевания, коррелирующие с положительным ответом на терапию, различны при лечении антидепрессантами с разным механизмом действия. Терапевтический эффект амитриптилина, мапротилина и миансерина развивается быстрее и их эффективность в конце лечения выше у больных с четким фазным течением болезни и наличием полных ремиссий. У больных с тенденцией течения болезни к формированию неполных ремиссий и, особенно, хронификации депрессии, эффект этих препаратов ниже. Напротив, терапевтический эффект селективных ингибиторов обратного захвата серотонина развивается отчетливо быстрее у больных с тенденцией к формированию неполных ремиссий и хронификации депрессии. Эффективность этих антидепрессантов в группе больных с хронифицирующимися депрессиями выше и в конце курсовой терапии. Аналогичная тенденция к большей эффективности у больных с затяжными депрессиями, хотя и менее отчетливая, наблюдается при использовании тианептина.
Особенности течения поздних депрессий в большей мере, чем их психопатологическая структура, позволяют прогнозировать и эффективность терапии, т.е. показывают, окажется ли больной респондером, и скорость развития терапевтического эффекта. Однако, и особенности психопатологической структуры депрессии являются дополнительным предиктором эффективности терапии, позволяющим судить о степени улучшения в случае положительного ответа на лечение. Изучение взаимосвязи между психопатологической структурой поздних депрессий и эффективностью антидепрессантов позволило выделить симптомы-предикторы терапевтического эффекта, специфические для каждого препарата. Так, эффективность амитриптилина была выше у больных с картиной меланхолических депрессий, флуоксетина, сертралина и миансерина - при большей выраженности в структуре депрессии различных проявлений тревоги, а тианептина - при большей выраженности витально-соматического компонента.
Полученные в исследовании данные позволяют предполагать, что среди больных, положительно реагирующих на тот или иной антидепрессант есть две подгруппы, различающиеся как скоростью развития терапевтического эффекта, так и характером редукции отдельных составляющих депрессивного синдрома. В первой подгруппе больных терапевтический эффект развивается быстрее и к концу терапии выражен больше. Психопатологическая структура депрессии у этих больных отличается значительной выраженностью специфических для данного антидепрессанта симптомов-предикторов терапевтического эффекта. Другими словами, особенности спектра психотропной активности антидепрессанта и психопатологической структуры депрессий у этих больных совпадают. Динамика редукции депрессивных симптомов в этой подгруппе больных зависит от особенностей спектра психотропной активности антидепрессантов. Первую подгруппу больных-респондеров можно обозначить как специфически реагирующих на данный антидепрессант. При иной психопатологической структуре депрессии больной также может оказаться респондером. Однако терапевтический эффект антидепрессанта во второй подгруппе будет развиваться медленнее и к концу терапии будет несколько ниже, чем в первой подгруппе. Последовательность редукции отдельных компонентов депрессивного синдрома в ходе терапии у этих больных не будет зависеть от специфических свойств антидепрессантов, а будет подчиняться общим закономерностям, описанным выше. Вторую подгруппу больных-респондеров можно обозначить как неспецифически реагирующих на данный антидепрессант. В реальной клинической практике ситуация осложняется тем, что у части больных результаты терапии определяются не особенностями развития терапевтического эффекта, а другими факторами (особенности побочных реакций, фармакокинетики и др.)
Специфические для позднего возраста факторы, такие как наличие и выраженность психоорганических изменений и сопутствующей сомато-неврологической патологии имеют меньшее значение для прогноза эффективности курсовой терапии, чем особенности течения болезни и психопатологической структуры депрессии, а также собственно возраст. Лишь эффективность амитриптилина отчетливо снижается у больных с клинически выраженным психоорганическим синдромом, а также у больных с некоторыми наиболее частыми формами сомато-неврологической патологии (церебрально-сосудистые заболевания, ишемическая болезнь сердца). Эффективность других изученных антидепрессантов, особенно селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и тианептина, не зависит от сопутствующей сомато-неврологической и психоорганической патологии. Наличие этих заболеваний, по-видимому, лишь косвенно влияет на эффективность терапии, в первую очередь за счет изменения выраженности и тяжести побочных реакций.
Течение аффективных заболеваний в позднем возрасте характеризуется повышением вероятности развития повторных приступов. Это касается как рано манифестировавших и продолжающихся до старости аффективных заболеваний, так и поздно манифестировавших форм болезни. Среди клинических предикторов развития рецидивов депрессии наиболее значимыми рассматриваются два: количество предшествующих депрессивных эпизодов и начало болезни в позднем возрасте (Kasper S. 1993). По данным Zis A.P. et al (1980) в группе больных 60 лет и старше вероятность рецидива в течение 2-х лет после первого депрессивного эпизода составляет 70%. Другая группа больных с аффективными расстройствами позднего возраста, нуждающаяся в длительной терапии - это пациенты, страдающие затяжными и хроническими депрессиями. Поздний возраст является важным фактором риска хронификации депрессий (Бовин Р.Я. с соавт. 1983). Нередко в старости учащение приступов сочетается с сохранением резидуальной депрессивной симптоматики в ремиссиях. Согласно эпидемиологическим данным, частота исходов с сохранением резидуальных расстройств при поздних депрессиях варьирует от 45 до 65% (Штернберг Э.Я. и др. 1971). В некоторых случаях эти состояния соответствуют критериям «двойных депрессий», в клинической картине которых дистимические расстройства сочетаются с большими депрессивными эпизодами, то есть речь идет об особых вариантах хронических депрессий. Таким образом, для многих больных позднего возраста, страдающих аффективными психозами, длительное использование психотропных препаратов в качестве поддерживающей и профилактической терапии является неотъемлемой частью эффективного лечения.
Изучение вопросов эффективности длительной терапии поздних депрессий показало, что все изученные препараты - и стабилизаторы настроения карбонат лития и карбамазепин, и антидепрессант тианептин - оказались высоко эффективными при профилактике рецидивов аффективных психозов в позднем возрасте, снижении их тяжести, а также улучшении качества ремиссий. Количество респондеров при лечении карбонатом лития, карбамазепином и тианептином существенно не различалось и составило 62,5%, 64,7% и 70% соответственно. Этот показатель практически не отличается от данных, полученных при изучении групп больных молодого и среднего возраста. Особенно важно подчеркнуть, что эти препараты эффективны даже при лечении наиболее сложных групп больных - собственно старческого возраста, с сопутствующими психоорганическими нарушениями, с множественной сомато-неврологической патологией, с тенденцией болезни к формированию неполных ремиссий и хронического течения.
В процессе терапии карбонатом лития и карбамазепином поздних аффективных расстройств обнаружено достоверное уменьшение средней продолжительности аффективных фаз, как депрессивных, так и маниакальных, уменьшение тяжести фаз, выражающееся в уменьшении количества стационирований, уменьшение средней суммарной длительности аффективных нарушений в течение года. В процессе течения болезни до начала профилактической терапии выявлена выраженная тенденция к учащению фаз и сокращению ремиссий. В процессе профилактической терапии обнаружена тенденция к удлинению ремиссий. Кроме того, улучшалось качество ремиссий: в процессе терапии увеличилось количество больных с полными ремиссиями, значительно уменьшилось количество больных с тенденцией к хронификации аффективных расстройств. Наиболее устойчивой к воздействию карбоната лития и карбамазепина характеристикой течения аффективного заболевания в позднем возрасте оказалась частота фазообразования. Достоверное уменьшение средней частоты фазообразования наблюдалось лишь в группе больных, положительно реагирующих на терапию стабилизаторами настроения (респондеров). В группе нонреспондеров сохранялась выраженная тенденция к учащению фаз.
Особенностью развития профилактического эффекта всех трех препаратов в позднем возрасте является то, что полное прекращение приступов сразу же после начала длительной терапии наблюдается редко. Формированию стабильной ремиссии у подавляющего большинства больных позднего возраста предшествует
более или менее длительный период постепенного уменьшения интенсивности фазообразования и редукции резидуальных аффективных симптомов. Он может быть обозначен как этап нестабильного профилактического эффекта.
Среди различных вариантов течения аффективных психозов в позднем возрасте неблагоприятное прогностическое значение для определения эффективности профилактической терапии имеет тип течения с высокой частотой фазообразования, крайним вариантом которого является так называемый быстрый цикл. Профилактический эффект стабилизаторов настроения, в особенности карбоната лития, в группе больных с высокой частотой фазообразования развивается медленнее. Эффективность карбоната лития в этой группе больных ниже. Карбамазепин оказывает более мощное профилактическое воздействие, чем карбонат лития, при аффективных заболеваниях с высокой частотой фазообразования. Однако, и его профилактический эффект у этих больных развивается медленнее.
Другая характерная для позднего возраста особенность течения аффективных заболеваний - тенденция к формированию неполных ремиссий и хронификации болезни - не является прогностически неблагоприятным признаком для определения эффективности профилактической терапии. И стабилизаторы настроения, и особенно тианептин, столь же эффективны в группе больных с неполными ремиссиями и хронификацией болезни, сколь и в группе больных с полными ремиссиями. Преимуществом тианептина по сравнению со стабилизаторами настроения у этих больных является непосредственное лечебное воздействие на резидуальную депрессивную симптоматику.
Одним из факторов, способствующих сохранению резидуальных аффективных симптомов в ходе профилактической терапии больных с поздними аффективными психозами, является наличие сопутствующей психоорганической и множественной сомато-неврологической патологии. Это может быть связано с несколькими причинами: 1) большей тяжестью аффективного заболевания в этой группе больных до начала терапии за счет влияния дополнительных патогенетических факторов; 2) некоторые резидуальные симптомы, клинически сходные с проявлениями аффективных заболеваний, могут иметь иную патогенетическую основу и быть резистентны к воздействию антидепрессантов и стабилизаторов настроения; 3) в этой группе больных может возрастать риск побочных эффектов и осложнений длительной терапии, препятствующих успешному ее проведению. Тем не менее, профилактичекий эффект стабилизаторов настроения и, в особенности тианептина, отчетливо выражен и в этой группе больных.
Результаты сравнительно-возрастного клинико-эпидемиологического исследования побочных эффектов и осложнений психофармакотерапии показали, что поздний возраст является важным фактором риска их развития. По мере старения возрастает частота побочных эффектов и осложнений психотропных препаратов и их тяжесть. У больных старческого возраста побочные эффекты чаще развиваются не изолированно, а в комплексе друг- с другом. При применении почти всех антидепрессантов, как трициклических, так и атипичных, побочные эффекты развиваются у подавляющего большинства больных.
Однако, частота и тяжесть не всех побочных эффектов растет по мере старения. В зависимости от роли возрастного фактора в их развитии можно выделить две группы побочных эффектов и осложнений психофармакотерапии. К 1-ой группе относятся побочные эффекты и осложнения, частота которых отчетливо растет по мере старения. В эту группу входят такие побочные эффекты и осложнения терапии, как острая спутанность сознания (лекарственный делирий), головокружение, ортостатическая гипотензия, обострение сердечно-сосудистых болезней, мышечная слабость. Эти побочные эффекты чаще встречаются не изолированно, а в комплексе друг с другом. Риск их развития повышается при большей выраженности связанных с возрастом дополнительных факторов - психоорганического и соматического. Так, наличие психоорганических изменений может рассматриваться как один из наиболее важных факторов риска развития лекарственного делирия, а наличие многих характерных для позднего возраста соматических заболеваний повышает риск развития таких побочных эффектов и осложнений терапии, как мышечная слабость, головокружение, ортостатическая гипотензия и др. В то же время, развитие этих побочных эффектов в меньшей степени зависит от особенностей назначения препарата, в частности его дозы. Полученные данные позволяют предполагать, что в развитии этих осложнений фактор старения играет важную патогенетическую роль. Иными словами, развитие и тяжесть этих осложнений определяется не столько особенностями назначения препарата, сколько индивидуальной чувствительностью, обусловленной в значительной мере возрастными изменениями и выраженностью сопутствующих старению психоорганического и соматического факторов. Снижение дозы препарата в пределах терапевтического окна часто оказывается недостаточным для того, чтобы избежать развития этих побочных эффектов. Назначение субтерапевтических дозировок антидепрессантов может снижать их эффективность у этих больных.
Частота других побочных эффектов и осложнений психофармакотерапии существенно не зависит от возраста больных. К этой группе осложнений относится большинство неврологических симптомов, в первую очередь экстрапирамидных, гипотония, специфические изменения на ЭКГ, симптомы, отражающие седативное действие лекарств, проявления гиперстимулирующего действия, специфические для селективных ингибиторов обратного захвата серотонина осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, которые связывают с функцией серотонинэргических рецепторов. Сюда же, по-видимому, относится и большинство побочных эффектов, связываемых с периферическим холинолитическим действием антидепрессантов. В патогенезе этих осложнений терапии фактор старения не играет существенной роли. Их развитие определяется в основном специфическими особенностями действия лекарств и индивидуальной чувствительностью, не связанной с фактором старения. Для многих из этих эффектов установлена четкая зависимость от дозы препарата.
Важной особенностью побочных эффектов антидепрессантов в старости является также и то, что многие из них приобретают затяжной и хронический характер. У больных среднего возраста в процессе терапии тем или иным препаратом тяжесть многих его побочных эффектов постепенно снижается благодаря способности рецепторов адаптироваться к воздействию препарата. У больных старческого возраста тяжесть многих побочных эффектов антидепрессантов в процессе терапии не только не снижается, но, напротив, иногда даже возрастает. Это может быть связано с нарушением адаптации к побочным эффектам препарата, в основе которого могут лежать возрастные изменения структуры и функции клеточной мембраны и рецепторов.
Хотя побочные эффекты наблюдаются у большинства больных позднего возраста при использовании разных групп антидепрессантов, их тяжесть при применении трициклических и атипичных препаратов существенно различается. Атипичные антидепрессанты в целом вызывают менее тяжелые побочные реакции, чем трициклический антидепрессант амитриптилин. Так, при лечении больных амитриптилином тяжелые побочные эффекты наблюдались у 31% больных, умеренно выраженные - у 50%, и лишь у 14% больных побочные эффекты были выражены слабо. При лечении атипичными антидепрессантами легкие побочные эффекты наблюдались в большинстве случаев (40-44%), тогда как умеренно выраженные - в 21-40% случаев. Тяжелые побочные эффекты при лечении миансерином наблюдались в 14% случаев, а при лечении тианептином отсутствовали. При лечении селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, однако, тяжелые побочные эффекты наблюдались практически столь же часто, как и при лечении амитриптилином - в 1/4-1/3 случаев. Эти реакции включали симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, анорексия), усиление тревоги, ажитации и бессоницы (при лечении флуоксетином), аллергические реакции и головокружение (при лечении сертралином).
В позднем возрасте сохраняются особенности спектра побочных эффектов
разных групп антидепрессантов, сходные с тем, которые были установлены в другие возрастные периоды. Так, при лечении амитриптилином и мапротилином наиболее частыми являются холинолитические и седативные реакции, ортостатическая гипотензия, головокружение, тахикардия и тремор. Среди побочных эффектов селективных ингибиторов обратного захвата серотонина чаще всего встречаются реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, снижение аппетита и веса, тревога, бессонница. Наиболее частыми побочными эффектами миансерина являются сонливость в течение дня, сухость слизистых, ортостатическая гипотензия, головокружение; тианептина - диспепсия, запор, сонливость в течении дня, мышечная слабость, головокружение; моклобемида - тревога, ажитация, нарушения сна, подъемы артериального давления. Вместе с тем, при лечении атипичными антидепрессантами в ряде случаев возникают побочные эффекты, не свойственные данной группе препаратов, но характерные для поздних возрастных периодов. Например, при лечении флуоксетином, флувоксамином и сертралином в значительном числе случаев в процессе терапии возникают или усиливаются такие симптомы, как ортостатическая гипотензия, головокружение, запор, сухость слизистых или мышечная слабость, а в единичных случаях наблюдаются даже состояния острой спутанности сознания. В основе возникновения этих побочных, эффектов согласно современным представлениям лежат холинолитические, адренолитические и др. механизмы, не характерные для фармакологического действия селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Ряд данных позволяет предполагать, что развитие этих симптомов не является случайным в ходе терапии и ошибочно связываемым с действием препарата, а отражает сложность патогенеза этих побочных реакций в позднем возрасте, наличие разных пусковых механизмов в их развитии.
Дополнительным фактором риска развития некоторых осложнений в позднем возрасте является полифармакотерапия. Так, при совместном применении антидепрессантов и нейролептиков, часто используемом для лечения депрессий,
возрастает риск гемодинамических побочных эффектов и одного из наиболее серьезных осложнений психофармакотерапии - поздней дискинезии.
Проблема прогнозировании эффективности терапии депрессивных заболеваний вообще, и поздних депрессий в особенности, остается пока нерешенной задачей в области клинической психофармакологии, хотя предпринималось много усилий в этом направлении и уже накоплен большой фактический материал. Важность этой проблемы для практики очевидна. Чтобы рационально выбрать препарат и тем самым повысить эффективность проводимого лечения, необходимо иметь ясное представление о том, какие фармакологические особенности препарата и клинические факторы способствуют достижению положительного эффекта, а какие, напротив, ухудшают прогноз. Вместе с тем, проблема прогнозирования терапии является одной из наиболее сложных, учитывая влияние большого количества клинических и биологических факторов на эффективность антидепрессантов. Полученные в исследовании данные о взаимосвязи эффективности и переносимости антидепрессантов и нормотимических препаратов с различными клиническими особенностями аффективных заболеваний в позднем возрасте позволяют уточнить прогностическое значение некоторых наиболее -важных клинических факторов.
На эффективность антидепрессантов в процессе курсовой терапии и, в первую очередь, на скорость развития терапевтического эффекта, влияет целый ряд клинических факторов. Однако, степень их влияния различна. Клинические факторы в зависимости от их влияния на эффективность антидепрессантов и значимости при определении прогноза эффективности курсовой терапии могут быть ранжированы следующим образом:
1) Особенности течения болезни - характер фазообразования и качество ремиссий - являются наиболее важным предиктором ответа на терапию. Разные формы течения аффективного заболевания являются прогностически благоприятными при использовании антидепрессантов с разным механизмом действия. В случае фазнопротекающего аффективного заболевания с четкими интермиссиями более быстрый и полный эффект можно ожидать при использовании антидепрессантов, действующих на норадренэргическую систему, а при хронифицирующихся депрессиях - при использовании антидепрессантов с селективным действием на серотонинэргическую систему. Прогностическое значение этого фактора имеет вневозрастной характер.
2) Возрастной фактор имеет значение для прогноза скорости развития терапевтического эффекта антидепрессантов и предикции риска развития некоторых побочных эффектов. По мере старения снижается скорость развития терапевтического эффекта некоторых групп антидепрессантов, но не меняется их эффективность в конце курсовой терапии. В более старших возрастных группах скорость развития терапевтического эффекта антидепрессантов с селективным действием на серотонинэргическую систему замедляется, а антидепрессантов с действием на норадренэргическую систему не меняется.
3) Учет психопатологических особенностей депрессий позволяет прогнозировать скорость развития терапевтического эффекта в группах больных с разной структурой депрессии. Психопатологические особенности депрессий, являющиеся предиктором более быстрого эффекта терапии, специфичны для каждого конкретного антидепрессанта. Важно подчеркнуть, что у больных с иной психопатологической структурой, данный антидепрессант может быть не менее эффективен, но его терапевтический эффект будет развиваться медленнее и с другой последовательностью редукции отдельных компонентов депрессии. Прогностическое значение этого фактора, как и особенностей течения болезни, имеет вневозрастной характер.
4) Наличие психоорганических нарушений и множественной соматической патологии является важным фактором риска развития целого ряда побочных эффектов и осложнений психофармакотерапии и лишь косвенно влияет на эффективность терапии.
При прогнозировании эффективности профилактической терапии стабилизаторами настроения и антидепрессантами, наибольшее значение имеют два клинических фактора: особенности течения болезни (частота рецидивирования) и выраженность сопутствующей психоорганической и сомато-неврологической патологии. Эти клинические факторы определяют разные показатели профилактического эффекта препаратов. Ведущее значение, как и при прогнозировании эффективности курсовой терапии, имеют особенности течения болезни. Однако, прогностически значимыми при оценке эффективности длительной терапии являются другие особенности течения аффективного заболевания, чем при прогнозе эффективности курсовой терапии. Наибольшее значение здесь имеет частота рецидивирования: при большей частоте рецидивирования скорость развития профилактического эффекта замедляется. Определенное прогностическое значение имеет изменение частоты рецидивирования в первые годы терапии: в группе респондеров частота рецидивирования снижается, а в группе нонреспондеров, напротив, продолжает нарастать. Снижение эффективности лечения в группе больных с высокой частотой рецидивирования, приближающейся к быстрому циклу, наблюдалось и при лечении карбонатом лития, и карбамазепином. Все же эффект карбамазепина при этом типе течения аффективного заболевания развивался быстрее.
Второй фактор, имеющий значение при прогнозе эффективности длительной терапии в позднем возрасте - выраженность сопутствующей психоорганической и множественной сомато-неврологической патологии. При большей выраженности сопутствующей психоорганической и сомато-неврологической патологии уровень резидуальной психопатологической симптоматики в ремиссиях выше как до начала лечения, так и в процессе профилактической терапии. Однако, все остальные показатели профилактического эффекта препаратов (сокращение в ходе лечения тяжести и продолжительности фаз, частоты рецидивирования и др.) в этой группе не отличаются от тех, которые были получены при лечении больных без психоорганических нарушений и сомато-неврологической патологии. По-видимому, для более полного профилактического эффекта у этих больных требуются большие сроки лечения, а некоторые резидуальные психопатологические симптомы не связаны с аффективными нарушениями и имеют иное происхождение, что требует дифференциально-диагностического разграничения и других лечебных подходов.
Другие характеристики течения аффективного заболевания - полярность и тенденция к хронификации - оказались менее значимыми при прогнозе эффективности профилактической терапии, чем частота рецидивирования. Стабилизаторы настроения являются в равной мере эффективными у больных с разной полярностью течения болезни, а антидепрессант тианептин, как и следовало ожидать, более эффективен при монополярном депрессивном течении. Поэтому полярность аффективных нарушений важно учитывать при решении вопроса, будет ли проводиться профилактическая терапия антидепрессантами или стабилизаторами настроения. Антидепрессанты показаны при монополярном депрессивном течении. Их профилактическая эффективность при биполярной форме течения не доказана, даже если маниакальный полюс выражается лишь легкими гипоманиями и в ходе течения болезни клинически наблюдается переход от биполярного течения к монополярному депрессивному.
Эффективность как стабилизаторов настроения, так и тианептина в группе больных с тенденцией к формированию неполных ремиссий и хронификации депрессии оказалась высокой и не отличалась от эффективности этих препаратов в группе больных с четкими интермиссиями. Преимуществом тианептина в этой группе больных по сравнению с карбонатом лития и карбамазепином являлось непосредственное лечебное воздействие на резидуальную депрессивную симптоматику, что, по-видимому, способствует более быстрому достижению стабильного профилактического эффекта. Стабилизаторы настроения эффективны как при биполярном, так и монополярном депрессивном течении аффективного заболевания.
Влияние возрастного фактора на эффективность профилактической терапии скорее всего не прямое, а опосредованное. Поздний возраст является одним из наиболее важных факторов риска учащения рецидивирования аффективных заболеваний. Психоорганические нарушения и многие соматические заболевания, патогенез которых в значительной степени связан с возрастными изменениями в организме, естественно, сопутствуют процессу старения. Именно эти два клинических фактора оказались наиболее значимыми при прогнозе эффективности длительной терапии. Вероятно, снижение некоторых показателей профилактической эффективности карбоната лития, карбамазепина и тианептина в более поздних возрастных группах связано с влиянием этих факторов.
Полученные данные о взаимосвязи клинических эффектов антидепрессантов и нормотимических препаратов с основными клиническими особенностями аффективных заболеваний в позднем возрасте, как связанными с фактором старения, так и имеющими вневозрастной характер, позволяют сформулировать некоторые практические рекомендации по проведению терапии у больных с поздними депрессиями. Предложенные еще в 70-е г.г. принципы «щадящей» терапии этой категории больных, не потеряли своего значения вплоть до настоящего времени, однако, являются недостаточными, т.к. не учитывают многие важные клинические особенности аффективных заболеваний в позднем возрасте. При выборе антидепрессанта чрезвычайно важно определить уже на начальных этапах терапии, нуждается ли больной в длительном назначении антидепрессивных или нормотимических препаратов, и какой метод лечения предпочтителен, исходя из клинических особенностей аффективного заболевания и факторов риска развития побочных эффектов. Если антидепрессанты назначаются для длительного лечения, требования к их хорошей переносимости значительно жестче, чем при необходимости их использования только в процессе курсовой терапии. При необходимости длительного назначения антидепрессантов атипичные препараты в целом предпочтительнее трициклических, прежде всего из-за отсутствия кардиотропных эффектов, даже если терапевтический эффект некоторых из них, например селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, развивается медленнее у данной категории больных. При необходимости только курсовой терапии возможности использования трициклических антидепрессантов значительно шире. Выбор конкретного препарата в этом случае определяется в первую очередь особенностями течения аффективного заболевания и психопатологической структуры депрессий. Учет перечисленных выше прогностических признаков позволяет добиться более быстрого эффекта.
Вторая особенность лечения больных с поздними депрессиями связана с подбором эффективной дозы. Хотя терапевтически эффективные дозы многих антидепрессантов в старческом возрасте в среднем ниже, чем в более ранние возрастные периоды, в первую очередь за счет изменения их фармакокинетики и фармакодинамики, длительное использование чрезмерно низких, субтерапевтических доз является важным фактором неэффективности терапии. Если больной плохо переносит дозу антидепрессанта, обеспечивающую хотя бы нижнюю границу его терапевтической концентрации в плазме крови, правильнее изменить тактику лечения: попытаться повысить переносимость с помощью препаратов неспецифического действия, сменить антидепрессант на более безопасный в отношении побочных эффектов с учетом факторов риска их развития у данного больного, или избрать в качестве основного средства лечебного воздействия стабилизаторы настроения, сочетая их в случае необходимости с кратковременным назначением антидепрессантов.
Следующий важный принцип терапии больных с поздними депрессиями -необходимость обеспечить достаточную длительность приема выбранного для лечения препарата. Это важно при проведении как курсовой, так и профилактической терапии. Терапевтический эффект многих антидепрессантов в позднем возрасте развивается медленнее, чем в более ранние возрастные периоды. Например, для достижения максимального эффекта антидепрессантов, селективно действующих на серотонинэргическую систему, часто необходимо 2-3 месяца терапии. В случае профилактической терапии полному развитию эффекта антидепрессантов и стабилизаторов настроения у больных позднего возраста как правило предшествует этап постепенного уменьшения тяжести и длительности аффективных нарушений. Временное усиление аффективных нарушений в этих случаях нередко неправильно расценивается как показатель неэффективности терапии. Серьезной врачебной ошибкой является необоснованно ранняя смена основного лечебного препарата. Нередко это бывает следствием того, что при выборе антидепрессанта в начале терапии не были учтены все клинические особенности аффективного заболевания. Лечение в этом случае проводится по методу проб и ошибок.
В позднем возрасте редко удается проводить лечение одним психотропным препаратом. Это обусловлено как психопатологическими особенностями депрессий в этом возрастном периоде, отличающимися крайним полиморфизмом симптоматики, так и наличием коморбидной патологии. Однако, имеющиеся данные позволяют утверждать, что нейролептики и транквилизаторы, часто назначаемые больным с поздними депрессиями в рамках аффективных заболеваний, оказывают в отличие от антидепрессантов и стабилизаторов настроения, при этой форме патологии лишь симптоматический эффект. Подмена патогенетической терапии антидепрессантами и стабилизаторами настроения чисто симптоматическим воздействием нейролептиков и транквилизаторов является важным фактором неэффективности терапии больных с поздними депрессиями. Основной принцип назначения этих препаратов у данной категории больных - максимальное сокращение сроков их применения.
Вплоть до настоящего времени продолжается дискуссия о месте возрастного фактора среди других клинических предикторов терапевтического ответа на антидепрессивную терапию и характера его влияния на клинические эффекты препаратов. В проведенном исследовании определены основные взаимосвязи между фактором старения, наиболее важными клиническими особенностями аффективных заболеваний в старости и характером клинических эффектов антидепрессантов и стабилизаторов настроения. Влияние фактора старения на клинические эффекты этих препаратов проявляется на всех этапах лечения депрессивного заболевания — курсовой, поддерживающей и профилактической терапии. В некоторых случаях изменение клинических эффектов антидепрессантов и стабилизаторов настроения по мере увеличения возраста может объясняться влиянием закономерно связанных с процессами старения факторов: изменением характера течения аффективных заболеваний, психопатологической структуры депрессивных состояний, нарастанием выраженности психоорганических нарушений и соматических заболеваний. В этих случаях можно говорить, что возрастной фактор влияет на клинические эффекты психотропных препаратов опосредованно, за счет взаимодействия с другими клиническими факторами. В других случаях характер изменения клинических эффектов препаратов по мере увеличения возраста больных трудно связать с влиянием каких-либо дополнительных факторов. В этих случаях можно говорить о «прямом» влиянии фактора старения, в основе которого могут лежать возрастные изменения нейротрансмиттерных систем и рецепторов, являющихся точкой приложения действия психотропных препаратов. «Прямое» влияние фактора старения на клинические эффекты препаратов главным образом выражено на начальных этапах терапии, в процессе курсового лечения. В ходе длительной терапии возрастная модификация клинических эффектов антидепрессивных и нормотимических препаратов в основном определяется влиянием дополнительных, связанных с процессами старения факторов. Вместе с тем, фактор старения определяет лишь некоторые особенности клинических эффектов этих препаратов - скорость развития терапевтического эффекта, выраженность и длительность сохранения в процессе поддерживающей и профилактической терапии резидуальной депрессивной симптоматики, выраженность побочных эффектов. Ответ на терапию, то есть окажется ли больной респондером или будет резистентен к лечению, в большей степени зависит не от фактора возраста, а от особенностей течения аффективного заболевания. Взаимосвязь между особенностями течения аффективного заболевания и терапевтическим ответом на лечение антидепрессивными и нормотимическими препаратами, носит вневозрастной характер.
Приоритетное значение динамики заболевания по отношению к его статике (психопатологическому синдрому), т.е. характера течения болезни и этапа его развития как фактора, определяющего клиническое действие психотропных препаратов и их эффективность подчеркивалось отечественными исследователями более 25 лет тому назад (Тиганов А.С. 1977). Этот вывод является прямым следствием четко сформулированного А.В.Снежневским (1961) положения, что действие психотропных средств не является чисто симптоматическим или синдромологическим, а должно рассматриваться как избирательно-патогенетическое. Такой взгляд на действие психотропных препаратов, в свою очередь, непосредственно вытекает из основных положений концепции А.В. Снежневского, согласно которой «нозологическая принадлежность синдрома обнаруживается в его развитии, в течении заболевания»
Выводы
1. Влияние фактора старения на клинические эффекты антидепрессивных и нормотимических препаратов, прямое или опосредованное за счет взаимосвязи с другими клиническими факторами, проявляется на всех этапах лечения депрессивного заболевания - курсовой, поддерживающей и профилактической терапии. Степень и характер возрастной модификации клинических эффектов этих препаратов зависят от особенностей их фармакологического действия, е одной стороны, и клинических особенностей заболевания с другой.
2. Влияние отдельных клинических факторов неодинаково на разных этапах становления терапевтического эффекта антидепрессантов и стабилизаторов настроения. Скорость развития терапевтичекого эффекта этих препаратов является тем параметром их действия, который в наибольшей степени подвержен влиянию различиых клинических факторов, в том числе и возрастного.
3. Среди показателей терапевтического действия антидепрессантов скорость развития терапевтического эффекта в большей степени меняется по мере увеличения возраста больных, чем показатели эффективности в конце курсового лечения. Скорость развития терапевтического эффекта антидепрессантов с селективным действием на серотонинэргическую систему замедляется по мере увеличения возраста больных. Скорость развития терапевтического эффекта антидепрессантов с преимущественным или выраженным действием на норадренэргическую систему по мере увеличения возраста больных не меняется.
4. Существует определенная закономерность редукции в процессе курсовой терапии отдельных компонентов депрессивного синдрома в позднем возрасте. Такие компоненты депрессии, как тревога, депрессивные идеи, нарушения аппетита редуцируются быстрее, а витальная астения, соматовегетативные нарушения и бессонница - медленнее. Депрессивно-апатический компонент занимает промежуточное положение. По мере увеличения возраста больных последовательность редукции отдельных компонентов депрессивного синдрома не меняется, но различия скорости их редукции становятся более отчетливыми.
5. Среди клинических параметров, влияющих на эффективность антидепрессантов, наибольшее значение имеют особенности течения заболевания. Именно этот клинический параметр позволяет разграничивать группы респондеров и нонреспондеров в конце курсовой терапии. Особенности течения заболевания, коррелирующие с положительным ответом на терапию, различны при лечении антидепрессантами с разным механизмом действия.
6. Дополнительным предиктором эффективности курсовой терапии, позволяющим судить о степени улучшения в случае положительного ответа на лечение, являются особенности психопатологической структуры депрессии. Симптомы-предикторы выраженности терапевтического улучшения специфичны для каждого препарата. Терапевтический эффект антидепрессанта в подгруппе больных с психопатологической структурой депрессии, отличающейся значительной выраженностью специфических для этого препарата симптомов-предикторов, развивается быстрее и к концу терапии выражен больше, чем в подгруппе больных с иной психопатологической структурой депрессии.
7. Различные клинические факторы в зависимости от их влияния на эффективность антидепрессантов и значимости при определении прогноза эффективности курсовой терапии могут быть ранжированы следующим образом: 1) особенности течения болезни (характер фазообразования и качество ремиссий); 2) старческий возраст; 3) психопатологические особенности депрессий; 4) наличие психоорганических нарушений и множественной соматической патологии.
8. Стабилизаторы настроения карбонат лития и карбамазепин и антидепрессант тианептин являются эффективными препаратами при профилактике рецидивов аффективных психозов в позднем возрасте, снижении их тяжести, а также улучшении качества ремиссий.
9. Особенностью развития профилактического эффекта всех трех препаратов в позднем возрасте является то, что полное прекращение приступов сразу же после начала длительной терапии наблюдается редко. Формированию стабильной ремиссии у подавляющего большинства больных предшествует период постепенного уменьшения интенсивности фазообразования и редукции резидуальных аффективных симптомов.
10. Основные показатели эффективности профилактической терапии карбоната лития, карбамазепина и тианептина существенно не меняются по мере увеличения возраста больных. При прогнозировании эффективности профилактической терапии стабилизаторами настроения (карбонат лития и карбамазепин) и антидепрессантом тианептином наибольшее значение имеют два клинических фактора: особенности течения болезни (частота рецидивирования) и выраженность сопутствующей психоорганической и сомато-неврологической патологии. Влияние возрастного фактора на эффективность профилактической терапии не прямое, а опосредованное.
11. В зависимости от роли возрастного фактора можно выделить две группы побочных эффектов и осложнений психофармакотерапии. К 1-ой группе относятся побочные эффекты и осложнения, частота которых отчетливо растет по мере старения. Развитие и тяжесть этих побочных эффектов и осложнений в значительной мере определяется возрастными изменениями и выраженностью сопутствующих старению психоорганических и соматических нарушений. Ко 2-ой группе относятся побочные эффекты и осложнения психофармакотерапии, частота которых не зависит от возраста больных. Развитие этих эффектов определяется в основном специфическими особенностями действия лекарств и индивидуальной чувствительностью, не связанной с фактором старения.
12. Полученные в исследовании данные позволяют сформулировать научно обоснованные принципы терапии депрессий в позднем возрасте. Важным принципом терапии, способствующим улучшению прогноза заболевания, является как можно более раннее назначение длительной профилактической терапии.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Концевой В.А., Колибаш Э., Пятницкий А.Н.. Коржинкова В., Андрусенко М.П., Кострикина И.Е. Сравнительное изучение трех- и четырехциклических антидепрессантов при лечении поздних депрессий. // В сб. научных трудов НИИ психоневрологии им. Бехтерева В.М. Л., 1990. - С. 40-46
2. Концевой В.Д., Колибаш Э., Пятницкий А.Н.. Коржинкова В., Андрусенко М.П., Кострикина И.Е. Сравнительно-возрастное изучение трех- и четырехциклических антидепрессантов. Л Журн. невропат, психиатр, им. С.С.Корсакова - 1991. - Т..91, № 9. - С. 58-65
3. Андрусенко М.П., Звенигородская Ю.В., Кострикина И.Е.. Хиониди К.П. Распространенность осложнений психофармакотерапии в позднем возрасте. // В сб. научных трудов ВНЦПЗ АМН СССР. - М., 1991 - С.Ш-143
4. Korinkova V., Kolibas E., Kralova N., Novotny V., Kontcevoy V.A., Pjatnickij A.N., Andrusenko M.P. Adverse effects of antidepressants in hospitalised gerontopsychiatric patients. // Bratisl. Lek. Listy. - 1992. - N 11 - P. 580-584
5. Андрусенко М.П., Шешенин B.C. Сравнительная эффективность антидепрессантов при лечении поздних депрессий. // 2 Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. - 1995. - С. 284
6. Andrusenko M.P. Epidemiological Study of Complications of psychotropic Drugs in Old Age.// Abstracts of X World congress of Psychiatry. - 1996. - v. 2 - P. 410
7. Андрусенко М.П., Жаркова Н.Б., Морозова М.А. Новые подходы к лекарственной терапии депрессий легкой и средней тяжести в позднем возрасте на модели препарата леривон.// В сб. : Депрессии и коморбидные расстройства. - 1997. - С. 275
8. Андрусенко М.П., Иванова Н.И., Шешенин B.C., Яковлева О.Б. Эффективность коаксила при депрессиях позднего возраста. // Тезисы конференции: Геронтопсихиатрия на рубеже XXI века. -1997. - С. 7-8
9. Андрусенко М.П. Эффективность курсовой и профилактической терапии поздних депрессий. // Современная психиатрия. - 1998.- № 4 - С. 24-26
10. Андрусенко М.П., Шешенин B.C. Предикторы эффективности антидепрессантов при лечении депрессий в позднем возрасте. // 5 Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. - 1998 - С. 12
11. Концевой В.А., Андрусенко М.П., Жаркова Н.Б. Эпидемиологический подход к изучению осложнений психофармакотерапии в позднем возрасте. // 5 Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. - 1998 - С. 102
12. Андрусенко М.П. Эффективность прозака при лечении поздних депрессий (психопатологические особенности депрессий и прогноз терапии) . // Социальная и клиническая психиатрия. - 1998 -№ 3. - С. 46-53
13. Андрусенко М.П., Шешенин B.C., Яковлева О.Б. Использование тианептипа (коаксила) при лечении поздних депрессий.// Журн. невропат, психиатр, им. С.С.Корсакова - 1999. - Т. .99,. № 2. - С. 25-30
14. Андрусенко М.П., Шешенин B.C. Особенности клинического действия антидепрессантов.// В мире лекарств. - 1999-N 3-4(5-6). - С. 29-33
15. Андрусенко М.П., Морозова М.А. Комбинированное использование антидепрессантов и нейролептиков при аффективных расстройствах и шизофрении: показания к назначению, побочные эффекты и осложнения. // Журн. неврол. и психиатр, им. С.С. Корсакова - 2000. - № 11. - С. 60-65
16. Концевой В.А., Андрусенко М.П. Вопросы терапии депрессий в позднем возрасте.// Кремлевская медицина - 2001. - № 3. - С. 66-70
17. Андрусенко М.П. Динамика терапевтического эффекта антидепрессантов в процессе лечения поздних депрессий. // IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. - 2002. - С. 22
18. Андрусенко М.П. Геронтологическая психофармакология: достижения и проблемы. // Тезисы докладов VI Европейского конгресса по клинической геронтологии. Клиническая геронтология. - 2002. - Т 8, № 5. - С. 7
19. Андрусенко М.П. Эффективность коаксила при лечении поздних депрессий. // Психиатрия и психофармакотерапия - 2002. - № 6.- С.234-236
20. Андрусенко М.П. Особенности развития терапевтического эффекта антидепрессантов в позднем возрасте. // Психиатрия. - 2003. - № 1. - С. 46-51
21. Андрусенко М.П. Особенности течения поздних депрессий и эффективность антидепрессантов. // Психиатрия. - 2004, - № 1 (принято к печати)