ФГБНУ НЦПЗ. Диссертации. Селезнева Наталья Дмитриевна. Терапия деменции при болезни Альцгеймера..

Селезнева Наталья Дмитриевна

"Терапия деменции при болезни Альцгеймера ".

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Общая характеристика исследования

Актуальность работы

Актуальность настоящего исследования определяется значительной распространенностью болезни Альцгеймера (БА). В большинстве экономически развитых стран на ее долю среди других причин деменции приходится от 50 до 70% (Cacabelos R., 1995). По данным эпидемиологических исследований, выполненных в НЦПЗ РАМН (Калын Я.Б., Гаврилова С.И., 1997; Калын Я.Б., 2001), распространенность БА в московском населении пожилого и старческого возраста составляет 4,5%.

Наиболее важным направлением биомедицинских исследований, связанных с БА, является разработка методов лекарственной коррекции когнитивных нарушений (Hay J.W. et al., 1997; Wimo A. et al., 1997). Благодаря успехам научных исследований в области нейронаук стали более ясными некоторые механизмы патогенеза БА, в том числе, патофизиологические механизмы нейродегенерации (нейротрансмиттерный дефицит, эксайтотоксичность, нейротрофическая дисфункция, оксидативный стресс, воспалительная реакция), этиогенез нейродегенерации (мутации в генах APP, PS-1, PS-2, ApoE, c-FOS, mtDNA-CO1/2, C12Gs, GeroG) (Cacabelos R.et al., 1999), а также биологические механизмы влияния генотипа АроЕ на холинергическую дисфункцию (Bertrand P. et al., 1995; Poirier J. and Sevigny P., 1998).

На основе этих данных разработаны лекарственные препараты, препятствующие развитию дисфункции и последующей гибели нейронов, в частности, средства, корригирующие нейротрансмиттерный дефицит, препараты с нейротрофическим действием, ингибиторы эксайтотоксических реакций, регуляторы гомеостаза кальция, регуляторы оксидативного стресса, противовоспалительные средства и вазоактивные препараты (Лаврецкая Э.Ф. и соавт., 1999; Cacabelos R. et al., 1999; Winblad B. et al., 1999; Windisch M. et al., 1998).

Создание множества лекарственных препаратов, направленных на восстановление когнитивных дисфункций при БА, обеспечивает возможность выбора наиболее эффективного вида терапии в каждом конкретном случае заболевания. Однако спектр клинической активности многих лекарственных средств, несмотря на установленные биохимические механизмы их действия, изучен недостаточно. Исследование взаимосвязи тех или иных дефицитарных проявлений в структуре синдрома деменции с определенными видами терапевтического воздействия ограничивается анализом отдельных аспектов проблемы (Fischhof P.K., 1996; Zemlan F.P. et al., 1996; Ringman J.M., Cummings J.L., 1999), а сравнительная эффективность препаратов с разными механизмами действия исследовалась редко (Fox J.M., 2001).

С положениями концепции клинической гетерогенности БА, обосновывающей с помощью мультидисциплинарных подходов возможность выделения основных клинических форм заболевания - пресенильной и сенильной БА (Гаврилова С.И. и соавт., 1992, 1994), согласуются пока еще немногочисленные данные о наличии дифференцированного фармако-терапевтического ответа при БА (Михайлова Н.М. и соавт., 1991; Fox J.M., 2001; Wilcock G.K., 2000). Основой дальнейшего развития концепции гетерогенности БА могут стать данные о дифференциации терапевтического ответа в зависимости от структурных особенностей синдрома деменции. Кроме того, исследование особенностей ответа на различные виды терапевтического воздействия может стать адекватным подходом для изучения биохимических и генетических механизмов, лежащих в основе нейродегенерации альцгеймеровского типа.

Возрастающие возможности современных методов психофармакотерапии БА определяют особую актуальность разрешения проблемы прогноза эффективности разных видов терапии и критериев выбора наиболее адекватного вида терапевтического вмешательства. Исследования факторов, значимых для прогноза терапии БА, развивались от изучения отдельных клинических параметров (Jenike M. A. et al., 1990; Schwartz A.S., Kohlstaedt E.V., 1986) до исследования различных биологических показателей, в частности, биохимических (Harrell L.E. et al., 1990) и иммунологических (Fudenberg H.H. et al., 1984). Следующим шагом в этом направлении является анализ прогностической значимости для эффективности терапии совокупности клинико-демографических и молекулярно-генетических параметров.

Основой для предположения о возможности прогнозирования терапевтического ответа у различных групп больных БА в зависимости от их молекулярно-генетических характеристик стало открытие роли АроЕ гена в патогенезе БА и, в частности, влияния АроЕ генотипа на эффективность терапии холинергическими препаратами (Farlow M.R. et al., 1996, 1998, 1999; Chertkov H.W. et al., 2000; Гаврилова С.И. и соавт., 2001). Вопрос о сравнительной значимости клинических, демографических и молекулярно-генетических параметров для предикции ответа на разные виды терапевтического воздействия (холинергического, глутаматергического и нейропротективного) требует дальнейшего изучения.

Цель и задачи исследования

Цель настоящего исследования состояла в оценке существующих методов терапии когнитивных расстройств при БА и в разработке критериев прогноза лекарственного ответа на терапию с разными механизмами действия - холинергическую, глутаматергическую и нейропротективную.

В работе решались следующие задачи:

Изучение сравнительной эффективности терапии амиридином, акатинолом мемантином и церебролизином у больных с различными клиническими формами БА и разной тяжестью заболевания.
Установление взаимосвязи между структурными составляющими синдрома деменции и определенными видами терапевтического воздействия.
Изучение прогностической значимости клинических и демографических параметров для качества ответа на терапию амиридином, акатинолом мемантином и церебролизином.
Определение значения генетических факторов (АроЕ генотип, наследственность) для прогноза терапевтического ответа на холинергическую, глутаматергическую и нейропротективную терапию.
Разработка методологии предикции терапевтического ответа на разные виды психофармакологической терапии БА на основе полученных в исследовании данных.

Научная новизна исследования

Впервые выполнено мультидисциплинарное исследование сравнительной эффективности препаратов, обладающих разными механизмами действия (холинергическим, глутаматергическим и нейропротективным) при лечении БА.
Впервые сравнительное изучение эффективности препаратов и исследование вероятных предикторов терапевтического ответа выполнено на репрезентативных группах больных, сопоставимых по основным клиническим, демографическим и молекулярно-генетическим показателям.
Впервые изучена группа параметров, определяющих качество возможного терапевтического ответа больных БА на стадии мягкой и умеренной деменции, которая включает совокупность клинико-возрастных, демографических и молекулярно-генетических факторов.
Установлена зависимость качества терапевтического ответа от клинической формы БА, структуры деменции и ее тяжести. Обнаружена взаимосвязь определенных структурных составляющих синдрома деменции и сопутствующих деменции факультативных проявлений с ответом на разные виды терапии.
Получила развитие концепция клинической и патогенетической гетерогенности БА. Выявлены новые факторы гетерогенности - дифференциация терапевтического ответа от клинической структуры деменции, АроЕ генотипа, сопутствующей церебрально-сосудистой патологии.
Определены основные принципы психофармакотерапии когнитивных расстройств при БА в соответствии с установленными вероятными факторами-предикторами терапевтического ответа, в том числе, с клинической формой БА, структурой деменции и ее тяжестью, а также с тропностью определенных проявлений синдрома деменции к различным видам терапии, которые могут быть положены в основу рекомендаций по дифференцированной терапии БА.
Установлена прогностическая значимость ряда клинических и молекулярно-генетических параметров при каждом из изучавшихся видов лекарственной терапии, что является методологической основой для разработки прогнозирования терапевтического ответа при лечении синдрома когнитивного дефицита при БА.

Практическая значимость работы

Полученные данные о сравнительной эффективности исследованных видов терапии способствуют решению сложных психофармакотерапевтических проблем, возникающих при необходимости выбора тех или иных методов лекарственного воздействия на проявления синдрома деменции при БА.
Разработанные показания к назначению лекарственной терапии позволяют осуществить целенаправленное воздействие на синдромальные особенности заболевания в соответствии с установленным спектром действия исследованных препаратов.
Установленная взаимосвязь структурных особенностей синдрома деменции и ее тяжести с исследованными видами терапии является основой для определения прогноза терапевтического эффекта.
Полученные данные о дифференциации терапевтического ответа в зависимости от клинических особенностей заболевания, а также выявление прогностически значимых клинико-генетических параметров способствуют оптимизации терапии когнитивного дефицита при БА с целью приостановления или замедления его прогрессирования и поддержания качества жизни как самих больных, так и их семей.
Обоснование выбора медикаментозного воздействия в соответствии с установленными прогностически значимыми параметрами лекарственного ответа способствует совершенствованию методов терапии БА, а также сокращению экономических затрат на лечение.
Установленная в настоящем исследовании роль АроЕ генотипа для вероятного прогноза эффективности терапии делает возможным рекомендовать внедрение в психогериатрическую практику метод предварительного АроЕ генотипирования пациентов с БА для правильного выбора методов их лечения.

Внедрение в практику

Разработанные методы терапии когнитивных расстройств при БА и прогноза лекарственного воздействия препаратами амиридин, акатинол мемантин и церебролизин внедрены в практику ведения больных БА в Психиатрической клинической больнице № 15 г. Москвы и в поликлинике № 27 г. Москвы.

Апробация работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на 18 Конгрессе Международной Коллегии по нейропсихофармакологии (Ницца, 1992), на VI Конгрессе Европейской Коллегии по нейропсихофармакологии" (Будапешт, 1993), на Международной конференции "Старение, депрессия и деменция" (Грац, 1994), на ХIХ Конгрессе Международной Коллегии по нейропсихофармакологии (Вашингтон, 1994), на VIII Конгрессе Европейской Коллегии по нейропсихофармакологии" (Венеция, 1995), на 1 Научно-практической конференции "Болезнь Альцгеймера: достижения в нейробиологии, диагностике и терапии" (Москва, 1996), на Х Конгрессе Всемирной психиатрической ассоциации (Мадрид, 1996), на Конференции памяти академика М.Е.Вартаняна "Биологические исследования психических заболеваний" (Москва, 1996), на научно-практических конференциях ПКБ № 15 г. Москвы (1996, 1997, 1998), на Научно-практической конференции "Геронтопсихиатрия на рубеже ХХI века" (Москва, 1997), на Европейском Конгрессе психиатрической ассоциации (Женева, 1997), на Х Конгрессе Европейской Коллегии по нейропсихофармакологии (Вена, 1997), на ХI Конгрессе Европейской Коллегии по нейропсихофармакологии (Париж, 1998), на VI Международной Конференции "Болезнь Альцгеймера и ассоциированные с ней расстройства" (Амстердам, 1998), на ХII Конгрессе Европейской Коллегии по нейропсихофармакологии (Лондон, 1999), на Второй Российской конференции "Болезнь Альцгеймера и старение: от нейробиологии к терапии" (Москва, 1999), на XIII Съезде психиатров России (Москва, 2000), на Научном форуме "Геронтотехнологии ХХI века" (Москва, 2001), на Научно-практической конференции "Проблемы деменций позднего возраста в свете современных достижений нейронауки" (Москва, 2001), на IХ Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2002).

Материал и методы исследования

Для решения поставленных задач было проведено клинико-психопатологическое, нейропсихологическое, психометрическое, нейроинтраскопическое, сомато-неврологическое и молекулярно-генетическое обследование больных (322 пациента), находившихся под наблюдением амбулаторно-консультативного кабинета Отдела по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств НЦПЗ РАМН и получавших лечение в период с 1992 по 2000 год в условиях стационара на базе Психиатрической клинической больницы № 15 г. Москвы или амбулаторно.

Диагностика БА проводилась на основании критериев МКБ-10 (1994), в соответствии с которыми определялись сенильный (рубрика F00.1) и пресенильный (рубрика F00.0) типы БА.

Применявшиеся диагностические подходы соответствуют также международным критериям диагностики БА, разработанным исследовательской группой Института неинфекционных расстройств и инсульта и Ассоциации болезни Альцгеймера - NINCDS/ADRDA (McKhann G. et al., 1984) и критериям первичной дегенеративной деменции по DSM-IV (1994).

Нозологическая квалификация заболевания основывалась также на клинических критериях, разработанных Э.Я.Штернбергом (1967, 1977).

Этапы мягкой и умеренной деменции определялись на основании критериев шкалы клинической оценки деменции - CDR (Morris J.C., 1993), а также в соответствии с критериями начальной и умеренной стадий деменции по МКБ-10.

Состояние высших корковых функций у всех включенных в когорту пациентов оценивалось с применением стандартного нейропсихологического обследования, основанного на методике А.Р.Лурии (1965) и адаптированного для данного контингента больных (Гаврилова С.И. и соавт., 1988; Корсакова Н.К. и соавт., 1992; Рощина И.Ф., 1993).

Нейропсихологическое обследование выполнялось старшим научным сотрудником, кандидатом психологических наук И.Ф.Рощиной.

Для стандартизации критериев включения в исследование использовались следующие психометрические шкалы:

мини-тест для оценки психического состояния - MSE (Folstein M.F. et al., 1975);
шкала клинической оценки деменции - CDR (Morris J.C., 1993);
шкала глобального ухудшения психических функций - GDS (Reisberg B. et al., 1982);
ишемическая шкала Хачински (Hachinski J., 1978).

Все больные были обследованы методами компьютерной и/или магнитно-резонансной томографии.

Определение АроЕ генотипа проводилось в лаборатории молекулярной генетики мозга НЦПЗ РАМН (руководитель - доктор биологических наук, профессор Е.И.Рогаев).

Терапевтические когорты больных были сопоставимы по демографическим показателям (распределение по полу, возрасту и уровню образования), по основным клиническим параметрам (клинической форме БА, тяжести деменции, длительности заболевания до начала терапии, частоте сопутствующей церебрально-сосудистой патологии), по психометрической оценке (средняя оценка по шкале MMSE) и по генотипическому (АроЕ4+/АроЕ4-) распределению больных, что позволило исключить влияние указанных параметров на качество группового терапевтического ответа

Таблица 1

Распределение больных (в %) в терапевтических группах по основным демографическим показателям, по клиническим и генетическим (АроЕ генотип) параметрам

Терапевтические группы

Больные, получавшие препараты

Параметры

амиридин

N=120

акатинол мемантин

N=106

церебролизин

N=96

Пол:

- мужской

- женский

27,5

72,5

33,0

67,0

32,3

67,7

Возраст:

- < 65 лет

- 65 лет и >

42,5

57,5

37,7

62,3

37,5

62,5

Уровень образования:

- начальное

- среднее

- высшее

7,5

35,0

57,5

5,7

30,2

64,1

6,3

30,2

63,5

Клиническая форма:

- пресенильная БА

- сенильная БА

75,8

24,2

70,8

29,2

66,7

33,3

Тяжесть деменции по CDR:

- мягкая

- умеренная

25,0

75,0

23,6

76,4

33,3

66,7

Средняя оценка по MMSE

16,3±4,8

14,6±4,5

16,6±4,6

Длительность заболевания до

Начала терапии

6,8±4,1

7,4±4,2

6,6±4,4

Сопутствующая церебрально-

сосудистая патология

10,8

12,3

17,7

АроЕ генотип:

- АроЕ4(+)

- АроЕ4(-)

63,3

37,7

59,4

40,6

66,7

33,3

Проведено тщательное сомато-неврологическое и лабораторное обследование больных. В результате соматического обследования больных выявлены соматические заболевания, наличие которых не противоречило критериям включения пациентов в исследование. Транзиторная артериальная гипертензия и гипертоническая болезнь 2а стадии отмечались в 40,7% случаев, частота гипертонической болезни 2б стадии составила 3,1%. Кардиальные нарушения установлены у 87,% больных (атеросклеротический кардиосклероз у 86,0% больных, постинфарктный кардиосклероз - в 1,5% случаев, нарушения проводимости и ритма, соответственно, в 18,6% и 2,5% случаев).

Больные, включенные в разные терапевтические группы, получали терапию препаратами с разными механизмами действия - холинергическим, глутаматергическим и нейропротективным. В качестве средства коррекции холинергической недостаточности использовали амиридин, представляющий собой обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы. Препарат применяли в дозах 40-80 мг/сут. (средняя доза - 60 мг) в течение 2-х месяцев. Для коррекции нарушений глутаматергического обмена использовали акатинол мемантин - антагонист NMDA-рецепторов, модулятор глутаматергической системы. Он применялся в дозе 20 мг/сут. в течение 2-х месяцев. Как средство нейропротективной терапии использовали церебролизин, который вводили в/в капельно по 20-30 мл в 100-150 мл изотонического раствора хлорида натрия (терапевтический курс включал 20 в/в инфузий).

Динамика состояния психических функций оценивалась по шкалам MMSE и GBS (Gottfries C.G. et al., 1982) в фиксированные дни - до начала терапии, к 14 дню лечения и после окончания лечебного курса. Состояние больных, получавших амиридин и акатинол мемантин, оценивалось, кроме того, к 28 дню терапии. Общий терапевтический эффект после завершения курса лечения определялся по шкале общего клинического впечатления CGI (NIH, Maryland, 1976).

Степень выраженности терапевтического ответа сравнивалась в группах больных, не различавшихся по тяжести деменции.

В зависимости от качества ответа больных на терапию выделили респондеров и нереспондеров. К респондерам отнесли больных с улучшением оценки по шкале MMSE на 3 балла и более и с оценкой эффекта терапии по шкале CGI как выраженного и умеренного. Остальные больные были квалифицированы как нереспондеры.

В качестве возможных предикторов терапевтического ответа проанализированы следующие параметры:

клинические показатели, характеризующие особенности заболевания и его течения: клиническая форма БА - пресенильная (ПБА) или сенильная (СБА), этап деменции (мягкая или умеренная), возраст ко времени начала терапии, возраст к началу БА и этапу мягкой деменции, возраст ко времени формирования корковых очаговых расстройств и начала этапа умеренной деменции, длительность инициального этапа и этапа мягкой деменции, продолжительность течения заболевания в целом к началу терапии, а также длительность этапа мягкой деменции и периода существования корковых очаговых расстройств до начала терапии, тип инициального этапа и депрессивные расстройства в структуре синдрома деменции;
клинические показатели, характеризующие сопутствующую церебральную и кардиальную патологию: признаки церебрально-сосудистой патологии, артериальную гипертензию, кардиальные нарушения;
генетические факторы, включающие данные о наличии или отсутствии 4 аллеля в АроЕ генотипе больного и данные о наличии секундарных и спорадических случаев заболевания среди родственников первой степени родства;
факторы риска и факторы антириска развития БА (в частности, черепно-мозговая травма в анамнезе и табакокурение);
демографические показатели (пол и уровень образования);
суточная доза препарата амиридин.

Для определения достоверных различий между величинами при статистической обработке данных использовался критерий Стъюдента (для количественных показателей) и критерий Пирсона ²(для качественных признаков). Различия считались статистически достоверными при р<0,05. При анализе данных по трем сравниваемым группам учитывался коэффициент Бонферони (Glantz S.A., 1999).

Результаты исследования

Анализ результатов изучения препаратов амиридин, акатинол мемантин и церебролизин показал их терапевтическую эффективность при лечении пациентов с БА на стадии мягкой и умеренно выраженной деменции.

По общему клиническому впечатлению, оценивавшемуся по шкале CGI, положительный лечебный эффект амиридина установлен у 73,83% больных. При мягкой деменции позитивный эффект препарата отмечен в 1,4 раза чаще, чем при умеренной (соответственно, в 93,9% и 69,0% случаев).

Число больных с положительным лечебным эффектом акатинола мемантина составляет 83,3%. Доля положительных эффектов препарата при мягкой деменции в 1,3 раза выше, чем при умеренной (соответственно, 100,0% и 77,8%).

Лечение церебролизином приводило к положительному результату в 91,7% случаев - при мягкой и умеренной деменции его частота приблизительно равна (соответственно, у 93,8% и 90,6% больных).

Показано, что при мягкой деменции по влиянию на показатели когнитивного и интеллектуально-мнестического дефицита (по шкалам MMSE и GBS) эффекты трех исследованных препаратов достоверно не различаются, хотя несколько преобладают эффекты акатинола мемантина.

При умеренной деменции на интеллектуально-мнестические дисфункции (по шкале GBS) достоверно более выраженное воздействие оказывают акатинол мемантин и церебролизин по сравнению с амиридином (Табл.2).

Установлена безопасность применения при БА всех трех исследованных препаратов. Серьезных нежелательных эффектов терапии и/или ухудшения данных лабораторных исследований не выявлено. Побочные явления имели незначительную (реже - умеренную) степень выраженности и купировались временным и/или постоянным (до окончания лечебного курса) снижением суточной дозы лечебного препарата и/или небольшими дозами дополнительной нейролептической терапии.

Таблица 2

Динамика суммарных оценок когнитивного статуса (по шкале MMSE) и интеллектуально-мнестических, двигательных и эмоциональных дисфункций, а также показателей, отражающих уровень энергетического обеспечения интеллектуальной деятельности, и факультативных проявлений синдрома деменции (по шкале GBS) в терапевтических когортах

Терапевтические группы	Больные с мягкой деменцией
Параметры	Амиридин	Акатинол мемантин	Церебролизин
MMSE Когнитивные функции	3,3	3,4	3,0

Интеллектуально-мнестические дисфункции	6,4	7,5	6,8
Двигательные дисфункции	1,3	1,4	1,8
Эмоциональные дисфункции	1,8	2,4

- неспособность сосредоточиться	0,9	0,6	1,2
- рассеянность	0,9	1,1	1,0
- ослабленное внимание	0,8	1,2	1,1
- спонтанная деятельность	0,6*	0,8	1,1*

- спутанность	0,5	0,5	0,3
- раздражительность	0,1 *+	0,5 +	0,5 *
- тревожность	0,5	0,6	0,9
- страх-паника	0,1	0,2	0,3
- пониженное настроение	0,6	0,9	0,7
- беспокойство	0,3 *	0,2 #	0,8 *#

+ - различия достоверны (р<0,05) между эффектами акатинола мемантина и амиридина

* - различия достоверны (р<0,05) между эффектами церебролизина и амиридина

# - различия достоверны (р<0,05) между эффектами акатинола мемантина и церебролизина

Таблица 2

Терапевтические группы	Больные с умеренной деменцией
Параметры	Амиридин	Акатинол мемантин	Церебролизин
MMSE Когнитивные функции	1,7	2,5	2,2
GBS
Интеллектуально-мнестические дисфункции	4,5 +*	6,5 +	6,6 *
Двигательные дисфункции	1,2 +*	2,2 +	2,0 *
Эмоциональные дисфункции	1,3 +*	2,7 +	Показатели, отражающие уровень энергетического обеспечения интеллектуальной деятельности:
- неспособность сосредоточиться	0,9 +*	1,2 +	1,2 *
- рассеянность	0,8 +	1,2 +	1,1
- ослабленное внимание	0,7 +*	1,2 +	1,2 *
- спонтанная деятельность	0,7	1,0	1,0
Факультативные проявления синдрома деменции:
- спутанность	0,5	0,8	0,8
- раздражительность	0,1	0,6	0,5
- тревожность	0,2 +*	0,9 +	0,8 *
- страх-паника	0,1	0,3	0,3
- пониженное настроение	0,4 +*	0,7 +	0,9 *
- беспокойство	0,4	0,7	0,6

+ - различия достоверны (р<0,05) между эффектами акатинола мемантина и амиридина

* - различия достоверны (р<0,05) между эффектами церебролизина и амиридина

# - различия достоверны (р<0,05) между эффектами акатинола мемантина и церебролизина

Нежелательные явления при терапии амиридином отмечались в 30,0% случаев. У 10,0% пролеченных больных наблюдалась дезорганизация поведения с нарушением ориентировки, у 5,0% пациентов усилились имевшиеся до начала терапии аффективные расстройства (тревожные, истероподобные и дисфорические реакции), у 2,5% больных возобновлялись имевшие место в прошлом зрительные и слуховые обманы восприятия. Чаще всего наблюдалось усиление конфабуляторно-бредовой продукции в виде идей морального и материального ущерба, а также идей отношения (у 10,8%). В 1,7% случаев отмечено учащенное мочеиспускание, вероятно, связанное с периферическим холинергическим эффектом амиридина.

Во время лечения акатинолом мемантином нежелательные психопатологические явления отмечены в 8,5% случаев: возобновление панических расстройств, тревожно-депрессивных и фобических эпизодов (у 3,8% пациентов) и усиление конфабуляторно-бредовой продукции (у 4,7% больных).

Сравнительный анализ результатов ЭКГ-исследования, проводившегося до начала и после завершения терапии, выявил как положительное, так и отрицательное влияние акатинола мемантина на функции автоматизма, проводимости и возбудимости миокарда, а также на фазу реполяризации конечной части желудочкового комплекса. В частности, изменение частоты сердечных сокращений отмечено у 41 больного БА (38,7%), при этом чаще (у 32 больных, т.е. в 30,2%) отмечалось урежение ритма. Изменение функции проводимости (атриовентрикулярной, внутрижелудочковой) имело место в 13 случаях (12,3%), а изменение функции возбудимости (исчезновение или появление желудочковой или предсердной экстрасистолии) - в 10 случаях (9,4%). Влияние акатинола мемантина на фазу реполяризации отмечено у 14 больных БА (13,2%). В целом положительные изменения ЭКГ во время курса терапии акатинолом мемантином отмечены в 14 случаях (13,2%), а легкие отрицательные - в 33 случаях (31,1%).

Во время курса терапии церебролизином нежелательные явления, которые характеризовались повышением нецеленаправленной двигательной активности, отмечались только у больных с умеренной тяжестью деменции (9,4% случаев).

При анализе сравнительной эффективности трех видов терапевтического воздействия была обнаружена неоднородность их эффектов у пациентов с разной тяжестью деменции, а также выявлена тропность различных составляющих структуры синдрома деменции к определенному виду терапии.

Показано, что эффективность лечения интеллектуально-мнестических и корковых "очаговых" дисфункций в структуре синдрома мягкой деменции каждым из исследованных препаратов достаточно высока. Эффективность церебролизина более выражена в том случае, если в структуре синдрома мягкой деменции наряду с интеллектуально-мнестическими расстройствами имеются отчетливые двигательные дисфункции. Эффекты акатинола мемантина при лечении больных с мягкой деменцией преобладают по сравнению с другими препаратами в том случае, если в структуре синдрома присутствуют явные дефицитарные эмоциональные нарушения.

Каждый из исследованных препаратов при мягкой деменции альцгеймеровского типа позитивно влияет на симптомы, отражающие дефицит энергетического обеспечения деятельности - снижение спонтанной активности, нарушение способности сосредоточиться, рассеянность и ослабленное внимание.

При наличии в структуре синдрома мягкой деменции таких нарушений, как тревога, страх, панические расстройства и двигательное беспокойство, наибольший позитивный эффект обнаружен у церебролизина. Симптомы амнестической спутанности более успешно могут быть купированы амиридином и акатинолом мемантином, нежели церебролизином, проявления раздражительности в большей степени поддаются лечению церебролизином и акатинолом мемантином, а пониженное настроение - акатинолом мемантином.

На когнитивный дефицит и на двигательные расстройства в структуре синдрома умеренной деменции наиболее выраженное позитивное влияние оказывают акатинол мемантин и церебролизин, а на дефицитарные эмоциональные нарушения - акатинол мемантин. Симптомы аспонтанности, нарушенной способности сосредоточиться, рассеянности и ослабленного внимания в наибольшей мере редуцируются на лечении акатинолом мемантином и церебролизином.

Эффекты церебролизина и акатинола мемантина также более выражены по сравнению с амиридином при воздействии на такие факультативные проявления синдрома умеренной деменции, как тревога, страх, панические нарушения, беспокойство, пониженное настроение, раздражительность, а также проявления амнестической спутанности.

Результаты анализа сравнительной эффективности терапии амиридином, акатинолом мемантином и церебролизином, позволяют определить дифференцированные показания к выбору индивидуальной тактики фармакотерапевтического воздействия, обоснованность которой определяется необходимостью учета не только основных клинических характеристик заболевания (клиническая форма БА, тяжесть деменции), но также особенностями структуры синдрома деменции и наличием факультативных психопатологических проявлений.

Конкретные рекомендации для выбора наиболее адекватного метода терапевтического воздействия требуют не только знания сравнительной эффективности исследованных препаратов, но и анализа вероятных факторов-предикторов на тот или иной вид терапии.

Анализ прогностической значимости для качества терапевтического ответа основных клинических, демографических и генетических показателей обнаружил, что к числу клинических параметров, достоверно коррелирующих с большей частотой положительного ответа на терапию (независимо от вида терапевтического воздействия), относится ранняя стадия развития болезни (этап мягкой деменции), а также принадлежность заболевания к менее злокачественной - сенильной форме БА.

Достоверно большая частота позитивного терапевтического ответа сопряжена с более поздними возрастными характеристиками болезни (70 лет и более), к которым относятся возраст начала инициального этапа (при терапии амиридином и акатинолом мемантином) и этапа мягкой деменции (при лечении акатинолом мемантином и церебролизином), возраст формирования корковых очаговых расстройств (также при лечении акатинолом мемантином и церебролизином). Возраст проведения терапии имеет только тенденцию к корреляции с большей частотой позитивного ответа на терапию каждым из исследованных препаратов. Кроме того, положительный терапевтический ответ чаще коррелирует с относительно менее прогредиентным амнестическим типом инициального этапа (достоверно значимая корреляция - при терапии церебролизином). Последний признак, так же как более поздние возрастные характеристики болезни, относятся к числу параметров, характеризующих сенильный тип БА.

С положительным ответом на терапевтическое воздействие коррелируют также признаки, сопряженные с ранней стадией развития болезненного процесса (этап мягкой деменции) - меньшая продолжительность (1-4 года) течения БА с момента появления инициальных симптомов и меньшая длительность этапа мягкой деменции до начала терапии.

Установлена достоверная корреляция между наличием признаков сопутствующей нерезко выраженной церебрально-сосудистой патологии и большей вероятностью положительного ответа на терапию церебролизином, что, по-видимому, объясняется особенностями патогенетического воздействия на нарушения церебрального метаболизма и нейротрофическими свойствами препарата, позволяющими достигать быстрого восстановления функций мозговых структур, подвергавшихся ишемии вследствие сосудистых нарушений.

Показано, что табакокурение в анамнезе достоверно коррелирует с ухудшением качества ответа на холинергическую терапию, что предположительно объясняется более ограниченными возможностями в реализации центральной холиномиметической активности амиридина в условиях истощения никотиновых рецепторов вследствие их предшествующей хронической гиперстимуляции, вызванной никотиновой зависимостью.

Не обнаружено достоверной корреляции с качеством терапевтического ответа на исследованные препараты депрессивных расстройств в структуре синдрома деменции, показателей, характеризующих сопутствующие экстрацеребральные сосудистые расстройства (кардиальная патология, артериальная гипертензия), и параметров, оценивающихся как факторы риска для развития БА (наследственная форма БА, черепно-мозговая травма в анамнезе, принадлежность к женскому полу и низкий уровень образования). Не установлено также зависимости терапевтического ответа от суточной дозы препарата амиридин.

Изучение корреляции между АроЕ генотипом и терапевтическим ответом на изученные препараты показало, что отсутствие 4 аллеля в АроЕ генотипе больных достоверно коррелирует с большей частотой положительного ответа на терапию амиридином.

Установленная в исследовании ассоциация между отрицательным ответом на холинергическую терапию и носительством 4 аллеля, вероятно, объясняется, с одной стороны, избирательным типом действия препарата на холинергическую систему, а с другой, большей дефицитарностью холинергической системы у носителей АроЕ4(+) генотипа.

Тот факт, что качество терапевтического ответа на лечение акатинолом мемантином и церебролизином достоверно не коррелирует с АроЕ генотипом, по всей видимости, объясняется отсутствием избирательного действия этих препаратов на холинергическую нейромедиаторную систему, функциональная активность которой в значительной мере определяется АроЕ генотипом.

Результаты анализа прогностической значимости исследованных клинических, генетических и демографических показателей для терапевтического ответа на амиридин, акатинол мемантин и церебролизин приведены в Табл.3.

В исследовании обнаружены новые данные, подтверждающие гетерогенность БА, что вносит определенный вклад в развитие концепции гетерогенности деменций альцгеймеровского типа, предложенной Э.Я.Штернбергом (1967) и далее разрабатывавшейся С.И.Гавриловой и соавт. (1992, 1994). Полученные свидетельства относятся к фармакотерапевтической и фармакогенетической гетерогенности заболевания и касаются не только клинической формы БА или его генотипической характеристики (на примере генотипа АроЕ), но также отдельных симптомов и синдромальных характеристик, определяющих структуру деменции. Такими свидетельствами являются дифференциация терапевтического ответа на каждый из видов лечения в зависимости от особенностей синдрома деменции или дифференциация ответа на лечение церебролизином в зависимости от сопутствующей церебрально-сосудистой патологии, а на терапию ингибитором ацетилхолинэстеразы амиридином - от табакокурения в анамнезе.

Исходя из обнаруженных при проведении сравнительного исследования терапевтических эффектов препаратов с разными механизмами действия, могут быть сделаны следующие рекомендации в отношении выбора того или иного лекарственного воздействия при лечении БА. Планируемое терапевтическое вмешательство должно учитывать совокупность как облигатных составляющих синдрома деменции, так и факультативных нарушений, а именно: степень выраженности интеллектуальных и двигательных дисфункций, присутствие нарушений в эмоциональной сфере, наличие симптомов спутанности, двигательного беспокойства и др.

Таблица 3

Предикторы положительного терапевтического ответа на разные виды терапии

Параметры, коррелирующие с положительным терапевтическим ответом	Вид терапии
	амиридин	акатинол мемантин	церебролизин
Клиническая форма БА: сенильная БА (по сравнению с пресенильной БА)	р<0,05	р<0,01	р<0,05
Этап деменции: мягкая деменция (по сравнению с умеренной деменцией)	р<0,005	р<0,025	р<0,025
Возраст к моменту начала терапии: 70 лет и > (по сравнению с 60-69 годами)	р<0,1	р<0,1	*
Возраст начала БА: 70 лет и > (по сравнению с возрастом < 60 лет)	р<0,01	р<0,005	р<0,1
Возраст начала этапа мягкой деменции: 70 лет и > (по сравнению с возрастом < 60 лет)	*	р<0,005	р<0,05
Возраст формирования корковых очаговых расстройств: 70 лет и > (по сравнению с возрастом < 60 лет)	*	р<0,025	р<0,005
Возраст начала этапа умеренной деменции: 70 лет и > (по сравнению с возрастом < 60 лет)	-	-	-
Длительность инициального этапа: -1-4 года -5 лет и >	- -	- *	р<0,1 -
Длительность этапа мягкой деменции: -1-3 года -4-6 лет	* -	- *	р<0,025 -
Длительность течения БА до начала терапии: 1-4 года (по сравнению с длительностью 5 лет и >)	*	*	р<0,05
Продолжительность периода от начала мягкой деменции до начала терапии: 1-4 года (по сравнению с длительностью 5 лет и >)	*	р<0,025	*
Продолжительность периода от начала формирования корковых очаговых расстройств до начала терапии: 1-4 года (по сравнению с длительностью 5 лет и >)	-	-	-
Тип инициального этапа: амнестический (по сравнению с очаговым)	*	р<0,1	р<0,05
Присутствие депрессивных расстройств в картине БА	-	-	-
Признаки церебрально-сосудистой патологии: -нет -есть	* -	* -	- р<0,025
Кардиальная патология	-	-	-
Артериальная гипертензия	-	-	-
АроЕ генотип: отсутствие 4 аллеля	р<0,05	-	-
Наследственная отягощенность БА	-	-	-
Отсутствие табакокурения в анамнезе	р<0,05	-	-
Черепно-мозговая травма в анамнезе	-	-	-
Пол	-	-	-
Уровень образования	-	-	-
Суточная доза амиридина (40 или 80 мг)	-	-	-

* - тенденция к достоверности

Полученные результаты позволяют определить дифференцированные показания к выбору фармакотерапии у пациентов с БА. При лечении мягкой деменции для целенаправленного воздействия на когнитивные и интеллектуально-мнестические дисфункции показан любой из исследованных препаратов. Однако в том случае, если в структуре синдрома мягкой деменции наряду с интеллектуально-мнестическими расстройствами выражены двигательные дисфункции, то препаратом выбора является церебролизин. При явных дефицитарных эмоциональных нарушениях выбор, скорее всего, должен быть сделан в пользу акатинола мемантина.

При наличии в структуре синдрома мягкой деменции симптомов тревоги, страха, панических нарушений и двигательного беспокойства наиболее целесообразно назначение церебролизина, а при отчетливом гипотимическом аффекте - акатинола мемантина. При выраженной раздражительности показаны как церебролизин, так и акатинол мемантин. При появлении симптомов амнестической спутанности у больных с мягкой деменцией могут быть рекомендованы скорее амиридин и акатинол мемантин, нежели церебролизин.

При умеренной деменции предпочтение скорее должно быть отдано акатинолу мемантину или церебролизину, причем в присутствии явных двигательных расстройств показаны как акатинол мемантин, так и церебролизин, а при явных дефицитарных эмоциональных нарушениях - акатинол мемантин. При выраженных проявлениях аспонтанности, нарушенной способности сосредоточиться, симптомах рассеянности и ослабленного внимания также можно рекомендовать как акатинол мемантин, так и церебролизин.

Присутствие в структуре синдрома умеренной деменции таких факультативных проявлений, как тревога, страх, панические нарушения и др., также предопределяет выбор метода терапевтического воздействия в пользу курсовой терапии церебролизином или акатинолом мемантином.

Выводы

1.Клиническое исследование различных по патогенетическому воздействию видов лечения доказало эффективность применения холинергической терапии (на модели амиридина), глутаматергической терапии (на модели акатинола мемантина) и нейропротективной терапии (на модели церебролизина) и безопасность всех трех изученных препаратов для лечения пациентов БА на стадии мягкой и умеренно выраженной деменции и позволило рекомендовать эти виды терапевтического вмешательства для внедрения в клиническую практику.

1.1.Положительные лечебные эффекты амиридина установлены у 73,83%, акатинола мемантина - у 83,3%, церебролизина - у 91,7% пролеченных больных.

1.2.При мягкой деменции позитивный эффект амиридина отмечен в 1,4 раза чаще, чем при умеренной (соответственно, в 93,9% и 69,0% случаев). Доля положительных эффектов акатинола мемантина при мягкой деменции в 1,3 раза выше, чем при умеренной (соответственно, в 100,0% и 77,8% случаев). Частота положительных эффектов при лечении церебролизином при мягкой и умеренной деменции различалась незначительно (соответственно, у 93,8% и 90,6% больных).

2.Сравнительный анализ результатов лечения больных БА различными по патогенетическому воздействию видами терапии выявил существенные различия эффектов изученных препаратов в отношении определенных структурных составляющих синдрома деменции, а также показал неоднородность терапевтических эффектов исследованных препаратов у пациентов с идентичной стадией деменции.

2.1.При мягкой деменции существенное улучшение интеллектуальных дисфункций достигается при всех трех видах терапии. При умеренной деменции достоверно больший эффект достигается на терапии церебролизином и акатинолом мемантином по сравнению с амиридином.

2.2.Наибольшее позитивное терапевтическое воздействие на двигательные дисфункции в структуре синдрома умеренной деменции выявлено при применении акатинола мемантина и церебролизина, а при мягкой деменции достоверных различий между эффектами изученных препаратов не установлено.

2.3.Наиболее значительный эффект в отношении дефицитарных эмоциональных нарушений при любой тяжести деменции достигается в результате лечения акатинолом мемантином.

2.4.В отношении факультативных проявлений синдрома деменции (спутанность, раздражительность, тревожность, страх-паника, пониженное настроение, беспокойство) действие исследованных препаратов также оказалось неоднородным. У больных с мягкой деменцией достоверные различия в эффективности изученных препаратов обнаружены только в отношении проявлений раздражительности, которая в наибольшей степени поддается лечению церебролизином и акатинолом мемантином, а также беспокойства, в отношении которого наиболее эффективен церебролизин.

При умеренно выраженной деменции достоверные различия между эффектами препаратов установлены только в отношении таких факультативных симптомов в структуре деменции, как тревожность и пониженное настроение: наибольшее позитивное воздействие на них оказывают церебролизин и акатинол мемантин.

3.Анализ корреляционных зависимостей между показателями терапевтической эффективности изученных препаратов, с одной стороны, и основными клиническими и демографическими параметрами, а также одним из генетических факторов (АроЕ генотип), с другой, позволил установить их прогностическую значимость.

3.1.К числу клинических параметров, коррелирующих с достоверно большей частотой положительного ответа на терапию каждым из препаратов, относится ранняя стадия развития церебрального нейродегенеративного процесса (мягкая деменция) и сопряженные с ней параметры (меньшая - 1-4 года - продолжительность течения БА и этапа мягкой деменции до начала терапии).

3.2.Принадлежность заболевания к менее злокачественной - сенильной форме БА также относится к клиническому параметру, коррелирующему с достоверно более частым позитивным ответом на терапию любым из изученных препаратов. Большая частота позитивного терапевтического ответа также сопряжена с рядом параметров, характеризующих сенильный тип БА, в том числе, с более поздними возрастными характеристиками течения болезни. С большей частотой положительного ответа на терапию каждым из исследованных препаратов коррелирует и относительно менее прогредиентный тип инициального этапа - амнестический, который наиболее характерен для сенильной формы БА.

3.3.Достоверная корреляция с большей вероятностью положительного ответа на терапию церебролизином установлена для такого клинического признака, как сопутствующая относительно нерезко выраженная церебрально-сосудистая патология. При лечении амиридином и акатинолом мемантином большая вероятность положительного ответа на терапию, напротив, сопряжена с тенденцией к отсутствию коморбидных сосудистых расстройств.

3.4.Установлена достоверная сопряженность фактора табакокурения в анамнезе с более низким эффектом холинергической терапии.

3.5.Не выявлено достоверной корреляции между качеством терапевтического ответа на лечение исследованными препаратами и сопутствующими депрессивными расстройствами, коморбидной кардиальной патологией, артериальной гипертензией, а также с параметрами, оценивающимися как факторы риска по БА - принадлежностью к женскому полу, низким уровнем образования, наследственной отягощенностью деменциями и черепно-мозговой травмой в анамнезе.

4.Анализ ассоциации АроЕ4 генотипа с качеством терапевтического ответа на исследовавшиеся препараты показал, что отсутствие 4 аллеля в АроЕ генотипе больных достоверно коррелирует с числом респондеров на холинергическую терапию амиридином и не обнаруживает достоверной корреляции с ответом ни на глутаматергическую терапию акатинолом мемантином, ни на нейропротективное воздействие церебролизином.

5.Установленные различия в терапевтическом ответе на воздействие одним и тем же лекарственным средством в зависимости от клинической формы БА и особенностей структуры деменции вносят вклад в дальнейшее развитие концепции гетерогенности БА.

6.Дифференциация терапевтического ответа на разные виды лекарственного воздействия в зависимости от клинической формы БА и структуры синдрома деменции определяется тропностью определенных структурный составляющих синдрома деменции к исследованным видам терапии.

7.Выявление клинических и молекулярно-генетических предикторов терапевтического ответа на исследованные виды терапии может быть положено в основу разработки методологии выбора наиболее адекватного для больного вида лекарственной терапии.

8.Установление роли АроЕ генотипа как предиктора терапевтического ответа на холинергическую терапию дает возможность рекомендовать для внедрения в психогериатрическую практику АроЕ генотипирование пациентов с БА, которое должно предшествовать принятию решения о выборе терапевтической тактики.

Список работ,

опубликованных по теме диссертации

Гаврилова С.И., Корсакова Н.К., Вавилов С.Б., Селезнева Н.Д., Калын Я.Б. и др. О клинической гетерогенности деменций альцгеймеровского типа // Журн. невропатол. и психиатр. - 1990. - Т. 90, № 9. - C. 44-50.
Сиряченко Т.М., Селезнева Н.Д., Воскресенская Н.И., Колыхалов И.В. О клинических особенностях болезни Альцгеймера, протекающей с психотическими расстройствами // В сб.: Вопросы геронтопсихиатрии. - Москва, 1991. - С. 82-89.
Селезнева Н.Д. Структура деменции при разных типах начала болезни Альцгеймера // В сб.: Вопросы геронтопсихиатрии. - Москва, 1991. - С. 89-96.
Гаврилова С.И., Изнак А.Ф., Корсакова Н.К., Фокин В.Ф., Селезнева Н.Д. и др. Лонгитудинальные подходы к проблеме клинической гетерогенности деменций альцгеймеровского типа // Вестник РАМН. - 1992. - № 8. - C. 25-31.
Iznak A.F., Gavrilova S.I. Chayanov N.V., Seleznyova N.D., Kolykhalov I.V. et al. EEG mapping in Dementia of the Alzheimer"s type // Dementia. - 1992. -Vol. 3. - P. 44-46.
Селезнева Н.Д., Колыхалов И.В., Никифорук Н.М., Савватева Н.Ю., Ермилова Е.Н. и др. Клинико-томографические корреляции при болезни Альцгеймера // Журн. невропатол. и психиатр. - 1994. - Т. 94, № 1. - C. 65-69.
Гаврилова С.И., Калын Я.Б., Колыхалов И.В., Михайлова Н.М., Рощина И.Ф., Селезнева Н.Д. и др. Акатинол мемантин - модулятор глутаматергической системы в лечении деменций альцгеймеровского типа // Соц. и клин. психиатр. - 1995. - № 2. - C. 78-89.
Андросова Л.В., Секирина Т.П., Селезнева Н.Д., Коляскина Г.И., Гаврилова С.И. Изменение иммунологических параметров при болезни Альцгеймера: связь с тяжестью заболевания // Журн. невропатол. и психиатр. - 1995. - Т. 95, № 1. - С. 24-27.
Селезнева Н.Д., Брацун А.Л., Жариков Г.А., Калын Я.Б., Колыхалов И.В. и др. Акатинол мемантин в лечении деменций альцгеймеровского типа // Тез. докл. 1 научно-практической конф. "Болезнь Альцгеймера в нейробиологии, диагностике и терапии". - Москва. - 1996. - С. 25-26.
Selezneva N., Kolykhalov I., Roschina I., Gavrilova S. A double-blind placebo-controlled study of phosphatydilserine in Alzheimer"s disease patients // International Conference on Aging, Depression and Dementia / Eds. P.Hofmann, G.Wieselmann and H.G.Zapotoczky. - Wien, 1995. - P. 219-222.
Kolykhalov I., Selezneva N., Vavilov S., Gavrilova S. Clinical and CT correlations in Alzheimer"s disease // International Сonference on Аging, Depression and Dementia / Eds. P.Hofmann, G.Wieselmann and H.G.Zapotoczky. - Wien, 1995. - P. 147-150.
Селезнева Н.Д., Колыхалов И.В., Рощина И.Ф., Жариков Г.А., Гаврилова С.И. Применение церебролизина при деменциях альцгеймеровского типа // Соц. и клин. психиатр. - 1997. - № 1. - С. 81-90.
Селезнева Н.Д., Колыхалов И.В., Жариков Г.А., Калын Я.Б., Брацун А.Л. и др. Депрессивные расстройства при деменциях альцгеймеровского типа: прогноз когнитивной терапии // Тезисы конференции "Геронтопсихиатрия на рубеже 21 века". Москва, НЦПЗ РАМН, 25-26 сентября 1997 г. - С. 56-57.
Селезнева Н.Д., Герасимов Н.П., Колыхалов И.В., Жариков Г.А., Гаврилова С.И. Применение глиатилина для лечения деменций альцгеймеровского типа // Соц. и клин. психиатр. - 1998. - № 4. - С. 78-89.
Андросова Л.В., Коляскина Г.И., Кушнер С.Г., Селезнева Н.Д., Гаврилова С.И. Связь функциональной активности лимфоцитов крови больных деменциями альцгеймеровского типа с их реакцией на терапию // Журн. неврол. и психиатр. - 1998. - Т. 98, № 5. - С. 43-46.
Selezneva N., Kolykhalov I., Jarikov G., Bratzoun A., Gavrilova S. Depressive disorders and their role as possible predictors of cognitive pharmacotherapy effects in Alzheimer"s disease // J. European Neuropsychopharmacology. - 1998. - Vol. 8 (Suppl. 2). - P. 278-279.
Gavrilova S., Kolykhalov I., Selezneva N., Jarikov G. Modification of clinical effects and tolerability of cholinergic therapy by preceding cerebrolysin treatment in Alzheimer"s disease // J. European Neuropsychopharmacology. - 1998. - Vol. 8 (Suppl. 2). - P. 274-275.
Селезнева Н.Д. Депрессивные расстройства при деменциях альцгеймеровского типа и их лечение // Современная психиатрия. - 1999. - № 6. - С. 8-11.
Рощина И.Ф., Колыхалов И.В., Селезнева Н.Д., Жариков Г.А., Герасимов Н.П. Влияние церебролизина на эффективность последующей терапии церебролизином у больных с болезнью Альцгеймера (нейропсихологическое исследование) // Журн. неврол. и психиатр. - 1999. - Т. 99, № 12. - С. 43-46.
Пономарева Н.В., Фокин В.Ф., Селезнева Н.Д. Церебральная дисфункция у лиц, предрасположенных к болезни Альцгеймера // Вестник РАМН. - 1999. - № 1. - С. 16-20.
Селезнева Н.Д., Гаврилова С.И., Рогаев Е.И., Коровайцева Г.И., Щербатых Т.В. и др. Генотип АроЕ у больных болезнью Альцгеймера и качество терапевтического ответа на ингибитор ацетилхолинэстеразы амиридин // Болезнь Альцгеймера и старение: от нейробиологии к терапии. Материалы Второй Российской конференции 18-20 октября 1999 г. Москва. - 1999. - С. 86-89.
Селезнева Н.Д., Колыхалов И.В., Жариков Г.А., Калын Я.Б., Брацун А.Л. Клинические предикторы терапевтического ответа на холинергическую терапию при болезни Альцгеймера // Болезнь Альцгеймера и старение: от нейробиологии к терапии. Материалы Второй Российской конференции 18-20 октября 1999 г. Москва, 1999. - С. 105-107.
Пономарева Н.В., Селезнева Н.Д., Пендюрина О.В. Нейрофизиологические предикторы терапевтического эффекта амиридина при болезни Альцгеймера // Болезнь Альцгеймера и старение: от нейробиологии к терапии. Материалы Второй Российской конференции 18-20 октября 1999 г. Москва, 1999. - C. 108-109.
Радзивил Г.Г., Герасимов Н.П., Селезнева Н.Д. Состояние центральной гемодинамики у больных деменцией альцгеймеровского типа в процессе терапии ницерголином. Болезнь Альцгеймера и старение: от нейробиологии к терапии // Материалы Второй Российской конференции 18-20 октября 1999 г. Москва, 1999. - С. 112-114.
Брагинская Ф.И., Зорина О.М., Пальмина Н.П., Гаинцева В.Д., Селезнева Н.Д. и др. Влияние терапии амиридином и глиатилином на ацетилхолинэстеразную активность и показатели процесса перекисного окисления липидов эритроцитов крови у пациентов с болезнью Альцгеймера // Болезнь Альцгеймера и старение: от нейробиологии к терапии. Материалы Второй Российской конференции 18-20 октября 1999 г. Москва, 1999. - С. 115-116.
Selezneva N., Gavrilova S., Rogaev E., Korovaitseva G., Sherbatich T. et al. Apolipoprotein E4 genotype as a potential predictor of treatment outcome to acetylcholinesterase inhibitor Amiridine in Alzheimer"s disease // J. European Neuropsychopharmacology. - 1999. - Vol. 9 (Suppl. 5). - P. 325.
Андросова Л.В., Селезнева Н.Д. Акатинол мемантин при болезни Альцгеймера: клинико-иммунологические корреляции // Журн. неврол. и психиатр. - 2000. - Т. 100. - № 9. - С. 36-38.
Селезнева Н.Д., Гаврилова С.И., Рогаев Е.И., Колыхалов И.В., Жариков Г.А. и др. Предикторы терапевтического ответа больных болезнью Альцгеймера на различные виды терапевтического воздействия на основе анализа АроЕ генотипа // Материалы XIII Съезда психиатров России, 10-13 октября 2000 г., Москва. - С. 166.
Гаврилова С.И., Колыхалов И.В., Селезнева Н.Д., Жариков Г.А. Современные стратегии фармакотерапии при болезни Альцгеймера // Материалы XIII Съезда психиатров России, 10-13 октября 2000 г., Москва. - С. 155.
Korovaitseva G., Premcumar S., Grigirenko A., Molyaka Yu., Galimbet V., Selezneva N. et al. Alpha-2 microglobulin gen in early and late onset Alzheimer"s disease // Neuriscience letters. - 1999. - Vol. 271. - P. 129-131.
Farrer L., Sherbatich T., Keryanov S., Korovaitseva G., Rogaeva E., Petruk S., Premcumar S., Molyaka Yu., You Song, York Pet, Sato C., Selezneva N. et al. Association between angiotensin-converting enzyme and Alzheimer"s disease // Arch.Neurol. - 2000. -Vol. 57. - P. 210-214.
Коровайцева Г.И., Щербатых Т.В., Селезнева Н.Д., Гаврилова С.И., Галимбет В.Е. и др. Генетическая ассоциация между аллелями гена аполипопротеина Е (АРОЕ) и различными формами болезни Альцгеймера // Генетика. - 2001. - Т. 37, № 4. - С. 529-535.
Гаврилова С.И., Селезнева Н.Д. Фармакогенетические подходы к терапии болезни Альцгеймера: роль генотипа АроЕ // Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 2001. - № 3. - С. 78-80.
Гаврилова С.И., Колыхалов И.В., Селезнева Н.Д., Жариков Г.А. Применение церебролизина в комплексной патогенетической терапии болезни Альцгеймера // Психиатрия и психофармакология. - 2001. - № 2. - С. 55-57.
Колыхалов И.В., Селезнева Н.Д. Некогнитивные психические расстройства при болезни Альцгеймера: симптоматология и терапия // Психиатрия и психофармакология. - 2001. - № 2. - С. 48-53.
Селезнева Н.Д., Гаврилова С.И., Колыхалов И.В., Жариков Г.А., Калын Я.Б. и др. Клинико-генетические предикторы ответа на холинергическую и глутаматергическую терапию при болезни Альцгеймера // Психиатрия и психофармакология. - 2001. - № 2. - С. 53-55.
Myagkova M.A., Gavrilova S.I., Lermontova N.N., Kalyn Ya.B., Selezneva N.D. et al. Autoantibodies to -аmyloid and Neurotransmitters in Patients with Alzheimer"s Disease and Senile Dementia of the Alzheimer Type // Bulletin of Experimental Biology und Medicine. - 2001. - N 2. - Р. 127-129.
Колыхалов И.В., Селезнева Н.Д., Калын Я.Б., Жариков Г.А., Михайлова Н.М. и др. Клиническая эффективность экселона при болезни Альцгеймера // Психиатрия и психофармакология. - 2001. - Приложение № 2. - С. 10-12.
Korovaytceva G.I., Cherbatyh T.V., Selesneva N.D., Gavrilova S.I., Galimbet V.E. et al. Genetic assotiation between the apolipoprotein E (APOE) gen and different forms of Alzheimer"s disease // Russian J. of Genetics. - 2001. - Vol. 37, N 4. - P. 422-427.

Терапия деменции при болезни Альцгеймера.

Разделы

Новости