ОРЛОВА ВЕРА АЛЕКСАНДРОВНА

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ОЦЕНКЕ РИСКА ПРОЯВЛЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ В СЕМЬЯХ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Многочисленные клинико - генеалогические работы как отечественных (И.В. Шахматова, 1972,1978; Ю.И. Полищук, 1975; В.М. Гиндшшс,1979; В.Д. Москаленко, 1980; М.Е. Вартанян, 1983 и др.), так и зарубежных (S.S . Ketyetal ., 1968; М. Baron, 1985; K .S. Kendler , S.R . Diehl, 1993 и др.) исследователей, убедительно показали существенную роль наследственных факторов в этиопатогенезе шизофрении. В последнее десятилетие значение генетического предрасположения для проявления заболевания было также подтверждено результатами молекулярно-генетических исследований (R. Sherrmgtonetal., 1988; Т. Arinamietal., 1994; J.Williamsetal., 1997; L.E . DeLisietal ., 1998 и др.). Однако на сегодняшний день механизм наследственной передачи заболевания остается невыясненным, а патологические гены, ответственные за его развитие, не найдены. Такое положение затрудняет проведение медикогенетического консультирования при шизофрении, перешедшего из области обсуждения тео­ретических возможностей к необходимости практического осуществления и являющегося основой проведения мероприятий не только вторичной профилактики (предупреждение проявления заболевания у предрасположенных лиц), но и первичной (элиминация из популяции патологических генотипов).

Методы оценки риска проявления шизофрении в настоящее время базируются только на клинико - генеалогическом анализе, заключающемся в прослеживании заболевания среди родственников больного в ряде поколений и использовании эмпирически установленных величин риска для разных групп родственников иробандов. Точность такого метода генетического прогноза яв­ляется низкой. Величины повторного риска по шизофрении, по данным современных авторов (J.L . Karlsson, 1988; P . Propping, 1988; K .S. Kendleretal., 1996 и др.), колеблются в довольно широких пределах (4-16%), а достаточно полные таблицы для их оценки отсутствуют.

В свете изложенного разработка новых методологических подходов, позволяющих повысить точность оценки генетического риска шизофрении и обеспечить надежность решения ответственных вопросов индивидуального медикогенетического прогноза является весьма актуальной задачей. Необходимость скорейшего решения этой задачи диктуется и возрастающими потребностями населения в прогнозе психического здоровья потомства, связанными с повышением образовательного уровня населения и широким распространением планирования семьи.

Решение проблемы повышения точности критериев генетического риска шизофрении может быть достигнуто путем применения в области семейных исследований шизофрении мультидисциплинарного подхода, который предусматривает наряду с использованием клинического метода, параклинических методов изучения больных к их родственников и является одним из приоритетных направлений научного подхода в области психиатрии. Такой подход диктует необходимость регистрации ииформатиннмх покупателей различных уронпсй патогенеза шоолеианим (клинического, психопогнчсского, нейрофнзиологимеского, морфологического, молскуляршыснетимсскою и др.), имеющих высокую наследуемость и корреляцию с подверженностью к болезни, и их интеграции с помощью методов многомерного генетикематематического анализа в предикторы шизофрении, что позволяет без теоретически сформулированных механизмов наследования идентифицировать носителей патологических генов. Рассматриваемый подход включает и оценку взаимосвязей между аномалиями различных уровней патогенеза, обеспечивающую лучшее понимание как отдельных характеристик генетической подверженности к шизофрении, так и совокупности широкого спектра биологических и психологических процессов, опосредующих связь между причинными генетическими механизмами и картиной заболевания на клиническом уровне.

Цель и задами исследования.

Целью  настоящего   исследования   являлась   разработка   многоуроинемых предикторов генетического риска шизофрении и их интегративных систем.

В соответствии с целью исследования в работе решались следующие задачи:

1) изучение основных параметров семейного отягощения при шизофрении как в целом, так и дифференцирование - при различных ее формах (установление значений эмпирического риска);

2)  определение степени генетической общности между подверженностями к проявлению различных форм шизофрении для разработки рекомендаций о раздельной или единой оценке генетического риска по данным отягощения различными формами заболевания в семьях;

3)   выделение на различных уровнях патогенеза шизофрении (клиническом, психологическом, нсйрофизиологическом, морфологическом, молекулярногенетическом) набора информативных признаков, которые могут отражать генетическую предрасположенность к заболеванию;

4)  оценка роли генетических и средовых факторов в изменчивости выделенных информативных признаков изучаемых уровней патогенеза шизофрении;

5)  оценка взаимосвязей между установленными генетически информативными признаками различных уровней патогенеза шизофрении;

6)  построение с помощью многомерных статистических методов интегративных (внутри- и межуровневых) предикторов генетического риска шизофрении в целях медико-генетического консультирования;

7)   оценка вклада генетических и средовых факторов в изменчивость интегративных предикторов генетического риска шизофрении.

Научная новизна исследования

Впервые на репрезентативном материале выделена совокупность информативных признаков нескольких уровней патогенеза шизофрении (клинический, психологический, нейрофизиологический, морфологический, молекулярногенетический), характеризующихся аномальным распределением значений в группе высокого риска по этому заболеванию. Впервые дано полное разложение фенотипических дисперсий значений ряда клинических особенностей, характеризующих онтогенетическое развитие и преморбидную личность в целом, всех психологических признаков такой базальной стороны психики, как психическая активность, спектральной мощности всех ритмов спонтанной ЭЭГ, вызванных потенциалов (слуховая волна РЗОО), 25 компьютерно (КТ)- и 17 магнитно - резонансно-томографических (МРТ) признаков желудочков мозга, лобных долей и мозолистого, тела (МТ), Впервые получены данные о возможности рассмотрения ряда отдельных патогенетических признаков заболевания в качестве предиспозиционных факторов с высокой генетической детерминацией: патопсихологических признаков эмоциональности, переключаемо внимания, большинства КГ- и МРТ- признаков желудочковой системы мозга: Впервые было продемонстрировано сцепление шизофрении с маркером 11-й хромосомы Harvey -RAS 1, что свидетельствует о возможности вовлечения региона 11 -и хромосомы 11р15.1 в этиопатогенез заболевания.

Впервые установлены особенности иерархической организации межуровневых морфо- ункциональных систем у пробандов, их сибсов и родителей. Впервые выявлены взаимосвязи структурных (МРТ) и функциональных особенностей МТ у больных шизофренией и их родственников; корреляция гено­типа А2А2 гена серотонинового рецептора 5 HTR 2A с прогредиентным течением заболевания и формированием выраженных негативных расстройств; структурно-функциональные системы, перспективные для дальнейшего изучения в качестве многоуровневых маркеров генетического риска шизофрении (система, включающая характеристики ригидности психических процессов, внимания, памяти и некоторые другие психологические признаки наряду с МРТ-параметрами передних рогов боковых желудочков мозга, и ряд других систем).

Впервые к анализу совокупности многоуровневых патогенетических признаков был применен подход, основанный на использовании многомерных статистических методов построения генетического прогноза заболевания. С помощью этого подхода впервые получены системы генетически информативных прогностических показателей, отражающих связи входящих в них характеристик с возможностью проявления заболевания.

Полученные результаты значительно расширяют представления как о структуре и механизмах детерминации шизофренического диатеза, так и о патогенетических механизмах текущего болезненного процесса.

Практическая значимость работы

Результаты проведенного исследования важны и для практического здравоохранения. Они предоставили для практики медикогенетического консультирования инструмент раннего обнаружения патологических генов и индивидуализации генетического прогноза шизофрении. Они могут быть использованы как для прогнозирования риска проявления и тяжести течения заболевания у предполагаемого потомства консультирующихся супружеских пар или лиц, собирающихся вступить в брак, так и выявления групп предрасположенных к шизофрении лиц в целях проведения профилактических мероприятий. Основные выводы исследования используются в работе открытой на базе лаборатории профилактической генетики НЦПЗ РАМН специализированной медикогенетической консультации при решении конкретных задач медико-генетического прогноза.

Основные положения, выносимые на защиту

1. На каждом уровне патогенеза шизофрении можно выявить специфические отклонения, связанные с заболеванием, и определить вклад генетических и средовых факторов в их вариабельность.

2. С помощью методов генетико-математического анализа возможно приближение к установлению причинноследственных взаимоотношений между разноуровневыми проявлениями патогенеза заболевания.

3. Возможно выявление не только отдельных генетически информативных предикторов шизофрении, но и их интегративных систем для целей медико генетического консультирования.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на......страницах машинописного текста, включает.....таблиц и.....рисунков. Работа состоит из введения, 8 глав (обзор литературы, характеристика материала и методов исследования и 7 глав по результатам собственных исследований), выводов, библиографического указателя (......источников, ..... отечественных....... зарубежных).

Апробация и публикация результатов исследования

Материалы диссертации опубликованы в 60 сообщениях. Они были обсуждены и одобрены на научной конференции НЦПЗ РАМН (1993 г.), 6-ом Всемирном конгрессе по психиатрической генетике (Бонн, 1998), 11-ом Всемирном конгрессе психиатров (Гамбург, 1999), научной конференции Уэльского университета (Кардифф, 2000), а также представлены на следующих совеща­ниях, конференциях, симпозиумах, съездах и конгрессах.

1-й Международный конгресс по электромагнитной топографии мозга, Осака, 1990; 2-й Всесоюзный съезд медицинских генетиков, Алма-Ата, 1990; 6-й Всероссийский съезд невропатологов и психиатров, Москва, 1990; Научно-практическая конференция, посвященная юбилею 4-й психиатрической больницы им. П.Б. Ганнушкина, 1991; 2-й Международный конгресс по элек­тромагнитной топографии, Торонто, 1991; 1-е совещание «Картирование мозга», Москва, 1991; Конференция «Геном человека-94», Черноголовка, 1993; 25-я ежегодная конференция Европейского общества генетики человека, Барселона, 1993; 3-Й съезд межрегионального общества медицинских генетиков, Москва, 1994; Медицинский коллоквиум по научным исследованиям общества II"SEN, Париж, 1994; 1-й Российский съезд медицинских генетиков, Москва, 1944; Конференция, посвященная 100-летию Московской клинической психиатрической больницы N 1 им. П.П. Кащенко, Москва, 1994; Всемирный конгресс по психиатрической генетике, Кардифф, 1995; XII съезд психиатров России, Москва, 1995; 7-й Международный конгресс ISBET, Рио-де-Жанейро, 1996; Конференция международного общества психиатрической генетики, Нью-Йорк, 1996; 28-я конференция Европейского общества генетики человека, Лондон, 1996; Российская научно-практическая конференция «Медико-генетическое консультирование в профилактике наследственных болезней», Москва, 1997; Всемирный конгресс по психиатрической генетике, Сайта Фе, 1997; Международная конференция психиатров России, стран СНГ и Балтии, Москва, 1998; Научно-практическая конференция с международным участием «Аффективные и шизоаффективные психозы», Москва, 1998; Европейский семинар по исследованиям мозга «Новые терапевтические стратегии при расстройствах спектра шизофрении и расстройствах настроения», Венеция, 1998; 11-й конгресс Европейского общества нейропсихофармакологии (приз ECNPPosterAward ), Париж, 1998; 3-я региональная конференция Европейского общества нейропсихофармакологии, Афины, 1998; 12-й конгресс Европейского общества нейропсихоформакологии, Лондон, 1999; 7-й Всемирный конгресс по психиатрической генетике, Монтерей, 1999; 1-й семинар Европейского общества нейропсяхофармакологии, Ницца, 2000; 5-я региональная конференция Европейского общества нейропсихофармакологии, Санкт-Петербург, 2000.

ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Настоящая работа подводит итоги генетических исследований шизофрении, проведенных в лаборатории профилактической генетики НЦПЗ РАМН в 1988-1999 гг. Наряду с психиатрическим исследованием эта работа направлена на комплексное изучение семей больных шизофренией с использованием данных о различных уровнях выражения наследственной предрасположенности к заболеванию от молекулярно-генетического до клинического.

Клинико-генеалогические материалы исследования основаны на изучении семей 152 пробандов - больных шизофренией (107 мужчин и 45 женщин). Общее число родственников I ст. родства изученных больных составило .396 чел.(194 мужчины и 202 женщины), из них сибсов - 121 чел., родителей - 275 чел. Средний возраст пробандов составил 28.6+9.0 лет (мужчин - 28.4±9.7, женщин - 28.8±8.3), сибсов - ЗО.Ш2.3 лет (мужчин - 29.9±13.2, женщин -30.5±11.4) родителей - 56.5+9.5 лет (мужчин - 57.6±9.7, женщин - 55.4+9.2).

Отбор пробандов осуществлялся на основании критерия доступности родственников I степени родства личному обследованию («семейное обследование») и их согласия на достаточно длительное (4-5 дней) исследование. Применялся метод перекрестного сбора анамнестических сведений с использованием историй болезни психиатрических стационаров и психоневрологических диспансеров.

Для уточнения динамики заболевания и возможно более полного выявления случаев шизофрении среди родственников 40 семей прошли повторное клиническое обследование через 5-7 лет после их первичного осмотра, 10 из этих семей находятся под постоянным наблюдением в лаборатории профилактической генетики.

Клиническая диагностика шизофрении осуществлялась по критериям систематики психических расстройств, принятой в НЦПЗ РАМН (Р.А. Наджаров,

А.Б. Смулевич, 1983; М.Ш. Вроно, 1983; Р.А. Наджаров, 1985; А. С. Тиганов, 1999). При установлении диагноза малопрогредиентной шизофрении учитывались разработанные в отделе пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН (Р.А. Наджаров, А.Б. Смулевич, 1983; " Э.Б. Дубницкая, 1987; А.Б. Смулевич, 1999) следующие диагностические критерии.

1. Непсихотический уровень проявлений болезни - психопатологические расстройства преимущественно невротического, психопатического, аффективного круга (за исключением паранойяльных психозов, соответствующим критериям 2-6).

2. Относительная неизменность осевой симптоматики, представляющей собой единый психопатологический ряд на всем протяжении болезни.

3. Тенденция к циркулярности (атипичные аффективные фазы) в течении болезни.

4. Характерный, отражающий дебют, активизацию и стабилизацию патологического процесса стереотип развития болезни.

5. Признаки прогредиентности, свидетельствующие об эндогенно-процессуальной природе болезни:

а) нозологически-специфическая трансформация психопатологических расстройств с рудиментарными субпсихотическими проявлениями в картине экзацербаций (оклики, эпизоды «звучания мыслей», обонятельных, гаптических галлюцинаций, идей отношения, особого значения, аутохтонного бредового восприятия);

б) наличие расстройств мышления по шизофреническому типу; когнитивные нарушения (в том числе снижение концентрации внимания, затруднение в образовании понятий, нечеткость и расплывчатость умозаключений, склонность к резонерству);

в) последовательное нарастание негативных изменений с деформацией преморбидной личностной структуры, обеднением эмоциональной жизни, интровертированностью, сужением круга интересов.

6. Особенности картины дефекта с признаками базисных расстройств типа ver-schroben (патологическая аутистическая активность, неадекватность внешнего облика, поведения и всей психической жизни), либо с объективно регистрируемой утратой активности, дефицитом побуждений, витальности (аутохтонная астения).

В изученной группе пробандов 11 были отнесены к злокачественной шизофрении (F 20.1)*, 27 - к параноидной (F 20.x 0), 45 - к приступообразно -прогредиентной (шубообразной) (F 20. х 1, F 20. х 2), 17 - к рекуррентной (F 20. х 3), 52 - к малопрогредиентной (F 21 х 3, F 21 х 4).

Как свидетельствуют многочисленные данные (И.В.- Шахматова, 1972; М.Е. Вартанян, 1983; Е. Bleuler , 1911; S.S . Kety, 1983 и др.), в семьях больных шизофренией наблюдается весьма широкая гамма стертых, неразвитых форм болезни. Такие формы примыкают, с одной стороны, к малопрогредиентной шизофрении, с другой - к стойким врожденным аномалиям, не обнаруживающим признаков процессуальной динамики. Диагностика стертой (латентной) формы шизофрении проводилась в соответствии с критериями НЦПЗ РАМН (Н.А. Мазаева, 1981; А.Б. Смулевич, 1999). В соответствии с этими критериями к стертой (латентной) шизофрении относились особенно благоприятно протекающие формы малопрогредиентной шизофрении, клинические проявления которой на всем протяжении заболевания относительно стабильны и исчерпываются позитивными симптомами, свойственными пограничным состояниям (реактивные состояния, аффективные фазы) и неглубокими (психопатоподобный уровень), но отчетливыми изменениями личности по шизофреническому типу. Учитывался как вариант латентной шизофрении, являющийся отражением стабилизации процесса после стертых болезненных состояний в детском и подростковом возрасте, так и вариант, характеризующийся стационарным течением, не обнаруживающим явных признаков нарастания темпа прогредиентности и остающийся на всем протяжении преимущественно на субклиническом уровне («pathos», патологические состояния, лишенные процессуальной динамики).

При описании пограничных психических расстройств среди родственников больных шизофренией использовался глоссарий, принятый в генетической-группе НЦПЗ РАМН (1975). Для оценки указанных расстройств у сибсов младше 15-летнего возраста, применялись классификации детских психиатров (Т.Е. Сухарева, 1959; В.В. Ковалев, 1981; А.Е. Личко, 1983), 16-18-летнего возраста - дифференциально-диагностические критерии психопатологических синдромов пубертатного возраста (Л.Г. Пекунова, 1974;МЛ. Цуцульковская, Г.П. Пантелеева, 1986) и типологиия психопатий юношеского возраста (В.А. Гурьева, В.В. Гиндикин, 1980).

Стандартизация данных клинического обследования, необходимая для проведения генетического анализа, проводилась на основе специальной карты, разработанной в генетической группе НЦПЗ РАМН и включающей оценку как преморбидных характеристик личности, так и степень выраженности симптомов и синдромов болезни в динамике от ее начальных этапов до момента обследования, а также характеристики социальной адаптации.

Для оценки тяжести позитивной и негативной психопатологической симптоматики применялись как отечественные (А.В. Снежневский, 1983), так и зарубежные (PANSS) шкалы.

Наряду с клинико-генеалогическим исследованием в работе использовались параклинические методы, позволяющие получать объективные количественные оценки характеристик психической деятельности (психологический, нейрофизиологический, психофизиологический), методы объективной оценки нейропатологических изменений ( компьютерно - томографический и магнитно - резонансно - томографический), а также молекулярно-генетический метод.

Экспериментально - психологическое исследование (проводилось совместно с к.п.н. Т.Д. Савиной) было направлено на изучение системы характеристик психической активности. Использовались известные методики (К. Дункер, 1965; Б.В. Зейгарник,1986), а также ряд методик, разработанных в лаборатории патопсихологии НЦПЗ РАМН (Т.Д. Савина, 1980; Т.Д. Савина, Т.В. Серебрякова, 1985). Исследование когнитивных процессов включало изучение мышления, памяти и внимания. При исследовании мыслительной деятельности оценивались как операциональный уровень мышления, так и способность к обобщению, образованию понятий (методики классификации предметов, «переключение классов», «пиктограмм»). Учитывалась также выраженность тенденции к актуализации нестандартных свойств и отношений предметов (оценивалась в основном по «слоговой методике» и методике «пиктограмм»). Изучение мнестической деятельности проводилось с помощью методики «пиктограмм», а также продуктивности произвольного узнавания и воспроизведения. При изучении внимания оценивались такие его параметры, как устойчивость и переключаемость (методика «счет с переключением»), объем (методика «поиск зашумленных слов»), нарушение в условиях длительного сосредоточения (тест Виттенборна в модификации В.Ф. Эль - Беблави, 1974).

Изучение формально-динамических показателей психической активности включало оценку темпа и скорости психических процессов и эргических характеристик (способность к длительному напряжению), а также параметров интеллектуальной активности (методика «узнавание - воспроизведение»). Динамические характеристики психической активности оценивались по показателям темпа, скорости и продуктивности выполняемой деятельности.

Исследование личностных характеристик включало изучение эмоциональ­ных особенностей (методика «распознавание эмоций» как по невербальной экспрессии, так и с введение вербального канала), показателей социабельности (методика М. Kuhn, 1972), коммуникативности (I.B . Carroletal , 1994), самооценки (А. Уэссман, Д. Рикс, 1976). Изучалась также такая характеристика личности, как ригидность, отражающая трудности переключения способов выполняемой деятельности с учетом изменившихся условий, затруднения при вхождении в задание. Мотивационные особенности личности изучались по изменению продуктивности выполняемой деятельности при повышенной стимуляции.

Нейропсихологичекское исследование (выполнено совместно с Н.П. Щербаковой под руководством к.п.н. Н.К. Корсаковой) проводилось по традиционным методикам, разработанным школой А.Р. Лурии, и включало исследовпание функциональных особенностей подкорковых, подкороковолобных, подкороково-теменно-затылочных и подкорково-височных структур обоих полушарий по показателям слухоречевой и зрительной памяти.

Нейрофизиологическое исследование проводилось совместно с к.м.н. Л. Г. Уваровой и к.б.н. И. С. Лебедевой. Компьютерный анализ спектральной мощности ЭЭГ был выполнен с помощью 20-канальной системы для топографического картирования ЭЭГ и вызванных потенциалов «Neuromapper 2050» фирмы «NeuroscienceLtd .» (Великобритания). Регистрировали ЭЭГ в состоянии спокойного бодрствования с закрытыми глазами. Большинство больных были исследованы после отмены терапии на 4-7-й день. Электроды располагались на поверхности головы по международной системе 10-20 (Н. Jasper) билатерально над фронтальными, височными, центральными, теменными и затылочными регионами коры, а также по среднесагитгальной линии. В качестве референтного были использованы объединенные ушные электроды. Эпоха анализа составляла 2с с частотой отсчетов 256 Гц и разрешающей способностью 0,5 Гц. Анализ проводился для величин энергии дельта (0,5-4 Гц), тета (4-8 Гц), альфа (8-13-,Г,ц), бета 1 (13-17 Гц) и бета 2 (17-30 Гц) диапазонов, а также более узких частотных полос, а именно поддиапазонов альфа-ритма (7, 5 - 9, 9 -11, 11-13 Гц).

Регистрация слуховых вызванных потенциалов проводилась в стандартной парадигме oddball с вероятностью предъявления целевого стимула (тон, частота 2 кГц, интенсивность 60 дБ) - 0.2 и нецелевого (тон, частота 1 кГц, интенсивность 60 дБ) - 8.

Компьютерно - томографическое (КТ) и магнитно - резонансно-томографическое (МРТ) исследование было выполнено совместно с Н.Ю. Савватеевой и Н.А. Одинцовой под руководством проф. С.Б. Вавилова. КТ-обследование проводилось на компьютерном томографе «Somatom -CR» фирмы «Сименс» (Германия) срезами толщиной 4,8 мм в аксиальной проекции. Анализу подвергались линейные (ширина) и объемные параметры боковых и Ш желудочков, их индексы, объем субарахноидального пространства, а также отношения индивидуальных признаков лиц основной группы к соответствующим средним значениям в контрольной группе (в процентах). Объемы желудочковой системы, субарахноидального пространства, мозговой ткани определялись на уровне передних рогов боковых желудочков.

МРТ-обследование проводилось на магнитно-резонансном томографе «Образ-1» 0,12 Т (Россия) по стандартной методике. Из числа МРТ-признаков анализировались линейные размеры (ширина) III желудочка, различных отделов (передние рога в области хвостатого ядра и после изгиба, центральные отделы, задние рога) боковых желудочков, а также их индексы.

Молекулярно-генетическое исследование (проводилось совместно с к. б. н. В.Е. Голимбет) использовало генетический анализ сцепления шизофрении с маркерами хромосом 2 (HARVEY -RAS1) и 11 (YNH 24), а также анализ ассоциации аллельного полиморфизма гена дофаминового рецептора DRD2 и гена серотонинового рецептора 5HTR2A с шизофренией.

Клинико-генеалогические и клинико-биологические материалы исследования были проанализированы с помощью методов многомерного генетико-математического анализа.

Методология генетикоматематического исследования опиралась на комплексное применение методов, разработанных как для анализа структуры предрасположения, так и методов, позволяющих интегрировать полученные результаты в критерии для диагностики и выявления лиц с высоким риском по шизофрении.

На первом этапе тестировались генетические модели для установления механизмов наследования как клинического фенотипа в целом, так и отдельных патогенетических проявлений.

Определение степени влияния генетических и средовых факторов на проявление тех или иных характеристик больных и их родственников проводилось методом компонентного разложения общей фенотипической дисперсии признаков. Полная схема разложения общей фенотипической дисперсии признаков предполагала получение оценок Ga и Gd, обусловленных соответственно аддитивным взаимодействием и эффектами доминирования аутосомных генов, Ее - средовой компоненты ковариации между родственниками, обусловленной принадлежностью к общему дому и одному поколению, и Ew -случайной средовой компоненты. Разложение осуществлялось на основании корреляций в парах родительпотомок и сибс - сибс. Для получения корреляций родитель - потомок вычислялись коэффициенты межклассовой корреля­ции для каждого из видов пар (мать - дочь, отец - сын, мать - сын, отец - дочь), которые затем усреднялись.

Полученные результаты определяли стратегию построения интегральных критериев диагностики и профилактики заболевания. На этом этапе в зависимости от тех или иных конкретных целей использовались различные виды генетико-математического анализа. Так, тестирование различных гипотез о структуре генетической гетерогенности шизофрении, установление возможных взаимосвязей между изучаемыми признаками различных уровней патогенеза проводилось с помощью генетико-корреляционного и кластерного анализа. Для оценки факторов риска различных уровней патогенеза шизофрении в качестве прогностических показателей тяжести заболевания использовались множественный регрессионный и линейный дискриминантный анализы.

Заключительный этап представлял собой генетический анализ интегральных критериев -целью определения стратегии их применения. Обработка всех данных проводилась на ЭВМ с использованием программного обеспечения, разработанного в лаборатории профилактической генетики НЦПЗ РАМН. В проведении комплексного генетического анализа большая помощь была ока­зана заведующим лабораторией профилактической генетики НЦПЗ РАМН доктором биологических наук В.И. Трубниковым.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Анализ клинико-генеалогических данных исследования семей больных шизофренией. Клинические факторы генетического риска шизофрении.

В обследованной выборке семей выявлялся континуум от стертых к манифестным проявлениям шизофрении, который ранее описывался в литературе (И.В. Шахматова 1972; М.Е. Вартанян, 1983; S .S. Ketyetal. 1968 и др.). Всего среди 396 родственников 1-й степени родства было выявлено 78 (19.7%) случа­ев шизофрении, среди которых манифестные шизофренические психозы составили 4.5%, малопрогредиентные и стертые (латентные) (суммарно) - 15.2% (табл. 1).

Выявленная частота манифестных форм шизофрении среди родственников находится в диапазоне, установленном многочисленными европейскими семейными исследованиями шизофрении (4.4 - 16%) (J . L. Karlsson , 1988; Р. Propping, 1988; Р. Воуег, 1990 -и др.) и значительно превышает соответствующий Популяционньш показатель (0.8 - 1%), что подтверждает значение генетических факторов в патогенезе шизофрении.

Таблица 1 Распределение манифестных и малопрогредиентных форм шизофрении среди родственников I степени родства в разных группах пробандов.

Пробанды				РОДСТВЕННИКИ
(по формам шизофрении)	Всего	Мани-фестные психозы		Малопрогредиентные формы					Всего поражен-ных
				Малопрог-редиентная шизофре-ния		Стертые формы		всего
		абс	%	абс	%	абс	%	абс       %	абс       %
Малопрогредиен-тная (п=52)	123	5	4.1	8	6.5	9	7.3	17       13.8	22      17.9
Рекурре-нтная (п=17)	51	2	3.9	1	1.9	6	11.8	7       13.7	9       17.6
Шубооб-разная (п=45)	ПО	6	5.5	8	7.3	8	7.3	16       14.6	22      20.0
Паранои-дная (п=27)	76	5	6.6	2	2.6	13	17.1	15       19.7	20      26.3
Злокачес-твенная	36	0	0	1	2.8	4	11.1	5        13.9	5        13.9
Итого	396	18	4.5	20	5.1	40	10.1	60      15.2	78       19.7

Повторные случаи заболевания чаще проявлялись у родителей, чем у сибсов: манифестные формы были выявлены у 5.5% родителей и 3.2% сибсов (табл. 2, 3), малопрогредиентные и стертые (суммарно) - у 17.5% и 9.9% соответственно.

Дифференцирование по формам заболевания у пробандов частоты шизофрении среди родственников были следующими (табл. 1, 2, 3). Среди 123 родственников больных малопрогредиентной шизофренией манифестные случаи заболевания были обнаружены у 4.1% (среди 5.4% родителей). Среди 51 родственника больных рекуррентной шизофренией манифестные формы были выявлены у 3.9% (среди 6.4% родителей). Из ПО родственников больных приступообразно- прогредиентной шизофренией манифестные формы были диагностированы у 5.5% (среди 6.5% родителей и 3.0% сибсов). Из 76 родственников больных параноидной шизофренией манифестные формы заболевания проявились у 6.6% (среди 4.0% родителей и 12.6%сибсов). Выявленные частоты статистически значимо не различались. Среди родственников больных злокачественной шизофренией манифестных психозов установлено не было, что связано с низкой распространенностью этой формы в населении и небольшой численностью выборки этой группы пробандов (11 чел.).

Таблица 2 Распределение повторных случаев манифестной шизофрении среди родителей в разных группах пробандов

Пробанды (по формам щизофрении)	РОДИТЕЛИ
	Злокачест-венная шизофрения		Параноидная шизофрения	Шубообраз-ная шизофрения	Рекуррентная шизоф­рения	Всего
	абс	%	абс      %	аб      %	абс    %	абс     %
Малопрогредиентная          (п=52)		0	2      2.2	0        0	3      3.2	5      5.4
Рекурентная (п=17)		0	0        0	1       3.2	1     ,3.2	2      6.4
Шубообразная  (п=45)		0	4       5.2	0        0	1      1.3	5      6.5
Паранойдная 52  (п=27)		0	0        0	1       2.0	1      2.0	2      4.0
Злокачественная 22         (п=11)		0	0        0	0        0	0       0	0        0
Итого               275		0	6      2.2	2      0.7	6     2.2	14     5.5

Показатель отягощенности малопрогредиентными формами заболевания (суммарно, включая стертые) был идентичен при малопрогредиентной, рекуррентной и злокачественной формах (13.8%, 13.7% и 13.9% соответственно) и несколько выше при шубообразной (14.6%) и параноидной (19.7) (табл. 1). Установленные частоты следует рассматривать как эмпирические величины генетического риска шизофрении.

Таблица 3 Распределение повторных случаев манифестной шизофрении среди сибсов в разных группах пробандов

Пробанды(по формам шизофрении)	С И Б С Ы
	Всего	Злокачественная шизофрения	Параноидная шизофрения	Шубооб-разная шизофрения	Рекуррентная шизофрения	Всего
		абс      %	абс    %	абс     %	абс    %	абс      %
Малопрогре-диентная (п=52)	30	0        0	0        0	0        0	0        0	0         0
Рекур-рентная (п=17)	20	0        0	0        0	0        0	0        0	0         0
Шубо-образная (п=45)	33	0        0	0        0	1       3.0	0        0	1        3.0
Парано-идная (п=27)	24	0        0	1       4.2	1       4.2	1      4.2	3       12.6
Злокаче-ственная (п=П)	14	0        0	0        0	0        0	0 .      0	0         0
Итого	121	0        0	1       0.8	2       1.6	1      "0.8	4        3.2

Как показало исследование, в семьях пробандов с манифестными формами шизофрении выявлялась не только малопрогредиентная, но и иные манифестные формы эндогенного процесса, не совпадающие с формой течения шизофрении у пробанда. Вместе с тем, в исследованных семьях среди родственников обнаруживались и гомотипическйе формы заболевания (табл. 2, 3, 4).

Коэффициенты генетической корреляции между подверженностями к малопрогредиентной, рекуррентной, шубообразной и параноидной шизофрении, вычисленные согласно моделям S . Reichetal . (1972,1979) и С. Smith (1976) (злокачественная шизофрения из анализа была исключена в связи с отсутствием манифестных форм среди исследованных родственников пробандов со злокачественной шизофренией) варьировали формами от 0.8 до 1. Полученные результаты свидетельствуют о том, что генетическая общность между рассматриваемыми формами шизофрении равна 80 - 100%. Таким образом, генетический риск по данным семейного отягощения необходимо оценивать в равной степени по проявлениям всех форм шизофрении в семьях. В то же время полученные данные могут расцениваться как подтверждающие этиологическое единство различных форм шизофрении.

Таблица 4 Распределение повторных случаев манифестной шизофрении (по формам) среда родственников первой степени родства в разных группах пробандов

Пробанды (по формам шизофрении)	Всего	Злока-честве-нная шизо-френия	Парано-идная шизо-френия	Шубо-образная шизо-френия	Рекур-рентная шизо-френия	Всего
		абс    %	абс  |  %	абс   | %	абс      %	абс	%
Малопро-гредиентная (п=52)	123	0      0	2       1.6	0       0	3       2.4	5	4.1
Рекуррентная (п=17)	51	0      0	0        0	1       1.9	1       1.9	2	3.9
Шубообразная (п=45)	110	0      0	4       3.6	1       0.9	1       0.9	6	5.5
Паранои-дная (п=27)	76	0      0	1       1.3	2       2.6	2       2.6	5	6.6
Злокачественная (п=П)	36	0      0	0        0	0        0	0        0	0	0
Итого	396	0      0	7       1.8	4       1.0	7       1.8	18	4.5

В исследованной выборке семей было отмечено накопление расстройств круга малой психиатрии (табл. 5). Частота неврозов составила 20.7% и значительно превышала популяционную (3.75% - по данным Ю. И. Либермана с со-авт. (1990). Эти данные подтверждают результаты предшествующих работ L.L . Heston (1966) и R . J. Cadoret (1973), выявивших высокую частоту невротических расстройств среди родственников больных шизофренией. Частота психопатий составила 26.3% (по сравнению с 19,1 % в популяции - Э.Б. Дуб

ницкая 1987), частота психопатии шизоидного круга - 14,9 %(гго сравнению с 2.9 - 4.2% в популяции - Н. А. Наджаров, 1969; Э.Б. Дубницкая, 1987). Шизоидный тип психопатии среди родственников с аномалиями личности был преобладающим (56.7 %).

Таблица 5 Распределение расстройств круга малой психиатрии среди родственников I степени родства пробандов изученной выборки.

Диагноз	Родственники I степени родства
	(п=396)
	абс.	%
Неврозы	82	20	7
Психопатии:	104	26	3
-шизоидная	59	14	9
-шизоидно - психастеническая	11	2	8
-прочие с шизоидным радикалом (истерошизоидная, пшертимно-шизоидная, мозаичная)	14	3	5
-прочие типы психопатии	20	5	1
Итого с расстройствами круга малой психиатрии	290	73	3

Для оценки личностных аномалий родственников больных шизофренией (на материале 37 семей больных шизофренией) был использован также Миннесотский многоаспектный личностный опросник (MMPI ), подтвердивший "данные клинического исследования. Ведущим пиком на усредненном профиле MMPI у родственников больных по сравнению с контрольной группой низкого риска явился пик по шкале аутизации (шизоидии). Тип профиля, определяющийся этой шкалой, имел также наибольшую наследуемость по сравнению с другими типами профиля (72 ± 18%). Линейно-дискриминантная функция для разделения родственников больных шизофренией и родственников здоровых, выделившая наиболее специфичную для наследственной предрасположенности к шизофрении констелляцию черт, включила лишь шкалу шизоидии (67% вер­ных решений).

Полученные данные подтверждают генетическую связь шизоидной психопатии с шизофренией и согласуются с результатами ранее выполненных исследований отечественных авторов (И. В. Шахматова, 1972; Н. И. Озерова, 1978; А.Б. В. Смулевич, Э. Б. Дубницкая, 1986 и др.). Они являются важными в том плане, что вопрос об отношении шизоидных расстройств личности к спектру шизофрении в зарубежной психиатрической генетике не является окончательно решенным (К. S. Kendler и S. R. Diehl, 1993 и др.).

Поиск клинических предикторов заболевания выявил значимый вклад генетических факторов (на уровне средней и высокой наследуемости) в вариабельность таких характеризующих онтогенетическое развитие и преморбидную личность в целом клинических особенностей в семьях, как дизонтогенез , выраженность проявлений детских и пубертатного кризов, шизоидный тип преморбида, реактивная лабильность, эмоциональная недостаточность , ригидность (коэффициенты наследуемости 26.0 - 72.0 %). Перечисленные клинические характеристики следует учитывать при выделении лиц с высоким риском развития шизофрении.

Другая важная часть решения прогностических вопросов заключается в том, имеет ли генетическую основу полиморфизм проявлений самого заболевания. Как показал проведенный анализ, такие психопатологические расстройства, как астенические, невротические, аффективные и расстройства мышления, выявлявшиеся как в картине заболевания пробандов, так и в рамках фазовых состояний у их родственников, обнаружили средний или близкий к сред­нему (от 19.7% до 39.5%) уровень наследуемости. Полученные данные могут учитываться для прогноза развития клинической картины заболевания. Дальнейшее развитие проблемы будет касаться определения наследуемости таких психопатологических феноменов при шизофрении, как бредовые, галлюцинаторные и др., и возможно на больших выборках пораженных пар родственников.

Патопсихологический аспект генетического исследования семей больных шизофренией

Анализ психологических признаков, составляющих такую сложную базальную систему психики, как психическая активность (на материале 67 больных и 137 родственников), выявил аномалии большинства параметров когнитивных процессов, формально-динамических характеристик активности и личностных характеристик, как у пробандов; так и у их родителей и сибсов. При этом выраженность аномалий у здоровых родственников по большинству параметров была меньше, чем у пробандов. Для большей части параметров

психической активности было установлено влияние генетических факторов. Наиболее существенная генетическая детерминация (средние и высокие коэффициенты наследуемости), определенная во всех анализированных группах родственников (пробанды - больные сибсы, пробанды - здоровые сибсы, здоровые родители - здоровые дети, больные родители - больные дети), была выявлена для параметров переключаемое внимания (25 - 74%) и большинства параметров эмоциональности («точность распознавания эмоций в ситуации неопределенности» - 60 - 81%, «точность распознавания эмоций при введении вербального канала»  41 - 98%, «частота использования эмоционально неспецифической интерпретации» 17 - 78%, «точность распознавания эмоций сильной интенсивности» 25 - 72 %). Значительное влияние генетический факторов было также установлено для таких признаков, как «устойчивость внимания в условиях длительного сосредоточения», «объем опосредованного запоминания», «продуктивность произвольного запоминания по данным воспроизведения», «уровень личностной тревожности», «рефлексия необычных социальных групп», «самооценка, общая по шкалам» (коэффициенты насле­дуемости 18 - 78% в трех из анализированных групп родственников).

Полученные результаты подтверждают данные L. Erlenmeyer-Kimling (1985), G. Rutchmannetal. (1986), P . S. Holzman (1987) и других исследователей о значении параметров внимания и памяти для выявления предрасположенных к шизофрении лиц. Наряду с этим они показывают, что личностные параметры, и, в первую очередь, характеристики эмоциональности, до сих пор недостаточно исследованные в качестве потенциальных психологических маркеров шизофрении, могут быть не менее значимым комплексом психологических предикторов заболевания.

Генетический анализ показателей ЭЭГ покоя при шизофрении

Изучение топографии спектральной мощности ЭЭГ покоя, проведенное в группах больных шизофренией (45 чел.), их родственников с пограничной психической патологией (36 чел.), здоровых родственников больных (46 чел.) и здоровых лиц контрольной группы (20 чел.) выявило межгрупповые различия усредненных значений мощности в основном для показателей медленных ритмов (дельта, тета). Пробанды по сравнению с контрольной группой характеризовались диффузным билатеральным увеличением тета- и дельта-активности (р<0.01), за исключением височных областей, где дельтаактивность была усилена в левом полушарии, а тета-диапазон - в правом. Достоверных различий мощности медленных ритмов ЭЭГ между больными и их родственниками с пограничными расстройствами, а также показателей дельтаритма между пробандами и здоровыми сибсами обнаружено не было. Значимые различия между больными и здоровыми родственниками по параметрам дельта-ритма имели топографически ограниченный характер и были выявлены только в теменных регионах. Таким образом, группы родственников заняли как бы промежуточное положение между больными и контрольной группой по характеристикам медленных ритмов ЭЭГ. Показатели наследуемости медленных ритмов ЭЭГ для отдельных регионов коры оказались высокими. Значения аддитивной генетической составляющей (Ga) дельта-активности в затылочных областях составили 84 и 91% для левого и правого полушарий соответственно, в правой височной области 86%, тета-диапазона в височных отведениях ТЗ и Т4 - 65 и 79% соответственно и 41% в правом затылочном отведении. Кроме того, влияние Оа обнаружено для альфа-ритма в задних отделах левой ремисферы (83%), для бета-1 диапазона в затылочных областях (67 и 91% соответственно для О1 и О2) и для бета-2 диапазона в левом затылочном (83%) и правом височном (58%) регионах.

Существенное влияние генетических факторов было выявлено для отдельных характеристик межполушарной асимметрии ЭЭГ покоя: дельта-активности в средневисочных (Ga = 42%), и теменных (35%) областях, тета-активности в центральных (70%), альфа-ритма в теменных (57%), задневисоч-ных (50%) и лобных Fpl - Fp2 (35%) областях, а также бета-2 диапазона в средневисочных (49%), теменных (35%) и лобных Fpl - Fp2 (63%) отведениях.

Аномалии компонента Р 300 слуховых вызванных потенциалов (ВП ) в семьях больных шизофренией.

Исследование аномалий компонента РЗОО слуховых ВП (на материале 34 больных и 80 родственников) показало правостороннюю асимметрию локализации фокуса в группах больных шизофренией и их сносов, увеличение латентности (во всех отведениях в обеих группах) и снижение амплитуды (во всех отведениях у больных и в отведениях ТЗ, СЗ, Cz , C4 у сносов) по сравнению с контрольной группой. Корреляционный анализ позволил говорить об особой роли левой лобно-височной области при шизофрении: снижение амплитуды РЗОО в этой зоне (отведения F7, F 3) положительно коррелировало с психологическими аномалиями когнитивных процессов и формально-динамических характеристик психической активности, а также тяжестью по­зитивной психопатологической симптоматики. В группе сибсов выраженность рассматриваемых психологических аномалий коррелировала с увеличением латентного периода компонента РЗОО. Выявленные взаимосвязи свидетельствуют об аномалиях обработки информации не только у больных шизофренией, но и у их здоровых родственников (сибсов) и, по-видимому, также отражают различия в аномалиях этого процесса в указанных группах родственников.

Вклад генетических факторов в вариабельность параметров компонента РЗОО был установлен для характеристик его латентного периода в отведении F4 (58%) и отведениях F 7, F8, Т4, Pz , P4 (22-36%).

Генетический анализ морфологических (компьютерно-, магнитно-резонансио-томографических) признаков в семьях больных шизофренией.

Анализ топографических параметров желудочковой системы и лобной до­ли (всего 25 КТ и 14 МРТ признаков), проведенный на материале 42 больных и 93 их родственников, прошедших компыотерно-томографическое (КТ) обсле­дование, и 26 больных и 62 их родственников, ПрОШСДШКХ "2™КТЙС= резонансно-томографическое (МРТ) обследование показал, что вне зависимости от наличия или отсутствия манифестных проявлений заболевания в семьях больных шизофренией выявляются структурные изменения мозга. Ряд томграфических признаков у больных и их родственников являются сходными и отличаются от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых. Наиболее наглядно эта закономерность была продемонстрирована на выборке семей, прошедших КТ- обследование, как наиболее репрезентативной по численности и имеющей наиболее адекватную контрольную группу. Сопоставление групп больных, родителей и контрольной выявило значимое увеличение ширины передних рогов левого и правого боковых желудочков в области хвостатого ядра, ширины центральных отделов левого и правого боковых желудочков в группах больных и родителей. Сопоставление групп больных, сибсов с пограничными психическими расстройствами, здоровых сибсов и контрольных соответствующего возраста показало, что больные и их сибсы, дифференцированные по психиатрическому диагнозу, не обнаруживают значимых различий по анализируемым КТ-признакам. В то же время ширина передних рогов левого и правого боковых желудочков в области хвостатого ядра, ширина центральных отделов левого и правого боковых желудочков и индекс передних рогов увеличены в группах больных и сибсов по сравнению с контрольной. Значения аналогичных показателей желудочков мозга у сибсов, прошедших МРТ-обследование, также превышали соответствующие значения в контрольной группе, хотя были несколько меньше, чем у пробандов. Полученные результаты подтверждают данные отдельных имеющихся в литературе сообщений о наличии у родственников тех же нейропатологических изменений, что и у больных шизофренией (L.DeLizietal., 1986; М. Tsuangetal., 1998; R . TepestetaL 1998).

Большинство исследованных томографических признаков (22 КТ и 9 МРТ) имели высокий (более 50%) и средний (30 - 50%) уровень наследуемости", что свидетельствовало о существенном влиянии генетических факторов на их вариабельность. Важно подчеркнуть, что высокий уровень наследуемости обнруживают нейроморфологические особенности, являющиеся хорошо подтвержденной биологической характеристикой шизофрении (вентрикуломегалия, атрофические изменения лобных долей).

Полученные данные свидетельствуют о предиспозиционном характере нейропатологических изменений у больных шизофренией и могут рассматриваться как подтверждающие гипотезу о связи их происхождения с патологией генов, кодирующих миграцию нейронов и установление межнейрональных связей в онтогенезе (В. Bogerts, 1989; S.A . Mednick, 1989). В то же время, как показали результаты регрессионного анализа, помимо генетической предиспозиции, структурные изменения мозга у больных шизофренией обнаруживают связь и с болезненным процессом: как на материале выборки, прошедшей КТ-обследование, так и выборки, прошедшей МРТ-обследование, выявлена корреляция выраженности негативных (табл. 6) и позитивных расстройств с томографическими признаками.

Оценка признаков структурной патологии мозга как возможных маркеров подверженности к шизофрении показала, что в качестве таких маркеров могут рассматриваться ширина переднего рога левого бокового желудочка в области хвостатого ядра, ширина центрального отдела левого бокового желудочка, ширина переднего рога правого бокового желудочка в области хвостатого ядра, ширина центрального отдела правого бокового желудочка (бисериальные коэффициенты корреляции по данным КТ-исследования 0.44+0.33; 0.70+-0.34; 0.50+-0.33; 0.70+-0.34 и 0.9.1+-0.49; 0.79+-0.48; 0.77+-0.48; 0.72+-0.47 по данным МРТ-исследования).

Таблица б. Уравнение множественной регрессии для прогноза уровня негативных расстройств у больных шизофренией по МРТ – признакам.

Признак

Проведенное на материале 26 больных и 62 их родственников изучение МРТ - параметров мозолистого тела (МТ) (толщина колена, ствола, сплениема) выявило увеличение колена (не достигавшее статистической значимости)и ствола (статистически достоверное) как у больных, так и у их родственников.

Следует отметить, что по данным клиники локальной патологии мозга (О.Б. Сазонова, 1993) состояние колена МТ является особенно важным для осуществления межполушарного взаимодействия и внутриполушарной функциональной организации мозга. Состояние же его ствола особо значимо для функционирования центральных и лобных отделов мозга, осуществляющих сложную регуляцию интегративности психической деятельности. В свете сказанного полученные результаты, свидетельствующие об увеличении колена и ствола МТ при шизофрении, подтверждают данные ряда авторов (R . Rosental, L . Bigelow, 1972; R .W. Coger , E.A . Serafetinides, 1990; A . L. Hoff с соавт., 1994 и др.) об участии МТ в патогенезе шизофрении. Аномалии состояния колена МТ подтверждены также данными нейропсихологического исследования: у значительной части больных и родственников (20.5%) были обнаружены выраженные отклонения пробы на реципрокную координацию рук, свидетельствующие о нарушении межполушарного взаимодействия на уровне передних отделов МТ.

Коэффициенты наследуемости параметров колена и ствола МТ составили соответственно 28% и 12%. Наследуемость размера сплениума МТ, не различавшегося в семьях больных шизофренией и в контрольной группе, оказалась равной 0. Таким образом, выявляется влияние наследственных факторов на вариабельность размеров колена и ствола МТ в семьях больных шизофренией. Кроме того, параметры МТ у больных шизофренией обнаруживают и связь с характеристиками болезни, что подтверждается данными регрессионного анализа, выявляющего размеры колена МТ в числе МРТ - признаков для прогноза тяжести негативной психопатологической симптоматики-(табл. 6).

Молекулярно-генетический аспект исследования шизофрении

Молекулярно-генетическое исследование продемонстрировало сцепление шизофрении с маркером HARVEY - RAS1 (Н - RAS ) хромосомы 11 (на материале 8 семей среднего размера - всего 39 чел., в том числе 13 больных ши­зофренией). Для маркера этого локуса рестрикция эндзимом Taql обнаружила

5 различных аллелей, ранжированных в размере от 2.4 до 4.0. Ген болезни ко-сегрегировал с аллелем 2. Сцепление гена H -RAS тесно связано с дофаминовым D4 локусом и локусом т"ирозингидроксилазы, которые предположены в качестве генов-кандидатов для шизофрении. Таким образом, регион 11 хромлосомы llplS.l, возможно, вовлечен в этиопатогенез шизофрении.

Определение аллельных вариантов Taql -полиморфизма в локусе А гена дофаминового рецептора DRD 2 у больных шизофренией (127 чел.), расстрой­ствами шизофренического спектра (87 чел.) и у лиц контрольной группы (96 чел.) показало, что частота генотипа А2А2 (аллель А2 - результат нуклеотидной замены) у больных шизофренией (0.45) значимо выше, чем у больных ши-зоаффективным психозом (0.18), аффективными расстройствами (0.22) и в контрольной выборке здоровых (0.26). Обнаруженная ассоциация указывает на возможную связь генотипа А2А2 гена DRD 2 с предрасположенностью к шизофрении: коэффициент относительного риска % = 3.3 показывает, что наличие этого генотипа увеличивает риск заболеть шизофренией в 3 раза по сравнению с наличием генотипа А1А1.

Выявленная ассоциация мутантного аллеля А2 гена серотонинового рецептора 5HTR2A (коэффициент относительного риска х=3-8) с шизофренией (на материале 85 больных) подтвердила аналогичные данные, полученные ранее на других популяциях (обобщенные данные J. Williams с соавт., 1997). Рассматриваемый генотип коррелировал с большей тяжестью негативных расстройств, о чем свидетельствовало преобладание больных с более выраженными негативными расстройствами, включающими редукцию энергетического потенциала и снижение уровня личности (79.4%) среди носителей генотипа А2А2 по сравнению с носителями генотипа А1А1, большинство которых (70.0%) имели легкие личностные изменения.

Корреляции разноуровневых проявлений патогенеза шизофрении в семьях

Кластерный анализ корреляций разноуровневых проявлений патогенеза шизофрении в семьях выявил особенности иерархической организации многоуровневых структурно-функциональных систем у больных и их родственников,

 

Рис. 1. Дендрограмма матрицы коэффициентов корреляции между изученными

признаками в группе пробандов

1 - социабельность, 2 - коммуникативность, 3 - мотивация, 4 - мышление, 5 - толщина ствола МТ, 6 - толщина колена МТ, 7 - зрительная память по правым теменно-затылочным структурам, 8 - зрительная память по левым теменно-затылочным структурам, 9 - зрительная память по левым подкорковым структурам, 10 - слухоречевая память по левым подкорково-лобным структурам, 11 - слухоречевая память по левым подкорково-височным структурам, 12 - слухо­речевая память по левым подкорковым структурам, 13 - индекс III желудочка, 14 - интеллекту­альная активность, 15 - память, 16 - динамическая активность, 17 - ригидность, 18 - внимание, 19 - распознавание эмоций, 20 - негативные расстройства, 21 - максимальная ширина Ш желудочка, 22 - слухоречевая память по правым подкороково-лобным структурам, 23 - слухорече­вая память по правым подкорковым структурам, 24 - позитивные расстройства, 25 - толщина сплениума МТ, 26 - толщина заднего рога правого бокового желудочка, 27 - толщина заднего рога левого бокового желудочка, 28 — ширина переднего рога правого бокового желудочка после изгиба, 29 - ширина переднего рога левого бокового желудочка после изгиба, 30 — индекс задних рогов, 31 - индекс передних рогов. 32 - ширина переднего рога правого бокового желудочка в области хвостатого ядра, 33 - бикаудатный индекс, 34 - ширина переднего рога левого бокового желудочка в области хвостатого ядра, 35 - ширина центрального отдела правого бокового желудочка, 36 - индекс центральных отделов, 37 - ширина центрального отдела левого бокового желудочка, 38 - пол, 39 - возраст начала заболевания, 40 - возраст на момент обследования.

 

Рис. 2. Дендрограмма матрицы коэффициентов корреляции между изученными признаками в группе сибсов

1 - слухоречевая память по левым подкороково-лобным структурам, 2 - зрительная память по левым подкороково-затылочвым структурам, 3 - зрительная память по левым подкорковым структурам, 4 — толщина сплениума МТ, 5 — толщина колена МТ, 6 - ширина центрального отдела правого бокового желудочка, 7 - индекс центральных отделов, 8 - ширина центрального отдела левого бокового желудочка, 9 — мотивация, 10 — индекс задних рогов, 11 — ширина заднего рога левого бокового желудочка, 12 - бикаудатный индекс, 13 - ширина переднего рога правого бокового желудочка в области хвостатого ядра, 14 — ширина переднего рога левого бо­кового желудочка в области хвостатого ядра, 15 ~ слухоречевая память по левым подкорково-височным структурам, 16 — слухоречевая память по левым подкорковым структурам, 17 — зрительная память по правым подкорково-теменно-затылочным струектурам, 18 - память, 19 -коммуникативность, 20 - мышление, 21 - слухоречевая память по правым подкорково-лобным структурам, 22 - слухоречевая память по правым подкорковым структурам, 23 - индекс перед­них рогов, 24 - ширина заднего рога правого бокового желудочка, 25 - интеллектуальная активность, 26 - ригидность, 27 — внимание, 28 - динамическая активность, 29 - ширина переднего рога правого бокового желудочка после изгиба, 30 - ширина переднего рога левого бокового желудочка после изгиба, 31 - распознавание эмоций, 32 - индекс III желудочка, 33 - макси­мальная ширина III желудочка, 34 - социабельность, 35 - негативные расстройства, 36 - возраст начала заболевания, 37 - пол, 38 — позитивные расстройства, 39 - толщина ствола МТ, 40 - возраст на момент обследования.

0.5

 

Рис. 3. Дендрограмма матрицы коэффициентов корреляции между изученными признаками в группе родителей

1 - мотивация, 2 — память, 3 - интеллектуальная активность, 4 - динамическая активность, 5 — ригидность, 6 - внимание, 7 - коммуникативность, 8 - негативные роасстройства, 9 - возраст начала заболевания, 10 - пол, 11 - позитивные расстройства, 12 - социабельность, 13 - зрительная память по левым подкорково-теменно-затылочным структурам, 14 — зрительная память по левым подкорковым структурам, 15 - толщина сплеиума МТ, 16 - слухоречевая память по левым подкороково-лобным структурам, 17 — слухоречевая память по левым подкороково-височным структурам, 18 — слухоречевая память по левым подкорковым структурам, 19 - слухоречевая память по правым подкорково-лобным структурам, 20 — слухоречевая память по правым подкорковым структурам, 21 - распознавание эмоций, 22 - индекс центральных отделов, 23 - бикаудатный индекс, 24 - ширина переднего рога правого бокового желудочка в области хвостатого ядра, 25 - ширина переднего рога левого бокового желудочка в области хвостатого ядра, 26 - индекс задних рогов, 27 - индекс III желудочка, 28 - максимальная ширина III желу­дочка, 29 — толщина ствола МТ, 30 — ширина центрального отдела правого бокового желудочка, 31 - ширина центрального отдела левого бокового желудочка, 32 - зрительная память по правым подкороково-теменно-затылочным структурам, 33 - мышление, 34 - толщина колена МТ, 35 - индекс передних рогов, 36 - ширина переднего рога правого бокового желудочка после изгиба, 37 - ширина переднего рога левого бокового желудочка после изгиба, 38 - ширина заднего рога правого бокового желудочка, 39 — ширина заднего рога левого бокового желудочка, 40 - возраст на момент обследования, а также наличие сопряженности морфологических, нейропсихологических, патопсихологических и клинических параметров (на материале 26 больных шизофренией, 40 здоровых и 7 больных шизофренией родителей, 13 здоровых и 2 больных шизофрении сибсов) (рис. 1,2,3)- Результаты анализа предполагают, что наблюдаемые патопсихологические и клинические феномены в определенной степени связаны с морфологическими особенностями головного мозга. При этом нейропсихологические параметры могут рассматриваться как связующее звено между мозговым субстратом и клиническими проявлениями.

Рассмотрение отдельных межуровневых систем патогенетических признаков позволило акцентировать внимание на ряде из них.

Системы, включающие у больных и их родственников ригидность психических процессов, обнаружившую высокую наследуемость (54%), объединяли также в качестве скоррелированных признаков психологические (внимание, память, динамическая и интеллектуальная активность, мотивация) и морфологические (ширина переднего рога левого и правого боковых желудочков после изгиба) параметры (рис. 1, 2, 3), обоснованность выделения которых в качестве предиспозиционных была показана как в данной работе, так и в работах других исследователей (L. Erlenmeyer -Kimling, 1985; М. Lifshitz с соавт., 1985; J. G . Harris с соавт., 1996 и др.). Эти системы являются перспективными для дальнейшего изучения в качестве интегральных предикторов генетического риска шизофрении.

С системами показателей высокочастотного диапазона альфа-ритма, находящимися под значительным контролем генотипа, и с интегральными показателями дельта-ритма, имеющими средовую обусловленность, связана продуктивность вербальной памяти у больных шизофренией. При этом ЭЭГ-предикторы продуктивности различных форм памяти включают преимущественно показатели электрической активности правого полушария. Эти данные позволяют высказать предположение о том, что при развитии болезненного процесса возрастает роль правого полушария в запоминании вербального материала, и продуктивность памяти в большой степени определяется его функциональным состоянием.

В группе родственников больных наиболее заметное влияние на продуктивность запоминания оказывают морфологические признаки и показатели альфа-активности. Биологические системы, включающие эти признаки, находятся под существенным генетическим контролем. ЭЭГ-предикторы различных форм памяти значительно различаются между собой как по частотным, так и по топографическим характеристикам. По мере усложнения организации запечатлеваемой информации отмечается ослабление связи нейрофизиологических и мнестических показателей, а также уменьшение степени наследственной детерминации нейрофизиологических предикторов памяти.

Системы, включающие взаимосвязанные морфологические параметры МТ (колена, сплениума) и нейропсихологические показатели зрительной памяти (рис. 2, 3), подтверждают сведения о связи МТ с указанными нейропсихологическими функциями, установленные по данным комиссуротомий (Е. Г. Си-мерницкая, 1989). МТ, как известно, соединяет белое вещество больших полушарий более позднего в филогенетическом отношении происхождения, и через его колено проходят волокна в сторону лобных долей, играющих значительную роль в мыслительной деятельности. Системы, объединяющие увеличенные параметры колена МТ и аномальные показатели мышления, подтверждают предположение о связи размеров МТ с высшими функциями интеллекта, высказанное рядом анатомов (С.М. Блинков, И.И. Глезер, 1964, и др.), а также в некоторых исследованиях МТ у больных шизофренией (A. L . Hoff с соавт.,1994).

Медико - генетическое консультирование и интегральные показатели генетического риска шизофрении

В настоящее время проблема медико-генетического консультирования (МГТС) семей больных шизофренией перешла из области обсуждения теоретических возможностей к необходимости практического осуществления. Подчеркнем, что речь идет не только о вторичной профилактике психоза, ставящей своей целью проведение медицинских, социальных и других мероприятий в отношении групп высокого риска по шизофрении. Особо важным является проведение первичной профилактики, направленной на элиминацию из популяции генотипов предрасположения к развитию психоза. Очевидной становится необходимость создания специализированной МГК в системе психиатрической службы, что обусловлено в первую очередь важностью правильной диагно­стической оценки консультируемых. В практике МГК для решения вопросов генетического прогноза потомства и выделения лиц с высоким риском проявления заболевания наряду с эмпирическими величинами генетического риска шизофрении (табл. 7) могут использоваться рассмотренные генетически информативные показатели различных уровней патогенеза. Помимо этого, результаты исследования позволили выделить с помощью дискриминантного и регрессионного подходов ряд интегративных систем таких показателей. Одна из наиболее важных систем психологических предикторов, выраженная в виде линейной дискриминатной функции (ДЦФ); позволяющая дифференцировать лиц из групп низкого и высокого риска по шизофрении (сносы пробандов) представлена в табл. 8. Использование этой ЛДФ, включающей данные про­стых психологических тестов, применение которых доступно любому практикующему психологу, обеспечивает 87% правильных результатов диагностики.

Таблица 7 Эмпирический риск заболевания (%) для родственников I степени родства больных шизофренией

Заболевание	Родственники	Родители	Братья и сестры
пробанда	I степени родства
Шизофрения:	4.5	5.5	3.2
параноидная	6.6	4.0	12.6
приступообразно-
прогредиентная	5.5	6.5	3.0
рекуррентная	3.9	6.4	-
малопрогреди-
ентная	4.1	5.4	-

В уравнение регрессии для прогноза формы течения заболевания у потомка, где независимыми переменными служили значения психологических признаков

Таблица 8. Коэффициенты линейной дискриминантной функции для групп вы­сокого риска (сибсов больных) и низкого риска

Признаки

Коэффициенты

Признаки

Коэффициенты

Количество воспроизведенных стимулов в «Пиктограммах» Кст в «Пиктограммах» Кст в «Сравнении понятий» Кст в методике«4 лишний» Количество ситуаций и комплексов в методике«4 лишний» Кст в «Конструировании объекта» Кст в «Слоговой методике» Количество существительных в «Слоговой методике» Количество глаголов в «Слоговой методике» в «Идентификации лиц» Количество слов в «Свободных ассоциациях» Количество верных операций счета в минуту Длительность индивидуальной минуты Уровень личностной тревожности

0.41 -0.04 -0.04 -0.12 -0.90 -0.03 -0.06 -1.20 -1.16 -0.03 -0.18 -0.15 -0.10 -0.18

обоих родителей, вошли показатели, отражающие уровень избирательности психической деятельности в ситуации общения, показатель активности внимания и показатель тревожности (корреляция эмпирического и теоретического 0.58).

Находящиеся под существенным генетическим контролем системы признаков спонтанной ЭЭГ, позволяющие со значительной степенью точности (76 - 81%) разделить группы больных, их родственников с пограничной психической патологией, здоровых родственников и здоровых лиц из неотягощенных психическими заболеваниями семей, включили показатели мощности пяти частотных диапазонов (в 19 отведениях). Существенный вклад во все полученные ЛДФ бьш отмечен для характеристик дельта-активности как передних, так и задних регионах коры. Одна из этих ЛДФ представлена в табл. 9.

Множественная линейная регрессия, включающая как данные психологического, так и нейрофизиологического обследований (табл. 10), может быть использована для оценки прогноза проявления заболевания у потомков (корреляция эмпирических и теоретических значений 0.75).

Наследуемость выделенных интегративных предикторов варьировала от 23 до 79 %.

Таблица 9 Коэффициенты линейной дискриминантной функции для разделения контрольной группы и здоровых родственников из отягощенных шизофренией семей.

признак		коэффициент
Дельта-мощность >>        >> >>        >> >>        >> Тета-мощность >>        >> Альфа-мощность >>        >> >>        >> >>        >> Граничное значение % ошибки диагностики Статическая значимость	Cz СЗ      Pz P4 O1 O2 F3 Cz Fpl Fp2	-0.408 0.734 -0.678 0.376 1.394 -1.175 -0.675 0.356 1.009 -0.736 0.835 21 F=4.53>F01=2.8

Табл.10 Параметры уравнения множественной регрессии для уточнения клинического диагноза по данным психологического и нейрофизиологического исследований.

Параметры	Коэффицуиент
Количество воспроизводимых стимулов в «Пиктограммах» Кст в методике «4 лишний» Количество слов в «Свободных ассоциациях» Мощность, 11-13 HzFz Мощность, 7-8 HzFz	-0.190 -0.114 3.056 -0.377 -0.216

 Стандартное отклонение эмпирического от теоретического - ] .5 Корреляция эмпирических и теоретических значений = 0.754

Разработанный подход к оценке риска проявления шизофрении, использующий установленные генетически информативные показатели различных уровней патогенеза заболевания (клинические, психологические, нейрофизио-логические, компьютерно- и магнитно-резонансно-томографические, молекуярногенетические) и их интегративные системы, позволяет учесть различные вероятностные процессы, связанные как с наследованием патологических генов, так и с механизмами их проявления. Он может быть рассмотрен как инструмент раннего обнаружения носителей патологических генов и индивидуализации генетического прогноза при этом заболевании.

ВЫВОДЫ

1. Накопление повторных случаев заболевания среди родственников I степени родства больных шизофренией (19.7% - суммарно, 4.5% - манифестные формы. 15.2% - малопрогредиентные) подтверждает участие генетических факторов в развитии заболевания и диктует необходимость учитывать эти цифры при оценке генетического риска шизофрении у потомков и другах групп родственников.

2. Оценки семейных частот для разных форм шизофрении среди родственников I степени родства составляют: 4.1% - для манифестных и 13.8% - для малопро-гредиентных форм среди родственников больных малопрогредиентной шизофрении; 3.9% - для манифестных и 13.7% - для малопрогредиентных форм среди родственников больных рекуррентной шизофренией; 5.5% - для манифестных и 4.6% - для малопрогредиентных форм среди родственников больных шубообраадой шизофренией; 6.6% - для манифестных и 19.7% - для малопрогредиентных форм среди родственников больных параноидной шизофренией; 13.9% - для малопрогредиентных форм среди родственников больных злокачественной шизофренией. Эти частоты следует использовать в качестве эмпирических оценок повторного риска при определении генетического прогноза семей с шизофренией.

3. Генетическая общность между малопрогредиентной, рекуррентной, шубообразной и параноидной шизофренией высокая и составляет 80 - 100%, что указывает на наличие единой генетической компоненты в этиологической структуре различных форм шизофрении. В связи с этими данными оценка генетического риска должна производиться с учетом всех форм шизофрении в семье, которые представляют собой различные фенотипические варианты реализации единой наследственной предрасположенности.

4. К числу факторов риска шизофрении относится ряд клинических особенностей, характеризующих онтогенетическое развитие и преморбидную личность в целом, которые имеют средний и высокий уровень наследуемости: дизонто-генез, выраженность проявлений детских и пубертатного кризов, реактивная лабильность, эмоциональная недостаточность, ригидность, шизоидный тип психопатии (коэффициенты наследуемости от 26.0 % до 72.0 %).

5. При построении прогноза развития клинической картины заболевания у потомка могут быть учтены психопатологические расстройства у родственников, на проявление которых оказывают влияние генетические факторы: астенические, невротические, аффективные и расстройства мышления (коэффициенты наследуемости от 19.7% до 39.5%).

6. Из числа психологических признаков, отличающих больных и их родственников от контрольных групп, наибольшее влияние генетических факторов обнаруживают параметры переключаемости внимания и большинство параметров эмоциональности - «точность распознавания эмоций в ситуации неопределенсти», «точность распознавания эмоций при введении вербального канала», «частота использования эмоционально неспецифической интерпретации»: коэффициенты наследуемости во всех парах пораженных и непораженных родственников 25 - 74%, 80 - 81%, 41 - 98%, 17 - 78% соответственно.

7. Из числа характеристик спектральной мощности ЭЭГ покоя, обнаруживающих различия у больных, их родственников и здоровых из неотягощенных шизофренией семей генетически детерминированными являются медленные ритмы отдельных регионов коры: дельта-ритм в затылочных (Ga = 84% и 91% в левом и правом полушариях соответственно) и правой височной (86%) областях, тета-ритм в височных (65% и 79% для ТЗ и Т4 соответственно) и правом затылочном (41%) отведениях.

&. Нарушения процессов обработки слуховой информации (аномалии компонента РЗОО слуховых вызванных потенциалов) обнаруживаются как у больных шизофренией, так и у их здоровых родственников (сибсрв).Снижение амплитуды компонента РЗОО в лобной и передней височной зонах левого полушария положительно коррелирует у больных шизофренией с выраженностью позитивной психопатологической симптоматики и аномалий психологических характеристик психической активности и свидетельствует об особой роли этих областей в патогенезе заболевания.

9. Структурные изменения мозга выявляются в семьях больных шизофренией вне зависимости от наличия или отсутствия манифестных проявлений заболевания и имеют следующие характерные особенности.

9.1 Увеличение ширины передних рогов в области хвостатого ядра, индекса передних рогов, ширины центральных отделов обоих боковых желудочков, толщины колена и ствола мозолистого тела (МТ) вьивляется как у больных, так и у их здоровых родственников.

9.2. Большинство линейных и объемных параметров, характеризующих желудочковую систему мозга, а также параметры лобных долей (объем субарахноидального пространства на уровне передних рогов боковых желудочков) генетически детерминированы и имеют высокий (выше 50%) и средний (30 -50%) уровень наследуемости. Параметры МТ имеют низкий (сплениум - 0%, ствол - 12%) и близкий к среднему (колено - 28%) уровень наследуемости.

9.3. Невропатологические изменения у больных шизофренией имеют как предиспозиционный, так и связанный с болезнью характер. Наличие связи с болезненным процессом обосновывается выявленными корреляциями между структурными изменениями мозга и уровнем психопатологических расстройств (позитивных и негативных нарушений), а также данными о возможности использования нейропатологических изменений для прогноза тяжести проявлений болезни.

9.4. Ширина переднего рога левого бокового желудочка в области хвостатого ядра, ширина переднего рога правого бокового желудочка в области хвостатого ядра, ширина центрального отдела левого бокового желудочка, ширина центрального отдела правого бокового желудочка могут рассматриваться в качестве маркеров подверженности к шизофрении .

10. Участие МТ в патогенезе шизофрении обосновывается как выявленными аномалиями его размеров, так и данными о связи его томографических особенностей с клиническими и патопсихологическими характеристиками.

11.  К числу молекулярно-генетических факторов, предположительно вовлечен­ных в этиопатогенез заболевания, могут быть отнесены:

11.1. Регион 11 хромосомы llplS .l, обнаруживший сцепление с маркером HARVEY-RAS 1.

11.2. Ген дофаминового рецептора DRD 2, мутантный аллель которого А2А2 увеличивает риск проявления шизофрении в 3 раза по сравнению с аллелем А1А1.

11.3. Ген серотонинового рецептора 5HTR 2A, мутантный аллель которого А2А2 увеличивает риск проявления шизофрении почти в 4 раза по сравнению с аллелем А1А1. Установленная корреляция генотипа А2А2 гена рецептора 5HTR 2A с большей тяжестью негативных расстройств по сравнению с генотипом А1А1 позволяет рассматривать этот генотип как прогностический пока­затель, позволяющий предполагать прогредиентое течение заболевания еще до появления клинических симптомов.

12. Особенности иерархической организации многоуровневых структурно-функциональных систем у больных шизофренией и их родственников указывают на наличие сопряженности морфологических, нейропсихологических, патопсихологических и клинических параметров. Наблюдаемые клинические и патопсихологические характеристики в определенной степени связаны с морфологическими особенностями головного мозга. При этом нейропсихологические параметры могут рассматриваться как связующее звено между мозговым субстратом и клиническими проявлениями.

13.       Как отдельные генетически информативные показатели различных уровней патогенеза, так и выделенные интегративные системы, включающие психологические и нейрофизиологические параметры, могут использоваться для решения вопросов генетического прогноза и выделения лиц с высоким риском проявления шизофрении.

СПИСОК РАБОТ,ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Медико-генетическое. консультирование при шизофрении. //В кн.: "Тез.докладов 2-го Всесоюзного съезда медицинских генетиков", Алма-Ата. -1990. - с.334./ Соавт.: Н.С. Демикова, Н.И. Озерова/.

2. Topographic characteristics of EEC and ERP as signs of risk for schizophre­nia.// In: "The first international congress on brain electromagnetic topography", Osaka. - 1990. -P.69./AL: L.G.Uvarova, S.B.Vavilov, N.I.Ozerova/.

3. Проблемы организации медико-генетического консультирования в психиатрии.// В кн: "Актуальные проблемы клиники, терапии психических заболеваний и организация психиатрической помощи", Москва. - 1991. - с.62-64./Под ред. М.Ш. Вольфа./Соавт.: Н.С. Демикова, Е.О. Кобылковский, Л.Г. Измайлова/.

4. Brain mapping in schizophrenic patients and relatives ./An: "Tne second Inter­national Congress on Brain electromagnetic topography", Toronto, Canada, July-August.l, - 1991 . - p.29./ Al.: L.G. Uvarova, V.I. Trubnikov, S.B. Vavilov/.

5. Генетика нейрофизиологаческих характеристик в семьях больных шизофренией.// В кн.: "Медико-социальные аспекты охраны психического здоро­вья. Материалы Всесоюзной конференции", Томск, 1991. - т.1. - с.160./ Соавт.: Л.Г. Уварова, В.И. Трубников, С.Б.Вавилов/.

6. Genetics of CT-signs in schizophrenia. In: "European Society of Human Ge­netics. 25th Annual meeting. ESHG 1993", Barselona, Spain, 6-9 May, 1993. -P.135./AL: S.B.Vavilov, V.I.Trubnikov/.

7. Neurophysiological and psychological predictors of genetic risk for schizo­phrenia.// Behanior Genetics, 1993. - Vol.23. - N5. - p. 455-459./Al.:V.I.Trubnikov, L.G. Uvarova, M.V-. Alfimova, N.I. Ozerova, N. Abrosimov/.

8. Клинико-генеалогические исследования шизофрении в литературе- последних лет (1985-1990 г.г.).//Ж. невропатол. и психиатр., 1992. - N4. - с.100-105. /Соавт.: Н.И. Озерова, Н.С. Демикова, В.И. Трубников /.

9. Модели наследования и развития шизофрении по данным генеалогиче­ских исследований последнего пятилетия.// Соц. и клинич. психиатрия, 1993. -N2. - с.113-127./ Соавт.: Н.С. Демикова, Н.И. Озерова, М.В. Алфимова, В.И. Трубников /.

10. Построение психологических предикторов генетического риска возникновения шизофрении в отягощенных семьях.// Соц. и клинич. психиатрия, 1993. - с. 6-107 Соавт.: Ю.Ф. Поляков, В.И. Трубников, М.В. Алфимова, Н.И. Озерова/.

11. Генетический анализ показателей ЭЭГ-покоя больных шизофренией и их родственников.// Генетика, 1993. - т.29. - N9. - с.1519-1525./ Соавт.: / В.И. Трубников, Л.Г. Уварова/.

12. Современное состояние и перспективы изучения маркеров наследственного предрасположения к шизофрении.// Соц. и клинич.психиатрия, 1993. - N4. -с.6-12. /Соавт.: В.Е. Голимбет, М.В. Алфимова, Н.С. Демикова, Л.Г. Уварова, В.И. Трубников /.

13. Генетический анализ компыотерно-томографических признаков при шизофрении.//Ж.невропатол.и психиатр.,1994. - N2. - с.85-90./ Соавт.: С.Б. Вавилов, В.И. Трубником, О.Г. Нелова/.

14. Медико-генетическое консультирование в психиатрии: предикторы риски психических •1аболенаний.//Соц.и клинич.психиатрия, 1994. - N4. - с.44-50./ ("о;шт.: В.И. Трубников, В.Е. Голимбет, М.В. Алфимова, Л.Г. Уварова/.

15. Формирование коллекции ДНК больных эндогенными психозами и перспективы ее использования в молекулярно-генетических исследованиях в психиатрии.//Ж. невропатол. и психиатр., 1995. - N2. - с.46-49./ Соавт.: В.Е. Голимбет, В.И. Трубников, Г.П. Пантелеева, М.Я. Цуцульковская/.

16. Многомерный генетический анализ данных комплексного изучения предрасположенности к шизофрении.// Ж. невропатол. и психиатр., 1995. - N2. -с.50-56./ Соавт.: В.И. Трубников, М.В. Алфимова, Л.Г. Уварова /.

17. Новые подходы к оценке генетического риска шизофрении.// В кн.:"-"ХП съезд психиатров России", 1-4 ноября 1995 г. - с.305-306./ Соавт.: В.И. Трубников, М.В. Алфимова, Л.Г. Уварова, С.Б. Вавилов, Н.Ю. Савватеева/.

18. Клинико-томографические корреляции в семьях больных шизофренией.//Соц. и клинич. психиатрия, 1995. - N2. - с.60-65./ Соавт.: В.И. Трубников, С.Б.Вавилов, Н.Ю. Савватеева/.

19. Наследуемость клинико-томографических признаков при шизофрении.// Соц. и клинич. психиатрия, 1995. - N2. - с.66-69./ Соавт.: В.И. Трубников, С.Б. Вавилов/.

20. Наследуемость личностных особенностей, измеряемых MMPI, в семьях больных шизофренией.//Генетика, 1995. - т.31. - N7. - с.1010-1015./ Соавт.: М.В. Алфимова, В.И. Трубников/.

21. Associations between EEC Alpha Freguncy Ranges and CT and Psychological Parameters in Schizophrenics and Their sibs. // 7Ih International Congress of ISBET,

Rio De Janeiro - Brazil, October 14-17, 1996. / AL: L. Uvarova, V. Trubnikov, M. Alfimova, T. Melnikova /.

22. Анализ сцепления шизофрении с маркерами хромосом 2 и 11 в русских семьях.// Генетика, 1996. -N 8. - с.1131-1134./ Соавт.: В.Е. Голимбет, Т.И. Коровайцева, В.И. Трубников, Н.И. Шипицина /.

23. Особенности проявления экстраверсии и невротизма в семьях больных шизофренией.//Ж. невропатол. и психиатр., 1996. - N4. - с.39-45./ Соавт.: М.В. Алфимова, В.И .Трубников /.

24. Генетические аспекты нейропсихологии вербальной памяти при шизофрении.// Вестник Академии Медицинских наук, 1996. - N4. - с.39-45. /Соавт.: М.В. Алфимова, В.И. Трубников, Л.Г. Уварова /.

25. Investigation of neuropsychophysiological markers in the group of the genetic risk of schizophrenia.// 28 Meeting of the European Society of Human Genetics, London, 1996. - p.151./AL: I.S. Lebedeva, V.I. Trubnikov /.

26. Генетические корреляции между подверженностями к клиническим формам шизофрении и оценка генетического риска в семьях больных.// В кн.: Медико-генетическое консультирование в профилактике наследственных болезней. Российская научно-практическая конференция, Москва, 12-13 ноября 1997 г. - с.187./ Соавт.: Н.С. Демикова, В.И. Трубников /.

27. Genetic correlation between liabilities to some forms of schizophrenia spec­trum.// Abstract for 1997 World Congress on Psychiatric Genetics, USA, October 1997, Santa Fe, New Mexico. Amer. J. Genet., 1997. - Vol.74. - N6. - p.564./ Al.: N. S. Demikova, M.Ya. Tsutsulkovskaya, LA. Kozlova, V.I. Trubnikov /.

28. Genetic determination of some manifestations of mental activity in the fami­lies of schizophrenics.// Ibid., p. 564. / AL: T.D. Savina, V.I. Trubnikov /.

29. Ассоциация гена дофаминового рецептора Д2 с подверженностью к шизофрении.// В кн.: Медико-генетическое консультирование в профилактике наследственных болезней. Российская научно-практическая конференция, Москва, 12-13 ноября, 1997. - с.112. / Соавт.: В.Г. Голимбет, М.Г. Аксенова, В.И. Трубников и др./.

30. Positive association between DRD2 TAQ 1A polymorphism and schizophrenia in Russian patients.// Abstract for 1997 World Congress on Psychiatric Genetics

October 1997, M. »... l M(. Ak".cm.vu, I.A. Ovchmriikov, L. Brusent/cva/

31. Особенности структур мозга больных шизофренией по данным ядерного магнитного резонанса.// Материалы международной конференции психиатров. Москва, 16-18 февраля 1998 г. –с.277-278./ Соавт.: В.И. Трубников, Н.Ю. Савватеева, С.А. Одинцова, И.А. Козлова/.

32. Сравнительный генетический анализ негативных расстройств в семьях больных пизоаффективными психозами и приступообразно-прогредиентной               шизофренией.//  В кн.: Аффективные и шизоаффективные психозы /современное состояние проблемы/. Материалы научно-практической конференции с международным участием 7-8 апреля 1998 г. Москва, 1998. – с. 331-332./ Соавт.:Е.А. Федорова, В.И. Трубников/.

 33. Genetic determination of some parameters of attention in the families of schizophrenics. // Am.J.Med.Gen., 1998. - Vol.81, N6. - p. 536./ AL: T.D. Savina, V.I. Trubnikov /.

34. The rigidity of mental processes in the structure of functional and morpho-functional systems predispositioning to schizophrenia.// Am. J. Med. Gen., 1998. -Vol.81. - N6. - p.536-537. / AL: T.D. Savina, V.I, Trubnikov, S.A. Odinsova, N.Yu. Savvateeva /.

35. P300 in the families of schizophrenics. // Am. J. Med. Gen., 1998. - Vol.81. -N6. - p. 496./ AL: I.S. Lebedeva, T.D. Savina /.

36. An assessment of the role of psychotropic therapy and genetic predisposition in genesis of structural changes in schizophrenia.// International academy for bio-imiclical and drug rescarche. Workshop on: Novel therapeutic strategies in the schizo­phrenic spectrum uncl mood disorders. European decade of brain research. Final pro­gramme and abstract book, Venice - Italy, 1998. - p.137-138. / AL: V.I. Trubnikov, N.Yu. Savvateeva /.

37. Correlations between neurnpsychological and MRI characteristics in families of schizophrenics.// Ibid., p.136. / AL: T.D. Savina, V.I. Trubnikov, N.P. Tscher-bakova, S.A. Odinsova, N.Yu. Savvateeva, LA. Ko/Jova /.

38. A comparative analysis of EEG and psychological parameters in sibs of schizophrenics.// Ibid., p.139. / AL: I.S. Lebedeva, T.D. Savina /.

39. Cerebral structural abnormalities as markers of liability to schizophrenia.// 11 ECNP Congress, Paris, France, 31 Oct.-4 Nov. 1998. - p. 304. / Al.: V.I. Trubnikov, N.Yu. Savvateeva, S.A. Odinsova /.

40. Correlations between multy-level characteristics of schizophrenia pathogenesis in families.// Ibid., p. 306. / AL: Т.О. Savina, V.I. Trubnikov, N.Yu. Savvateeva, S.A. Odinsova, N.P. Tscherbakova/.

41. Assessment of hereditary of MRI parameters in schizophrenia and their corre­lations with psychotropic therapy.// Ibid.,N31. / Al.: V.I. Trubnikov, S.A. Odinsova, N.Yu. Savvateeva, LA. Kozlova/.

42. Генетический анализ анатомо-морфологических признаков головного мозга, выявляемых с помощью магнитно-резонансного исследования в семьях больных шизофренией.// Генетика, 1999. - т.35. - N7. - с.998-1004. / Соавт.: В.И.Трубников, С.А. Одинцова, Н.Ю. Савватеева, И.А. Козлова, Т.Д. Савина /.

43. Структурные особенности мозга (по данным магнитно-резонансной томографии) и их функциональные связи в семьях больных шизофренией.// Российский психиатр, ж., 1998. - N6. - с.48-56. / Соавт.: Т.Д. Савина, В.И. Трубников, Н.Ю. Савватеева, С.А. Одинцова, Н.П. Щербакова, И.А. Козлова /.

44. Анализ ассоциаций аллельного ТА О1-нолиморфизма локуса гена дофаминового Д2 рецептора с заболеваниями шизофренического спектра и аффективными расстройствами.// В кн.: Аффективные и шизофренические психозы /современное состояние проблемы/. Материалы научно-практической конференции с международным участием 7-8 апреля 1998 г. Москва, 1998. - с.331-332. / Соавт.: В.Е. Голимбет, М.Г. Аксенова, Л.И. Абрамова, В.Г. Каледа, А.А. Муратова и др./

45. Ассоциация аллельного полиморфизма дофаминового рецептора DRD2 с психическими заболеваниями шизофренического спектра и аффективными расстройствами.// Ж. невропатол. и психиатр., 1998. - N12. - с.32-35. / Соавт.: В.Е. Голимбет, М.Г. Аксенова, Л.И. Абрамова, В.Г. Каледа и др./

46. The patterns of P300 deviations in schizophrenics and their first degree rela­tives.// In: Abstr. XI International Congress of EEC and Neurophysiology, Prague, September 7-11, 1999. / AL: I.S. Lebedeva, Т. О. Savina /.