ШЕШЕНИН Владимир Сергеевич
Клинико-психопатологические проявления поздних депрессий и эффективность антидепрессивной терапии
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Общая характеристика работы
Актуальность исследования.
Проблема прогнозирования эффективности антидепрессантов является одной из центральных в области психофармакотерапии аффективных психозов. Вместе с тем эта одна из наиболее сложных проблем, в связи с большим количеством факторов, оказывающих влияние на эффективность терапии. На протяжении 40 летней истории применения антидепрессантов постоянно проводились исследования с целью определить надежные и объективные критерии прогноза эффективности антидеирессивной терапии. Было проанализировано большое количество клинико-психопатологическпх показателей, влияющих на терапевтический эффект антидепрессантов (Р.Я. Бовин, И.О. Аксенова, 1982; С.Г. Зайцев и соавт. 1983; О.П. Вертоградова, В.М. Волошин, 1983; ЮЛ. Нуллер, II.Н. Михаленко, 1988; Г.П. Пантелеева и соавт., 1989; Г.Я. Авруцкий, 1991; С.Н. Мосолов с соавт., 1994; Р.Я. Вовин, 1997; P. Kielholz, 1971; В. Woggon, 1980; H.J. Moller, 1987; P.R. Joyce, E.S., Paykel, 1989; J. Koscis, 1990 и др.). В результате этих исследовании была выявлена определенная взаимосвязь между особенностями болезни и эффективностью антидепрессантов. Большинство авторов приходя! к заключению, что одним из важных предикторов эффекта терапии является психопатологическая структура депрессии. Однако результаты исследований достаточно противоречивы. Одной из причин этих расхождений является использование различных методологических подходов к изучению взаимосвязи клинической картины депрессий с эффективностью терапии (синдромалыш-типологический, симптоматический, сравнение эффективности терапии в группах с разной выраженностью отдельных симптомов и т.д.). Кроме того, исследователи использовали различные методы анализа данных (корреляционный, кластерный, факторный анализы; сравнение с другими антидепрессантами или с плацебо). В большинстве работ на эту тему возрастной аспект проблемы не затрагивался. Целенаправленные исследования по изучения симптомов-предикторов эффективности антидепрессантов при поздних депрессий единичны (М.П. Андрусенко, 1998; A. Georgotas, 1987; S, La Pia, 1987; M.G. Tollefson, 1995; M. Roth, 1996). Задачи большинства клинико-фармакологических исследований поздних депрессий, как правило, ограничиваются оценкой общих показателей эффективности антидепрессантов и описанием побочных явлений, а проблема зависимости терапевтического эффекта от особенностей симптоматики депрессий не рассматривается (К. Anstey & Н. Brodaty, 1995). Возможно, именно поэтому при определении эффективности антидепрессивной терапии недостаточно полно учитывается значение возрастного видоизменения клинико-нсихопатологической структуры поздних депрессий. Между тем, в многочисленных клинических исследованиях убедительно показаны особенности психопатологической структуры и динамики депрессий в процессе старения (Н.Г. Шуйский, 1968; Э.Я. Штернберг, М.Л. Рохлина, 1970; В.Л. Ефименко, 1975; О.П. Вертоградова и соавт. 1986; А.Н. Пятницкий, 1986; О.Б. Яковлева, 1991; Н.Ф. Шахматов, 1996; В.А. Концевой и соавт. 1997). Недостаточное количество клинико-фармакологических исследований в старости приводит к тому, что существующие данные о действии антидепрессантов в молодом и среднем возрасте часто необоснованно экстраполируют на поздние возрастные группы депрессивных больных, игнорируя роль процессов старения и наличия множественной соматической патологии, видоизменяющих как клинико-синдромальные проявления поздних депрессий, так и характер терапевтического ответа из-за наличия специфических возрастных особенностей взаимодействия лекарств и организма в старости (Д.Ф. Чеботарев, 1973; С.Г. Бурчинский, 1983; А.У. Тибилова, 1991).
Таким образом, вопросы взаимосвязи клинико-психопатологических особенностей поздних депрессий с эффективностью антидепрессивной терапии остаются не изученными. Отсутствие четких научных данных ограничивает выбор наиболее оптимального антидепрессанта из большого количества современных препаратов. Этим определяется теоретическая и практическая актуальность исследования.
Цели и задачи исследования
Целью настоящей работы являлось определение взаимосвязи между структурно-динамическими особенностями депрессивного синдрома и терапевтическим эффектом антидепрессантов в позднем возрасте.
Соответственно в работе решались следующие задачи:
1. Изучение динамики психопатологических проявлений поздних депрессий под влиянием антидепрессивной терапии.
2. Сравнительная оценка изменения депрессивной симптоматики под влиянием различных антидепрессантов.
3. Выделение психопатологических предикторов эффективности антидепрессантов с различным механизмом действия.
4. Анализ взаимосвязи между структурно-психопатологическими особенностями поздних депрессий и эффектом антидепрессантов.
Материалы и методы исследования.
В соответствии с поставленными задачами исследования, было проведено клиническое изучение пяти антидепрессантов с различным механизмом действия. Выбор препаратов определялся высокой частотой использования в клинической практике традиционных трициклических антндепрессантов и недостаточностью сравнительных клинических исследований антидепрессантов с иным механизмом действия, обладающих преимуществами перед трициклическими при лечении депрессий в пожилом возрасте из-за меньшей выраженности нежелательных реакций.
Для исследования были выбраны наиболее типичные антидепрессанты, широко используемые в позднем возрасте. Исследовались классические трициклические антидепрессанты: амитриптилин, имипрамин (мелппрамин) и тримипрамин (герфонал); и антидепрессанты с иным механизмом действия: тианептин (коаксил) - грициклический антидспрессанг, основной механизм действия которого связывают с усилением обратного захвата серотонина и моклобемид (аурорикс) -обратимый ингибитор МАО-А.
Для решения поставленных задач были использованы клинико-психопатологический и клинико-психофармакологический методы исследования с использованием современных математических методов статистической обработки данных. Для выявления внутренней (патогенетической) связи между отдельными симптомами в психопатологической структуре депрессии был использован факторный анализ, как метод наиболее приемлемый для решения таких задач в клинических исследованиях (P. Pichot, 1970; Ю.А. Нуллер, 1981; Р.Я. Новин, 1989).
При оценке структуры депрессивного синдрома был использован симптоматический подход, с применением набора из 9 стандартизованных оценочных шкал; шкала Гамильтона для оценки депрессии (HAMD-24); шкала Гамильтона для оценки тревоги (НАМА); шкала Век-Рафаелсона дня оценки депрессии (BRMRS); гериатрическая шкала фирмы Оапдоч (SCAG); шкала для оценки когнитивных нарушений (MMSE); карта стандартизованной оценки депрессивных симптомов (SSADD); шкала общего клинического впечатления (CGI); две шкалы для оценки побочных явлений терапии (SARS, ASBERG).
Отбор больных и научный анализ клинического материала проводился в клиническом отделении геронтопсихиатрии НЦПЗ РАМН в 1993-1998 годах.
Было проанализировано 77 курсов антидепрессивной терапии у больных старше 50 лет с депрессией, диагностированной в рамках маниакально-депрессивного психоза. Данная депрессивная фаза соответствовала критериям МКБ-10 для депрессивного расстройства с соматическими симптомами, включая умеренный депрессивный эпизод с соматическими симптомами, тяжелый депрессивный эпизод без психотических симптомов, рекуррентные и биполярные формы (рубрики F 31.3, F3I.4, F32.1, F32.2, F33.1, F 33.2).
Сформированы пять групп больных, получавших соотвегственно амитриптилин (18 больных), имипрамин (15 больных), тримипрамип (15 больных), тианегпин (15 больных) и моклобемид (14 больных).
Исследование проводилось открытым методом, использовалось случайное распределение больных по группам, длительность лечения составила 28 дней. Больные обследовались по стандартной схеме, включающей 5-дневный период отмены психотропных препаратов, за «исключением бензодиазепииов, используемых в качестве снотворных. Оценка по шкалам, с заполнением индивидуальной карты на каждого больного, проводилась до начала терапии, на 7, 14, 21 и 28 дни курсовой терапии. В ходе исследования исключался прием нейролептиков и других антидепрессантов. Дозы препаратов, подбирались индивидуально и изменялись в зависимости от переносимости, общего и психического состояния больного и соответствовали средним терапевтическим дозам, принятым для лечения больных пожилого возраста. Средняя суточная доза амитриптилина и имипрамина составила 100 мг. (50-125 мг./с.), трнмипрамина - 125 мг. (75-125 мг./с.), тианептина - 37,5 мг. (25-49 мг./с.), моклобемида - 450 мг. (300-600 мг./с.). Тримипрамин, моклобемид и тианеппш назначались в габлетированной форме. Амитриптилин и имипрамин - как в таблетированной, так и в инъекционной формах. Суточные дозы антидепрессантов распределялись равномерно в течение дня, моклобемид назначался утром и днем.
Статистический анализ проводился на PC-Pentium в программе SlatisticaforWindows 95 с использованием непараметрических методов (коэффициентов корреляции Спирмена; парного критерия Вилкоксона; U теста Манна-Уитни). Факторный анализ проводился с использованием метода главных компонент с Varimax-ротацией.
Научная новизна работы.Впервые на репрезентативном материале было проведено целенаправленное изучение взаимосвязи структурно-динамических особенностей поздних депрессий с эффективностью антидепрессивной терапии. Установлена зависимость эффективности антидепрессантов от психопатологических особенностей депрессии. Описаны структурно-динамические особенности депрессивного синдрома и определены клинико-симптоматические предикторы эффективности антидепрессантов. При этом п качестве наиболее адекватного методологического подхода использован симптоматический принцип анализа с использованием современных методов стандартизованной оценки клинических данных. С помощью метода многомерной статистики (факторного анализа) проанализирована психопатологическая структура поздних депрессий в целом. Выделены относительно устойчивые, возможно, патогенетически взаимосвязанные симпгомокомплексы в ее структуре. На основе применения различных методологических подходов и использования современных методов математического анализа показана взаимосвязь эффективности терапии с психопатологической структурой поздних депрессий и симптомокомплексами (факторами), соответствующими клиническим типам депрессий.
Практическая значимость работы состоит в установлении различий в динамике отдельных депрессивных симптомов на разных этапах терапии антидепрессантами и выделении психопатологических предикторов эффективности антидепрессантов с различным механизмом действия. В отношении современных антидепрессантов получены дифференцированные данные, которые не просто отражают общие вопросы их эффективности, а основываются на клинико-психопатологические признаках, которые могут служить ориентиром в выборе тактики лечения конкретными антидепрессантами из большого количества современных препаратов.
Основные сведения об апробации работы.
Результаты работы доложены и обсуждены на международной конференции "Современные методы биологической терапии психических заболеваний", посвященной памяти Г. Я. Авруцкого (г. Москва, 1994), на научных конференциях молодых ученых НЦПЗ РАМН, посвященных памяти А. В. Снежневского (г. Москва, 1996. 1997, 1999), на II, V Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" (г. Москва, 1995, 1998), научно-практической конференции "I ероитопсихиагрня на рубеже XXI века" (НЦ1П РАМН, 1997), V международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (г.
Москва, 2000); VIII Европейском конгрессе по нейропсихофармакологии (г. Венеция, 1995), X Всемирном конгрессе психиатров (г. Мадрид, 1996).
Диссертация апробирована на межотделенческой научной конференции НЦПЗ РАМН 31 мая 2000 года.
Публикации по теме диссертации.
Основные материалы диссертации отражены в 11 печатных работах. Список публикаций приводится в конце автореферата.
Объем и структура работы.
Диссертация изложена на ___ страницах машинописного текста и содержиг введение, 4 главы (обзор литературы по теме исследования, характеристика материала и методов исследования, главы с анализом динамики психопатологических проявлений поздних депрессий под влиянием антидепрессивной терапии, изучением взаимосвязи клинико-психопатологических особенностей поздних депрессий с эффективностью антидепрессантов), заключение, выводы, указатель цитированной литературы из^С^сточников (из них ___ отечественных ___ зарубежных). Приложение содержит ___ рисунков и ___ таблиц.
Результаты исследования.
Результаты проведенного исследования показали, что все изучаемые антидепрессанты имеют хороший терапевтический эффект при лечении поздних депрессий. По большинству показателей эффективности (по количеству респондеров и по степени тяжести депрессии в конце исследования, которая определялась как сумма баллов по стандартизованным шкалам (HAMD, HAMA, BRMES, SCAG, SSADD, CGI-n.l) достоверных различий между препаратами выявлено не было. Лишь по некоторым показателям эффективности отдельных оценочных шкал выявлены различия между «классическими» трициклическнми и новыми антидепрессантами. Так, при лечении имипрамином степень улучшения по шкале HAMD в конце исследования была выше, чем при лечении моклобемидом (72,7% и 47,5%; р=0,02), а по шкале BRMF.S - выше, 10 по сравнению с моклоОемидом (68,9% и 44,4%, р=0,()3) и тианептином (68,9% и 34.4",,, р=0,03).
Полученные памп показатели эффективное!и апшдепрессантои в целом согласуются с данными других исследований, в которых показатели терапевтического "эффекта различных антидепрессантов при поздних депрессиях находя гея в достаточно широком диапазоне or 30% до 75"/"», составляя в среднем около 55% (К. Anstey, H. Brodaty, 1995).
Анализ эффективности терапии в зависимости от синдромального типа депрессии не выявил статистически значимых различий, хотя при ипохондрической депрессии эффективность антидепрессантов была ниже, чем при тревожной и тоскливой (улучшение по шкале HAMD составило 47""ii, 61% и 64% соответственно).
Изучение динамики депрессивных симптомов в процессе терапии позволяет углубить представления о психопатологической структуре депрессии, выделить как наиболее стабильные ее компоненты, так отдельные симптомы, в разной степени чувствительные к действию антидепрессантов. Клинико-статистический анализ динамики депрессивной симптоматики под действием антиденрессивной терапии показал, что клинический эффект антидепрессантов проявлялся достаточно быстро. Достоверное снижение общей тяжести депрессии, определяемой как сумма баллов основных оценочных шкал, наблюдалось уже через неделю после начала исследования, независимо от используемого антидепрессанта. Максимальная эффективность трициклнческих антидепрессантов (амитриптилин, имипрамин, тримипрамин) отмечалась к 28 дню исследования. Наибольшая редукция депрессивной симптоматики при использовании тиансптина и моклобемида наблюдалась в конце третьей недели.
Во всей обследованной группе в конце первой недели терапии улучшались показатели, отражающие выраженность пониженного настроения, тревоги и нарушений сна. В конце второй недели уменьшалась
тяжесть депрессивных идей вины, двигательная и речевая заторможенность. К концу исследования отмечалось достоверное снижение тяжести симптомов по всем основным показателям оценочных шкал. Наименее чувствительными к фармакотерапии являлись когнитивные нарушения и отдельные психопатологические симптомы (раздражительность, эмоциональная лабильность, ипохондричность, диффузные идеи обнищания).
Анализ редукции депрессивной симптоматики, проведенный в группах больных, получающих различные антидепрессанты, позволил проследить общие закономерности смены депрессивных симптомов и выявить особенности, характерные для каждого из препаратов.
У больных, принимавших амитриптилин, в конце первой недели терапии уменьшались суицидальные мысли, больные становились более общительными, появлялся интерес к какой либо деятельности. Снижалась выраженность нарушений сна и аппетита. В конце второй недели улучшалось настроение, уменьшалась тревога, свое состояние пациентами уже не оценивалось как безнадежное. В конце третьей недели терапии уменьшались депрессивные идеи вины. К окончанию исследования уменьшались все основные симптомы депрессии. Не выявлено достоверного снижения таких симптомов, как психомоторная заторможенность, мышечная слабость, утомляемость, желудочно-кишечные и вегетативные симптомы (сухость в полости рта, головокружения).
У больных, принимавших имипрамин, к 7-му дню исследования уменьшалась тяжесть таких симптомов, как пониженное настроение, суицидальные мысли, тревога и трудности засыпание. К 14-му дню уменьшалась апатия, появлялся интерес к деятельности. В конце третьей недели при отчетливом улучшении по основным показателям шкал, сохранялось переживания своей вины, которое уменьшалось только к 28 дню терапии. В конце исследования сохранялись двигательное беспокойство, суетливость, эмоциональная лабильность.
У больных, проходивших лечение тримипрамином, к 7-му дню исследования снижалась выраженность тревоги, психомоторного беспокойства и нарушений сна (улучшалось засыпания, увеличивалась глубина сна). К 14-му дню терапии улучшалось настроение, появлялся интерес к окружающим событиям, уменьшались суицидальные побуждения, увеличивалась продолжительность сна. Только к концу исследования улучшался аппетит, снижалась психомоторная заторможенность и уменьшалась выраженность общесоматических симптомов (тяжесть в геле, боли в мышцах, утомляемость).
При лечении моклобемидом к 7-му дню исследования у больных уменьшалась эмоциональная заторможенность, безразличие, чувство тревоги и беспокойства, снижалась выраженность вегетативных расстройств. В конце второй недели исследования больные становились более активны, повышалась самооценка, уменьшались чувство вины и депрессивно-деперсонализационные расстройства, снижалась выраженность физической слабости и утомляемости. В конце третьей недели терапии улучшались показатели, отражающие степень пониженного настроения. В конце исследования, когда редуцировались большинство депрессивных симптомов, за исключением эмоциональной лабильности, суетливости, ипохондрии и снижения памяти.
У больных, проходивших курсовое лечение тианептином, в конце первой недели уменьшалась выраженность показателей оценочных шкал, отражающих степень пониженного настроения, появлялся интерес к окружающим событиям, больные становились более общительными, уменьшались заторможенность, тревога, чувство внутреннего напряжения и неуверенности, редуцировались общесоматические симптомы - тяжесть в теле, утомляемость, мышечная слабость, головные боли, более глубоким становился сон. К 14 дню исследования по всем основным шкалам снижалась тяжесть показателя "депрессивное настроение", уменьшалось чувство вины и депрессивно-деперсонализационные расстройства, снижались "соматические" проявления тревоги - сердцебиение, головные боли, потливость. В конце курса исследования снижалась выраженность основных депрессивных симптомов. Не выявлено достоверного изменения таких симптомов, как чувство страха с отдельными "периферическими" проявлениями тревоги и двигательное беспокойство. Сохранялись чувство беспомощности и никчемности, эмоциональная лабильность, раздражительность, суетливость, фиксация на своем соматическом состоянии, а тяк же снижение психической подвижности и текущей памяти, хотя выраженность этих нарушений в конце терапевтического курса так же снижалась.
Результаты сравнительного анализа, проведенного на 7, 14, 21 и 28 дни исследования, показали, что основные различия по скорости редукции отдельных депрессивных симптомов были выявлены между больными, принимавшими «традиционные» и новые антидепрессанты. На третьей недели терапии у больных, получавших моклобемид, более выражены расстройства сна, по сравнению с пациентами, проходившими лечение имипрамином. В конце исследования эти различия недостоверны. При сравнении групп больных, получавших моклобемид и тримипрамин, в конце исследования выраженность показателей собственно депрессивного настроения и тревоги преобладали у больных, получавших моклобемид. У них гак же были более выражены нарушения сна, чем у пациентов, проходивших лечение тримипрамином и амитриптилином. При этом на 28 день терапии, у больных, принимавших моклобемид, выраженность вегетативных симптомов (сухость слизистых, потливость, головокружения) и чувства слабости были меньше выражены, чем у пациентов, принимавших амитриптилин.
В группе больных, получавших тианептин, в отличие от имипрамина, к 7-му дню терапии в меньшей степени были выражены такие симптомы как сниженное настроение, безразличие и отсутствие интереса к окружающему.
При сравнении группы тианептина и тримипрамина через неделю после начала лечения в первой из этих групп меньше были выражены"общесоматические симптомы" - тяжесть в теле, боли в мышцах, утомляемость, к концу терапии эти различия между группами нивелируются и у больных, получавших тианептин, выявляется тенденция к большей выраженности симптомов тревоги.
В конце исследования у больных, принимавших амитриптилин, были более выражены только симптомы ажитации, по сравнению с тримипрамином, и снижение текущей памяти (по отдельным показателям рейтинговых шкал) по сравнению с имипрамином.
При сравнении больных, получавших тианептин и моклобемид, достоверных различий по выраженности отдельных депрессивных симптомов на протяжении всего исследования выявлено не было.
Таким образом, основные различия между больными, принимавшими различные антидепрессанты, возникали, как правило, на второй неделе терапии, и были обусловлены особенностями как терапевтического, так и, в некоторой степени, побочного действия препаратов (например, более раннее действие имипрамина и тианептина на пониженное настроение; седативный эффект тримипрамина, проявляющейся сонливостью, вялостью и отсутствием чувства бодрости; выраженный холинолитический эффект амитриптилина с характерными вегетативными симптомами или "гиперстимулирующее" действие моклобемида, в виде непродолжительного усиления тревоги и расстройств сна.
В связи с тем, что использование обобщенной оценки эффективности и и анализ динамики депрессивных симптомов выявил лишь самые общие тенденции различий между препаратами, было проведено изучение взаимосвязи эффективности антидепрессантов с психопатологической структурой поздних депрессией с использованием иных методологических подходов: 1. Сравнение эффективности терапии в группах, различающихся по отдельным показателям (возрасту больных, тяжести депрессии, выраженности отдельных симптомов в структуре депрессии (тревоги, ажитации, и соматовегетативных расстройств). 2. Выявление различий в выраженности депрессивных симптомов у больных с различной степенью эффективности терапии. 3. Корреляционный анализ связи между эффективностью антидепрессантов и тяжестью отдельных симптомов депрессии до начала терапии. 4. Факторный анализ, при котором факторообразующими переменными величинами являлись симптомы депрессии, оцениваемые по шкалам до начала терапии и показатели эффективности антидепрессантов.
Анализ эффективности терапии при использовании наиболее распространенного подхода к анализу данных, в зависимости от разной степени выраженности основных клинико-психопатологических показателей, показал следующее. Показатели эффективности большинства антидепрессантов у пациентов в возрасте до 65 лет и старше 65 лет существенно не различались. При этом исключением был моклобемид, эффективность которого у больных старческого возраста была несколько ниже (35% и 60%). Выявлена одинаковую эффективность большинства препаратов у больных с разной степенью тяжести депрессии. Исключением был моклобемид, эффективность которого была ниже у пациентов с более выраженной степенью пониженного настроения (40% и 66%). Выявлена сопоставимая эффективность большинства антидепрессантов у больных с разной степенью выраженности тревоги в структуре депрессии, за исключением тианептина, который был более эффективен при депрессиях с неглубокими тревожными симптомами (69% и 17%). Эффективность тримипрамина и амитриптилина у больных ажитированной депрессией была выше, чем у пациентов без признаков психомоторного беспокойства (77% и 64%, против 53 %, 47%). Эффективность остальных антидепрессантов существенно не зависела от выраженности ажитации в структуре депрессии. У больных с выраженными соматовегетативными нарушениями, по сравнению с пациентами, с незначительными соматовегетативными расстройствами, эффективность имипрамина была ниже (58% и 90%). На эффективность остальных препаратов степень выраженности соматовегетативных симптомов заметного влияния не оказывала.
Результаты, полученные при применении иного подхода к анализу данных (сравнении групп больных с различной степенью эффективности), в целом согласовывались с результатами, полученными при сравнении эффективности терапии в группах больных с различной выраженностью отдельных симптомов. В группе пациентов, положительно реагирующих на терапию амитриптилином, до начала исследования были в большей степени выражены симптомы психомоторного беспокойства и в меньшей -снижение двигательной активности. В группе больных с большей эффективностью имипрамина - в меньшей степени были выражены вегетативные симптомы. У пациентов, положительно реагирующих на лечение тримипрамином, были более выражены расстройства сна и психомоторного беспокойства. При изучении клинического действия моклобемида выявлены лишь тенденции различий в выраженности отдельных симптомов между группами с различной эффективностью.
Дальнейшее проведение корреляционного анализа позволило выявить взаимосвязь между эффективностью терапии и отдельными депрессивными симптомами в структуре депрессии. Однако выявление с помощью корреляционного анализа определенной зависимости между эффективностью терапии и тяжестью симптомов, еще не предполагает наличия между ними причинно-следственных отношений из-за тесной взаимосвязи многих других симптомов в структуре депрессии. Для объединения отдельных симптомов-предикторов, выделенных при корреляционном анализе, во взаимосвязанные симптомокомплексы и установления их связи с эффективностью антидепрессантов был проведен факторный анализ.
Результаты корреляционного анализа показали, что эффективность амитриптилина положительно коррелировала с такими симптомами, как ажитация, депрессивные идеи и чувство вины, суицидальные мысли. При проведении факторного анализа в группе больных, получавших амитриптилин, было выделено 5 факторов, описывающих 70% общей дисперсии. Показатели степени эффективности амитриптилина по шкале IIAMD с небольшой приблизительно одинаковой факторной нагрузкой вошли в несколько факторов: первый включал, показатели, преимущественно, отражающие нарушения сна; второй - "психическую тревогу" и сниженное настроение; третий - депрессивные идеи вины, никчемности и безнадежности; четвертый - суицидальные мысли и снижение аппетита. Включение показателя эффективности амитриптилина, лот и с разным "весом", в несколько факторов, соответствует мнению об амитрипшлине, как а иг и депрессанте широкого спектра действия, влияющим на различные патогенетические механизмы депрессивного синдрома.
"Эффективность имнпрамина положительно коррелировала со .tснижением активности, отрицательно - с соматовегетативными проявлениями тревоги. При проведении факторного анализа было выделено 5 факторов, характеризующих 67% общей дисперсии. "Эффективность имипрамина с высокой отрицательной факторной нагрузкой (-0,8) вошла в фактор, условно обозначенный как "соматовегетативные расстройства". В этот фактор вошли такие показатели, как "соматическая тревога", включающий комплекс вегетативных симптомов, связанных с тревогой (п.IIHAMD), отдельные "вегетативные нарушения" - сухость во рту, потливость, сердцебиения (пп. 9.13 НАМА), "мышечная слабость" (п.10 BRMES, п.8 НАМА), "общесоматические симптомы" - тяжесть в конечностях, головные боли, уюмляемость (гг. 13 HAMD) гг общая оценка по шкале Гамильтона для тревоги (НАМА). Высокая отрицательная корреляция эффективности имипрамина с выделенным фактором указывает на меньшую эффективность препарата при большей выраженности перечисленных факторообразующих симптомов в структуре депрессии.
Эффективность тримипрамина положительно коррелировала с симптомами тревожной ажитации и нарушениями сна, отрицательно - с психомоторной заторможенностью. При факторном анализе было выделено 5 факторов, описывающих 65,1% общей дисперсии.
Эффективность тримипрамина с высокой факторной нагрузкой (0,6) вошла в фактор, включающий различные нарушения сна (трудности засыпания, беспокойный сон, ранние пробуждения - пп.3,4,5 HAMD; пп.9 BRMES; п.4 НАМА) психическую тревогу и ажитацию (пп.9,10 HAMD; п.З МАМА). Соответственно, с отрицательной факторной нагрузкой (0,6) вошли показатели, отражающие степень психомоторной заторможенности (пп.8 IIAMD, п. 1,2 BRMES), выраженность которых п структуре депрессии снижает эффект тримипрамина.
Эффективность моклобемида положительно коррелировала с тревогой, депрессивно-деперсонализационными симптомами, отрицательно - с депрессивным настроением. При проведении факторного анализа было выделено 5 факторов, которые описывали 65% общей дисперсии. Эффективность препарата с максимальной нагрузкой (0,7) вошла в фактор, включающий "чувство вины" (п.2 HAMD, п.7 BRMES) и различные проявления тревоги - чувство напряжения, беспокойство, тревожные предчувствия, фобии (п.4 BRMES, пп.2,3 НАМА), "сенсорные симптомы" - приливы жара-холода, ощущение покалывания, чувство слабости (п.8 НАМА). В этот же фактор, но с отрицательной факторной нагрузкой вошли показатели, отражающие снижение двигательной, речевой активности, заторможенность (п.8 HAMD, п. 1,2,8 BRMES, п.2 SCAG), безразличие, апатию (п.8,12 SCAG) и снижение аппетита (п. 12 HAMD), т.е., симптомы, снижающие эффективность моклобемида.
Эффективность тианептина положительно коррелировала с астеническими и соматовегетативными симптомами, отрицательно - с «психической» тревогой. При проведении факторного анализа в этой группе больных, было выделено 5 факторов, объясняющих 64% общей дисперсии. Показатель степени улучшения по шкале HAMD вошел в фактор, условно обозначенный как "соматовегетативные расстройства", в который с высокой факторной нагрузкой (0,6) вошли такие проявления депрессии как астенические и соматовегетативные расстройства ("общие соматические симптомы" - тяжесть в теле, головные боли, утомляемость -
П.13 HAMD; "соматическая тревога" - сухость во рту. неприятные ощущения в желудке, сердцебиение, потливость, слабость - п.IIHAMD; ни.8,13 НАМА; "у тмляемость и боли" - и.10 BRMES; п.17 SCAG; "эмоциональная лабильное!ь" - п.7 SC"AG).
Таким образом, применение различных методов анализа, каждый из которых достаточно широко используется в такого рода исследованиях (изучение динамики депрессивных симптомов, сравнение эффективности терапии в определенных группах больных, корреляционный и факторный анализы), показали сходные результаты по оценке взаимосвязи психопатологической структуры депрессии с эффективностью антидепрессантов, но каждый из использованных методов позволил более дифференцирование подойти к выделению симшомов-предикторов для конкретных препаратов.
При изучении взаимосвязи эффективности терапии с психопатологической структурой поздних депрессий закономерно возникает вопрос, насколько взаимосвязаны между собой отдельные симптомы депрессии, отражают ли они устойчивые комплексы в структуре депрессивного синдрома. В результате факторного анализа, проведенного во всей группе депрессий (п=77), выделено пять основных факторов, объясняющих 54 % общей дисперсии п характеризующих клиническую структуру депрессий в пожилом возрасте: фактор 1, условно обозначенный как "тревога", включающий, преимущественно, с большой факторной нагрузкой тревожные расстройства и ажитацию; фактор 2 - "депрессия / снижение активности", включающий депрессивное настроение и различные проявления снижения общей активности больных; фактор 3 "соматовегетативные расстройства", включающий соматическую тревогу, общесоматические симптомы и астению; фактор 4 - "бессонница", включающий показатели, отражающие различные проявления нарушений сна; фактор 5 - "депрессивные идеи", включающий чувство вины и суицидальные мысли.
Выделенные факторы, в целом, согласуются с результатами факторного анализа, проводимого в группе больных среднего возраста. Исключением является выделение в отдельный фактор таких симптомов, как соматическая тревога, общесоматические симптомы и проявления астении. Это, указывая на значимость сомато-вегетативного симптомокомплекса в психопатологической структуре поздних депрессий, по-видимому, отражает ее возрастное видоизменение. Наибольшее влияние фактора "тревоги" в структуре депрессии (вес фактора - 22 %) соответствует клиническим представлениям о значимости тревожных расстройств при поздних депрессиях. Выделение нарушений сна в отдельный фактор подтверждает их самостоятельное место в структуре поздних депрессий, что соответствует клиническим наблюдениям (Т.М. Сиряченко, Н.М. Михайлова, 1998).
В целом результаты факторного анализа структуры депрессивного синдрома, полученные в нашем исследовании, согласуются с общепринятой типологией депрессивных состояний, которая была разработана при клинико-описательном подходе к изучению поздних депрессий (Р.А. Наджаров и соавт., 1969; Э.Я. Штернберг, МЛ. Рохлина, 1970). Из пяти выделенных факторов, четыре условно можно идентифицировать с клиническими вариантами депрессий (тревожная, простая заторможенная, с преобладанием соматовегетативных расстройства и с преобладанием в структуре депрессии собственно депрессивных идей).
Сопоставление симптомов-предикторов эффективности антидепрессантов с психопатологической структурой депрессии позволяют предположить, что симптомы-предикторы эффективности отдельных антидепрессантов отражают их преимущественное воздействие на относительно самостоятельные компоненты депрессивного синдрома, возможно, имеющие различия в патогенетических механизмах. Так симптомы, выделенные как предикторы эффективности амитриптилина, в целом соответствуют фактору "депрессивные идеи", предикторы трпмипрамииа - фактору "нарушения сна" и "депрессия/снижение акпшносш " (эффективность трпмипрампна ниже при большей выраженности психомоторной заторможенности), тианептина - фактору "соматовегетативные нарушения". Эффективность имипрамина в большей степени отрицательно взаимосвязана с фактором "соматовегетагивные нарушения", снижаясь при большей выраженности "соматической тревоги", сопровождающейся вегетативной симптоматикой. Эффективность моклобемида - фактору "тревоги " и "снижение активности" (при выраженной апато-адинамической симптоматике эффект препарата снижается).
Выводы.
1. На основе комплексного изучения с использованием клипико-пснхопатологического метода и стандартизованных оценочных шкал структурно-симптоматических особенностей поздних депрессий и их динамики в процессе терапии антидепрессантами с различным профилем фармакологической акшвпостн (77 курсов терапии) установлена зависимость степени эффективности антидепрессантов от психопатологической структуры депрессивных состояний, как на начальных этапах терапии, так и в конце курсового лечения.
2. Среди методологических подходов, используемых при изучении связи эффективности антидепрессивной терапии с психопатологической структурой поздних депрессий, наиболее информативными являются:
1) симптоматический подход к оценке структуры депрессии с применением нескольких оценочных шкал, отражающих различные аспекты психопатологической структуры поздних депрессий
2) сравнительное изучение антидепрессантов с различным механизмом действия
3)комплексный подход к выделению клинических предикторов эффективности антидепрессантов (путем сравнения ее в группах, различающихся по отдельным клинико-психопатогимеским показателям, выявления различии в группах больных с различной степенью эффекптиости терапии).
4) уточнение данных с применением методов многомерной статистики (факторного анализа).
3. Анализ динамики депрессивной симптоматики под действием антидепрессивной терапии показал наличие как общих закономерностей ее редукции, так и специфических, обусловленных действием антидепрессантов с различным механизмом действия (амптрпптилппа. нмипрамина, тримипрамина, тианептина и моклобемида).
3.1. Независимо от используемого антидепрессанта, в конце первой недели терапии улучшались показатели, отражающие степень снижения настроения, выраженности тревоги и нарушений сна. В конце второй недели исследования уменьшалась выраженность депрессивных идей вины, двигательная и речевая заторможенность. В конце курса терапии снижалась тяжесть всех основных симптомов депрессии. Наименее чувствительными к фармакотерапии являлись когнитивные нарушения и отдельные психопатологические, возрастные, характерологических признаки (гиперестезия, эмоциональная лабильность, ипохондричность).
3.2. Имеются различия в скорости редукции отдельных депрессивных симптомов у больных, принимавших различные антидепрессанты. Эти различия между препаратами возникают, в основном, на 1-2 неделе терапии и частично нивелируются в конце исследования.
4. Анализ эффективности исследуемых антидепрессантов выявил у них сопоставимый клинический эффект. Однако по отдельным клиническим шкалам выявлена тенденция к большей эффективности классических трициклических антидепрессантов по сравнению с антидепрессантами с иным механизмом действия.
5. Анализ терапевтической эффективности антидепрессантов при поздних депрессиях с использованием различных методологических подходов (сравнение психопатологической структуры депрессии у больных с различной степенью эффективности терапии, оценка эффективности препаратов у пациентов с различной выраженностью отдельных симптомов, корреляционный и факторной анализ) показал, что степень их эффективности связана с определенными симптоматическими особенностями поздних депрессии.
5.1. Эффективность амитриптилина выше при депрессии, психопатологическая картина которой в большей степени соответствует классической меланхолической депрессии при большей выраженности собственно депрессивных идей, чувства вины, психомоторного беспокойства и соматического компонента депрессии (нарушениями сна и аппетита).
5.2. Эффективность имипрамина выше при депрессиях с преобладанием адинамии и снижением активности, больше характерных для апато-адинамических депрессий. Наличие в структуре депрессии тревожных расстройств с выраженной соматовегетативной симптоматикой снижает эффект терапии.
5.3. Эффективность тримипрамина выше при тревожных депрессиях преимущественно с двигательным беспокойством и агрипническими расстройствами.
5.4. Эффективность моклобемида выше при состояниях с относительно неглубоким собственно депрессивным аффектом и с полиморфной, выходящей за рамки основного депрессивного синдрома, симптоматикой (астенической, обсессивно-фобической, деперсопалнзационной, соматовегетативной, личностными нарушениями и т.д.).
5.5. Эффективность тианептина выше при депрессиях с большим удельным весом в их структуре витально-астенических и соматовегетагивных симптомов и у больных с неглубокими тревожными расстройствами.
6. Изучение структуры депрессивного синдрома во всей обследованной группе с использованием современных методов многомерной статистики (факторного анализа) позволяет предположить существование патогенетической связи между отдельными симптомами и установить преимущественное влияние отдельных антидепрессашов на выделенные симптомокомплексы.
6.1 В психопатологической структуре поздних депрессий выделено 5 относительно самостоятельных симптомокомплексов (факторов): фактор 1 "тревога", включающий, преимущественно, тревожные расстройства и ажитацию; фактор 2 - "депрессия / снижение активности", включающий показатели, отражающие собственно депрессивное настроение и различные проявления снижения общей активности больных; фактор 3 "соматовегетативные расстройства", включающий соматическую тревогу, общесоматические симптомы и астению; фактор 4 - "бессонница", включающий различные нарушения сна; фактор 5 - "депрессивные идеи", включающий чувство вины и суицидальные мысли.
6.2 Правомерно предположить существование взаимосвязи симптомов-предикторов эффективности отдельных антидепрессантов с выделенными симптомокомплексами в структуре поздних депрессий.
Симптомы-предикторы эффективности амитриптилина, в целом соответствуют факторам "депрессивные идеи" и "нарушения сна"; предикторы тримипрамина - фактору "нарушения сна" и "депрессия/снижение активности" (эффективность тримипрамина снижается при большей выраженности психомоторной заторможенности); тианептина - фактору "соматовегетативные нарушения". Эффективность моклобемида - фактору "тревога" и "депрессия/снижение активности" (при выраженной апато-адинамической симптоматике эффект препарата снижается). Эффективность имипрамина в большей степени отрицательно взаимосвязана с фактором "соматовегетативные нарушения".
Список работ, опубликованных по теме диссертации.
1 .Эффективность антидепрессантов при лечении больных пожилого возраста (в соавт. с М.П. Андрусенко). // Материалы Международной Конференции "Современные методы биологической терапии психических заболеваний". Москва, 1994, с. 6.
2.Сравнительная эффективность антидепрессантов в лечении депрессий позднего возраста (в соавт. с М.П. Андрусенко). // Материалы II
Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1995, с. 284.
3.Clinical Predictors of Response to Antidepressants in Geriatric Depressions, (with V. A. Kontzevoy., M. P. Andrusenko). // Abstracts of the VI11 th Congress of the European College of Neuropsychopharmacology. Venece, 1995, p. 266-267.
4.Predictors of Response to Tricyclic Antidepressants in Geriatric Depressions, (with M. P. Andrusenko). // Abstracts of X World Congress of Psychiatry. Madrid, 1996, vol. 2., p. 310.
5. Предикторы ".эффективности антидепрессантов при лечении депрессий в пожилом возрасте (в соавт. с М.П. Андрусенко). // V Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". "Тезисы докладов, Москва, 1998, с. 12.
6.Применение аурорикса при лечении эндогенных депрессий в позднем возрасте. // Тезисы докладов научно-практической конференции "Геронтопсихиатрия на рубеже XXI века". Москва, 1997, с.70-71.
7.Эффективность коаксила при депрессиях позднего возраста (в соавт.с М.П. Андрусенко, О.Б. Яковлевой). // Там же, с.7-8.
8. Использование тианептина (коаксила) при лечении поздних депрессий (в соавт. с М.П. Андрусенко, О.Б. Яковлевой). // Жури, неврол. и психиат. им. С.С. Корсакова, 1999, N 2, с. 25-30.
9.Особенности клинического действия антидепрессантов (в соавт.с М.11. Андрусенко). // Жури. "В мире лекарств", 1999, N 3, 29-33.
10.Клинические предикторы эффективности антидепрессантов при лечении депрессивных состояний в пожилом возрасте. // Тезисы докладов научно-практической конференции "Кардиология-2000", Москва, 2000, с. 230-231.
11.Использование традиционных и новых антидепрессантов при лечении депрессий пожилого возраста в общемедицинской практике. // Материалы научно-практической конференции "Новые технологии и организация медицинской помощи на современном уровне". Москва, 2000, с. 120-122.