Лопухов Игорь Геннадьевич

АНТИДЕПРЕССИВНЫЕ СВОЙСТВА ИНГИБИТОРОВ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА (КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ФЛУОКСЕТИНА И ФЛУВОКСАМИНА)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Фармакотерапия депрессивных состояний на протяжении почти 40 лет остается одной из важнейших проблем современной психиатрии. Это объясняется высокой частотой встречаемости депрессий в общей популяции, которая, по данным разных авторов составляет от 5—7 % (Lehman Н,1983, Dilling H. с соавт., 1984) до 10-15 % (Sartorius N., 1977, Schussler G. с соавт., 1982; Klerman G, Weismann M. M, 1989; McCormick W.0,1989) Среди них развернутая эндогенная депрессия («тяжелый депрессивный эпизод» по МКБ-10) обнаруживается у 4,6-7,4 % больных (Smith А К, Weissman MM.,1992). Все более актуальной проблема лечения депрессий становится и вследствие их распространенности у лиц, в основном, молодого и среднего возраста, то есть у наиболее трудоспособной и социально-значимой части населения.

К настоящему времени самым распространенным методом лечения депрессий остается психофармакотерапия, в рамках которой. наряду с применением традиционных антидепрессантов трициклического ряда и ингибиторов МАО, широкое распространение получили так называемые атипичные антидепрессанты 11 поколения — препараты «сбалансированного» действия и иной циклической структуры.

Вместе с тем, по данным разных авторов, 10-30 % больных не реагируют на указанное антидепрессивное лечение (Г. Я. Авруцкий с соавт., 1974; Overall JE., 1974, Berwish N. J., Amsterdam J. D., 1988; Keller M. B, 1988). Кроме того, на терапии традиционными антидепрессантами выявились отрицательные стороны их действия, такие, как частые случаи побочных эффектов (тошнота, рвота, тремор, задержка мочеиспускания, нарушение аккомодации, ожирение), которые существенно препятствуют продолжению лечения и снижают его эффективность (В.В. Громова, 1971; С. Н Мосолов, 1995; Klein D. F., Davis J. M., 1969, Cassen N.. 1982; Jabbari В., 1985) Все это делало актуальным поиск новых активных соединений для лечения депрессий, в действии которых были бы сведены до минимума указанные отрицательные стороны препаратов.

Появление в начале 80-х годов первых сообщений об антидепрессивном действии нового класса фармакологических средств — ингибиторов обратного захвата серотонина, в частности, флуоксетина и флувоксамина (Poldinger W., Bures E., 1984; Cassano G., Conti L., 1984; Feighner J., Cohn J., 1985; Lopez-Ibor J. J,1988) было весьма обнадеживающим в плане оптимизации антидепрессивной терапии. Многочисленные исследования, включающие сравнительный анализ эффективности флуоксетина и флувоксамина с эталонными антидепрессантами 1 и 2 поколений (амитриптилином, имипрамином, мапротилином), подтвердили их бесспорные антидепрессивные свойства, расширили существующие представления о патогенезе депрессивных состояний и открыли перспективы новых подходов к поиску патогенетически обоснованных методов лечения эндогенных депрессий (Г. Я. Авруцкий с соавт.,1991; Р. Я. Вовин с соавт.,1992; В. В. Калинин, 1994; С. Н. Мосолов с соавт.,1994, Chouinard G, 1985; 1985; Ashford J. J., 1989; Gattar W. F. с соавт, 1992; Ottenvanger E.,1994 Montgomery S. A. с соавт.,1994). Однако анализ терапевтической эффективности этих препаратов и ее динамики при синдромально различных типах депрессии показал противоречивость полученных данных и необходимость их дальнейшего изучения (Г. Я. Авруцкий с соавт., 1994; В. В. Калинин с соавт., 1994; Р. Я. Вовин с соавт.,1995; С. Н. Мосолов, 1995; Г. Э. Мазо.,1996). Несмотря на многолетний опыт использования ингибиторов обратного захвата серотонина, дифференцированные показания к их назначению до конца не разработаны. Вс¨ вышесказанное дает основание считать крайне актуальным дальнейшее изучение спектра психотропной активности наиболее распространенных представителей этой группы соединений — флуоксетина и флувоксамина — и уточнение их клинического места среди традиционных антидепрессантов.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью настоящей работы являлось сравнительное изучение спектра психотропной активности флуоксетина и флувоксамина, анализ клинических закономерностей терапевтического эффекта при их использовании и определение клинических показаний к их назначению.

В связи с этим были поставлены следующие задачи:

1. Определение особенностей клинического действия и терапевтической эффективности флуоксетина и флувоксамина.

2. Изучение закономерностей динамики клинической картины депрессивных состояний на различных этапах лечения флуоксетином и флувоксамином.

3. Сравнительное изучение побочных эффектов флуоксетина и флувоксамина и оценка их влияния на эффективность терапии депрессивных состояний.

4. Сравнение антидепрессивной активности флуоксетина и флувоксамина с эффективностью традиционных антидепрессивных средств — амитриптилина и лудиомила- и определение их места в систематике антидепрессантов.

5. Разработка научно-обоснованных, дифференцированных показаний к назначению флуоксетина и флувоксамина при эндогенных депрессиях.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ.

В результате проведенного исследования получены новые данные, уточняющие особенности клинического действия и спектра антидепрессивной активности ингибиторов обратного захвата серотонина — флуоксетина и флувоксамина. Описаны закономерности видоизменения клинической картины депрессивных состояний на различных этапах терапии данными препаратами. Проведена оценка эффективности и динамики антидепрессивного действия флуоксетина и флувоксамина при лечении разных клинических типов эндогенных депрессий. Установлены принципиальные различия обоих препаратов при оценке по указанным параметрам. На основании данных сопоставления спектра антидепрессивных активностей флуоксетина и флувоксамина определено местоположение флуоксетина и флувоксамина в существующей систематике антидепрессантов. Проанализированы и клинически обоснованы дифференцированные показания к назначению флуоксетина и флувоксамина при эндогенных депрессиях с учетом особенностей их психотропных свойств.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Полученные в ходе исследования данные об особенностях клинического действия флуоксетина и флувоксамина при типологически различных депрессивных синдромах позволили сформулировать дифференцированные показания к их назначению и рекомендации к оптимальному режиму проведения терапии данными препаратами. Обнаруженные различия в проявлениях отдельных компонентов антидепрессивного действия в спектре психотропной активности флуоксетина и флувоксамина на разных сроках терапии дали возможность обоснования предпочтительного и дифференцированного режима лечения этими препаратами эндогенных депрессивных состояний. Очевидная антидепрессивная активность флуоксетина и флувоксамина и установленная незначительная частота возникновения побочных явлений позволили рекомендовать данные препараты в случаях индивидуальной непереносимости амитриптилина и лудиомила, а также в случаях возникновения терапевтической резистентности к традиционным антидепрессантам.

ПУБЛИКАЦИЯ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Результаты исследования доложены на конференции молодых ученых Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им. В. П. Сербского и ведущих психиатрических учреждений г. Москвы (III премия, 1992), на международной конференции «Современные методы терапии психических заболеваний»(Москва, 1994), на научной конференции молодых ученых России, посвященной 50-летию АМН (1994), на III Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1996), на межклинической конференции НИИ клинической психиатрии НЦПЗ РАМН (4 октября 1996 г.).

Материалы работы отражены в 4 научных статьях, список которых приводится в конце автореферата.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ.

Диссертация изложена на 231 страницах машинописного текста, иллюстрирована 46 таблицами и … рисунками, состоит из; введения, 5 глав (обзор литературы, общая характеристика материала и методов исследования, 3 клинические главы с изложением собственных результатов исследования), заключения, выводов и списка цитируемой литературы. Библиографический указатель содержит 164 источников (из них 23 работ отечественных, 141 зарубежных авторов). В Приложении приводятся 4 клинические истории болезни, 9 таблиц, не вошедших в основной текст диссертации.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Настоящая работа выполнена в клиническом отделении эндогенных психических расстройств и аффективных состояний НЦПЗ РАМН (руководитель — профессор Г. П. Пантелеева). В соответствии с поставленными задачами исследования в стационарных условиях проведено клиническое изучение двух препаратов из группы антидепрессантов нового поколения — ингибиторов обратного захвата серотонина-флуоксетина (прозак, производства фирмы Eli Lilly, США) и флувоксамина (флоксифрал, производства фирмы Duphar, Голландия).

Флуоксетин использовался в таблетированной форме по 0,02. Флувоксамин использовался также в таблетках, содержащих по 0,05 флувоксамина малеата. Флуоксетин назначался перорально, однократно утром, в суточной дозе 20мг. Флувоксамин назначался также внутрь, двукратно, в дневное и вечернее время, в средней суточной дозе 150-200 мг/сутки.

Всего было обследовано 182 больных эндогенными депрессиями. У большинства из них (166 человек) был диагностирован маниакально-депрессивный психоз (аффективное расстройство — F 31.4, F 32.2 и F 33.2 по МКБ-10), включая как монополярную, так и биполярную формы. У других больных (16 пациентов), эндогенное депрессивное состояние диагностировалось в рамках динамики шизоаффективного расстройства (F 25.1 по МКБ-10).

В обследование включались больные с типологически различной клинической картиной эндогенной депрессии, основанной на разном соотношении отдельных компонентов депрессивной триады в ее структуре. В соответствии с делением эндогенных депрессий О. П. Вертоградовой (1980;1983), А. В. Снежневским (1983), А. С. Тигановым (1997) у 84 больных депрессия определялась как адинамическая; в 78 случаях состояние было оценено как тревожная депрессия; депрессия классического типа (меланхолическая, тоскливая) имела место у 20 больных.

При решении поставленных задач были использованы клинико-психопатологический, клинике — психофармакологический, клинико-статистический методы исследования, а также метод стандартизированной количественной оценки клинических данных с помощью унифицированных шкал.

Оценка состояния больных в динамике на лечении проводилась с использованием международной оценочной шкалы депрессий Гамильтона (Hamilton Depression Rating Scale) (HAM-D), состоящей из 17 пунктов; шкалы тревоги Кови (Covi Anxiety Scale) (CAS) и шкалы общего клинического впечатления (Clinical Global Impression Scale) (CGIS). Частота побочных действий обоих препаратов регистрировалась в динамике.

Данное исследование проводилось в три этапа. На первом этапе, поисковом, проанализированы терапевтическая активность флуоксетина и общие особенности его антидепрессивного действия. В соответствии с протоколом исследования в НИИ клинической психиатрии НЦПЗ РАМН здесь было обследовано стационарно 100 больных с эндогенными депрессиями по критериям «большого депрессивного расстройства» (по DSM-III-R) в рамках монополярного аффективного психоза (71 женщина и 29 мужчин) в возрасте от 18 до 65 лет (средний возраст 37,8 + 4,7 года), которые получали лечение флуоксетином.

На втором этапе проведено более детальное сравнение клинической эффективности и особенностей спектра психотропного действия флуоксетина и флувоксамина в 2-х группах больных развернутыми эндогенными депрессиями, би- и монополярными, соответствующими критерию «текущего эпизода тяжелой депрессии без психотических симптомов» (по МКБ –10), включающих 35 (20 женщин и 15 мужчин) и 28 (19 женщин и 9 мужчин) пациентов соответственно. Исходя из задач исследования и для исключения патопластического влияния возрастного фактора (пубертатного и инволюционного) как на саму картину депрессии, так и на характер лекарственного ответа, на данном этапе исследования обследовались больные, заболевшие только в среднем возрасте (от 18 до 55 лет), находящиеся на стационарном лечении в клиническом отделении эндогенных психических расстройств и аффективных состояний НИИ клинической психиатрии НЦПЗ РАМН. В группу, получавшую флуоксетин, были включены больные, уже исследованные на 1-м этапе работы.

На третьем этапе для определения места исследуемых препаратов среди традиционных антидепрессантов, выяснения их преимуществ и уточнения дифференцированных показаний к назначению, антидепрессивная активность флуоксетина и флувоксамина сравнивалась по одним и тем же параметрам с антидепрессивной активностью представителей трициклических антидепрессантов и антидепрессантов II поколения — амитриптилина и лудиомила. Для этого были сформированы дополнительно 2 контрольные группы по 27 больных (все женщины), находящихся на терапии амитриптилином и лудиомилом и обследованных по тому же стандартному протоколу, что и больные на лечении флуоксетином и флувоксамином. Все 4 группы больных, обследованных на 2 и 3 этапах исследования, совпадали по основным клиническим характеристикам (пол, возраст к моменту обследования, диагноз, преобладающий тип течения, длительность данного состояния и др.), что делало сопоставимыми полученные данные. Все больные, получая указанное антидепрессивное лечение, обследовались в динамике по стандартной схеме, с регулярной оценкой клинических проявлений депрессии в определенные промежутки времени: до начала терапии (0-й день), а затем на 1, 3, 5, 7, 14, 28 и 42 дни лечения Продолжительность курса терапии во всех группах больных на лечении разными антидепрессантами (флуоксетином, флувоксамином, амитриптилином, лудиомилом) составила 42 дня (6 недель), что позволило соблюсти сопоставимость полученных данных.

Выраженность терапевтического эффекта антидепрессивной терапии оценивалась количественно по показателям HAM-D следующим образом: отсутствие эффекта при отсутствии динамики в показателях обобщенной оценки депрессивной симптоматики; незначительное улучшение — в случае уменьшения выраженности депрессивных симптомов до 30 %; умеренное улучшение — ослабление интенсивности показателей депрессии от 31 % до 50 %; значительное улучшение — снижение показателя обобщенной оценки выраженности депрессии от 51 % до 100 %. Согласно критериям J. D. Amsterdam с соавт.(1989) больные, у которых улучшение психического состояния по HAM-D было менее чем на 30 %, считались нон-респондерами; больные, показавшие редукцию выраженности симптомов по HAM-D более 30 %, считались респондерами.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась автором на ЭВМ ЕС 1011 по программе «Статистика», разработанной в лаборатории математического анализа НЦПЗ РАМН. Достоверность сравниваемых величин определялась с помощью критерия Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Проведенное исследование позволило уже на 1 этапе установить высокую терапевтическую эффективность флуоксетина при лечении депрессивных состояний. Было обнаружено, что терапия флуоксетином эффективна у 73,9 % больных, из них у 50 % отмечено значительное улучшение, в том числе и с полным выходом из депрессии. По результатам показателей шкалы Гамильтона через 6 недель лечения (к концу курсовой терапии) наиболее выраженными были собственно антидепрессивное и стимулирующее действие флуоксетина (в среднем 71,9 % и 70,1 % улучшения по соответствующим признакам), тогда как глубина транквилизирующего (седативного) действия оказалась менее выраженной — всего 55,1 % снижения выраженности признаков тревоги и ажитации.

Первые признаки терапевтического действия флуоксетина в целом становились очевидными уже к концу 1 недели лечения, когда суммарная оценка выраженности психопатологической симптоматики по шкале Гамильтона снижалась в среднем на 17,6 %. Терапевтический эффект флуоксетина на 2 неделе лечения определялся как умеренный, на 4 неделе лишь приближался к значительному и окончательно формировался как значительный к 6 неделе терапии (31,4 %, 41,6 % и 59,6 % редукции депрессивных расстройств по шкале HAM-D соответственно). По шкале Кови интенсивность тревожных расстройств к концу 1-й, 2-й,4-й и 6-й недель назначения препарата уменьшалась на 7,1 %, 15,7 %, 19,6 % и 25,3 %.

Терапевтическая динамика депрессивного состояния у больных, получавших флуоксетин, к концу курсовой терапии выражалась в редукции прежде всего всех симптомов по HAM-D, характеризующих собственно аффективные расстройства, сомато-вегетативные нарушения, депрессивные идеи и сопутствующие расстройства, но имела свои особенности. Выявление же отдельных компонентов клинического действия флуоксетина — собственно антидепрессивного (тимолептического), седативного (транквилизирующего) и стимулирующего (активирующего) — происходило неравномерно, дисгармонично, несмотря на относительно равномерный темп улучшения состояния в целом по суммарным показателям HAM-D.

Проведенный поисковый анализ терапевтического действия флуоксетина показал, что он является отчетливым антидепрессантом, но в спектре его антидепрессивного действия доминирующим является стимулирующее влияние, которое превалирует как по скорости его выявления (уже с 1 дня), так и по силе активирующего эффекта. Собственно антидепрессивный эффект препарата по силе своего конечного влияния не уступал стимулирующему, но наиболее отчетливо начинал выявляться лишь на 4 неделе лечения (48,2 % снижения выраженности тревожных расстройств). Седативный (анксиолитический) компонент действия флуоксетина был представлен менее значимо и становился отчетливым лишь на 6 неделе лечения, а по глубине действия уступал стимулирующему и собственно тимолептическому эффектам. Клиническая оценка терапевтического действия флуоксетина показала, что его эффективность тесно связана с психопатологической структурой депрессивного состояния. Наилучший клинический результат терапии был зарегистрирован у больных с адинамической депрессией (80 % улучшения), что несколько выше общей эффективности препарата в целом; при этом значительное улучшение имело место в 57,5 % случаев. У больных с классическим меланхолическим типом депрессии также отмечена довольно высокая общая терапевтическая активность флуоксетина (77,8 % улучшения). Однако при этом только в 22,2 % случаев отмечалось значительное улучшение состояния. Несмотря на относительно хороший конечный терапевтический эффект применения флуоксетина при тревожной депрессии (в целом 67,4 % улучшения) и значительное улучшение депрессии почти в половине случаев, его клиническое действие в целом было не столь выраженным и сопровождалось резким обострением тревожно-депрессивных расстройств на первых этапах лечения.

— В процессе лечения флуоксетином у большинства больных (у 81 из 100 пациентов) обнаружены различные побочные эффекты разной степени выраженности и разной клинической картины. Одни из них отражали холинолитическую направленность действия, связанную с химической структурой флуоксетина, и включали ряд вегетативных расстройств (сухость во рту, нарушение аккомодации, тошнота, тахикардия, головокружение, головная боль, запоры, повышение АД и др.). Другие (тревога, бессонница) совпадали в своих проявлениях со стимулирующим действием препарата, доминирующим особенно на первых этапах лечения. Каждый из этих побочных эффектов в отдельности наиболее часто (в 15-17 % случаев) встречался в первую неделю лечения. затем их частота постепенно уменьшалась, не влияя на продолжение терапии.

Полученные данные послужили предпосылкой для II этапа исследования — определения особенностей терапевтической эффективности флуоксетина и флувоксамина при глубоких синдромах эндогенной депрессии.

Сравнительный анализ особенностей клинического действия флуоксетина и флувоксамина при лечении развернутой эндогенной депрессии на II этапе исследования показал как терапевтическое сходство обоих препаратов, так и их различия. Клинический эффект флуоксетина у больных эндогенной депрессией тяжелой степени выраженности проявлялся по тем же закономерностям, что были установлены на 1 этапе исследования. Терапевтическая эффективность флуоксетина и флувоксамина при развернутой эндогенной депрессии в целом могла быть оценена как довольно значительная и обнаруживалась у 74,3 % и 64,3 % больных соответственно, из них в 48,6 % и 53,5 % случаев имел место полный выход из депрессии. К концу лечения средний балл интенсивности всех симптомов депрессивного состояния по HAM-D снизился на 70,7 % и 64,6 % соответственно, то есть и глубина достигнутого эффекта была достаточно выражена в обеих группах больных.

Тем не менее, особенности клинического действия обоих препаратов по-разному выявлялись в процессе терапии. Если в целом общая эффективность флувоксамина была несколько ниже, чем у флуоксетина, то первые признаки заметного положительного терапевтического эффекта у флувоксамина наступали раньше, уже к 5-7 дню лечения, и лишь после 2-х недель лечения глубина терапевтического эффекта у обоих препаратов становилась одинаковой (43,2 % и 44,3 % снижения выраженности депрессивных расстройств по шкале HAM-D).

По конечному результату в спектре психотропного действия флуоксетина были в одинаковой мере представлены тимолептический, стимулирующий и транквилизирующий (седативный) компоненты его антидепрессивной активности (74,6 %, 74,4 % и 74,2 % редукции депрессивных расстройств по HAM-D соответственно). На лечении флувоксамином к концу курсового лечения обнаруживалось преобладание его собственно антидепрессивного эффекта (76,1 % улучшения), сходного по глубине с тимолептической активностью флуоксетина. Активирующее и антитревожное действия этого препарата были выражены в меньшей степени, хотя и представлены между собой относительно равномерно (64,5 % и 67,8 % улучшения по HAM-D соответственно). Собственно антидепрессивный эффект флуоксетина отставал по срокам его выявления от двух других компонентов его клинического действия, достигая степени умеренного улучшения только к 14-му дню лечения (на 48,8 % улучшения), а достоверно значительного — лишь к концу 4-й недели терапии (на 63,7 %). Тимолептическое же действие флувоксамина было доминирующим в спектре его психотропной активности уже с 3-го дня лечения, а к концу 2-й недели терапии было на уровне отчетливо значительного эффекта (54,9 % редукции депрессивных расстройств). С 5-7 дня терапии все компоненты клинического действия флувоксамина уже выявлялись относительно равномерно, что сопровождалось редукцией симптомов депрессии без обострения ее проявлений.

В спектре психотропного действия флуоксетина с первых дней лечения и до 3-4 недели терапии преобладал стимулирующий компонент, опережая седативный и собственно антидепрессивный эффекты (на 61,2 %, 53,1 % и 59,7 % изменения выраженности соответствующих расстройств), приводя на этом этапе к обострению тревожных проявлений депрессии и инсомнических расстройств, для коррекции которых требовалось дополнительное назначение транквилизаторов. В дальнейшем этот компонент действия флуоксетина прогрессивно усиливался и опережал в своей интенсивности анксиолитическое действие препарата. Активирующий эффект флувоксамина, выявляясь с 1 дня терапии параллельно антидепрессивному действию, напротив, несколько отставал от него по глубине проявления к концу 4 недели лечения (50,0 % и 54,9 % улучшения соответственно).

Транквилизирующее влияние флуоксетина, как и собственно тимолептический эффект, с первых дней терапии уступало стимулирующему действию, достигая степени умеренного улучшения (на 30,9 %) лишь к 14-му дню лечения. Седативный эффект флувоксамина становился «умеренным» уже к концу 1 недели терапии, а к 28 дню лечения усиливался до степени значительного улучшения (32,2 % и 50,6 % улучшения соответственно).

Таким образом, анализ психотропных свойств флуоксетина позволял говорить о его ведущем стимулирующем действии на первых этапах лечения с последующим «скачком» в выявлении собственно антидепрессивных и седативных свойств лишь после 3-4 недели терапии. Для флувоксамина было характерно раннее выявление и доминирование собственно антидепрессивного действия, которое достигало значительной глубины уже к концу 1 недели лечения, и в последующем углублялось параллельно с менее выраженными стимулирующим и антитревожным эффектами.

Указанные особенности терапевтического действия обоих препаратов и различия в скорости и глубине проявления их отдельных компонентов существенным образом отразились на клинической эффективности курсового лечения обоими препаратами отдельных типов эндогенной депрессии. Наибольшая эффективность флуоксетина была обнаружена при апато-адинамических депрессиях (88,9 % улучшения по HAM-D), а наибольшая активность флувоксамина проявлялась при лечении тревожных и меланхолических депрессий (74,1 % и 67,2 % улучшения по HAM-D соответственно).

В ходе курсового лечения под влиянием обоих препаратов по-разному выглядела динамика типологической картины депрессивного состояния. В тех случаях, где имело место равномерное воздействие и направленность доминирующих эффектов препарата на все основные составляющие типологической структуры депрессии, можно было наблюдать относительное сохранение прежней картины депрессии и прежнего соотношения свойственных ей компонентов депрессивной триады. Там, где под воздействием особенностей дисгармоничного влияния лекарства в первую очередь редуцировались ведущие симптомы депрессии, определяющие ее типологию, другие, второстепенные ее проявления, в результате как бы перемещались на 1 план, что условно позволяло говорить о видоизменении картины депрессивного состояния в ходе курсовой терапии. Так, совокупность особенностей антидепрессивных свойств флуоксетина при дисгармоничном выявлении отдельных компонентов позволяла говорить о синдромальном видоизменении практически всех типов депрессии на лечении этим препаратом, которое отмечалось уже с 1 недели терапии в результате доминирования стимулирующего эффекта и зачастую клинически квалифицировалось как обострение или ухудшение депрессии. В то же время на курсовой терапии флувоксамином, где все указанные стороны его клинического действия реализовывались относительно равномерно и в более ранние сроки, видоизменение структуры депрессии в ходе лечения было не столь характерным.

Наибольшему видоизменению на лечении флуоксетином подвергалась апато-адинамическая депрессия. Здесь, благодаря опережающему стимулирующему эффекту и ранней редукции адинамических и апатических расстройств в первые 2 недели лечения, эта депрессия приобретала тоскливый (меланхолический) оттенок. Затем, к концу 4-й недели терапии, благодаря позднему присоединению антидепрессивного и седативного эффектов, депрессия становилась отчетливо тревожной, а к концу 42 дня лечения, при усилении седативного эффекта, она снова приобретала тоскливый характер (в тех случаях, где редукция симптомов депрессии оставалась неполной). Терапия флувоксамином апато-адинамической депрессии практически не видоизменяла ее типологическую картину.

При лечении флуоксетином меланхолических (тоскливых) депрессий имело место ее синдромальное видоизменение в апато-адинамическую, но оно обнаруживалось лишь к 42 дню лечения. Терапия флувоксамином меланхолических депрессий приводила к явному синдромальному видоизменению ее уже в первые 2 недели лечения, когда в силу доминирующего тимолептического эффекта депрессия принимала характер апато-адинамической, сохраняя его вплоть до конца 6-й недели терапии.

Практически не наблюдалось синдромального видоизменения под влиянием флуоксетина тревожной депрессии, а имело место отчетливое обострение ее проявлений в первые дни курсовой терапии. В динамике тревожной депрессии к 14-му дню лечения флувоксамином в результате выраженного собственно антидепрессивного и седативного влияния лишь несколько возрастал удельный вес апато-адинамических нарушений и в течение последующих 4-6 недель лечения доля апато-адинамических расстройств возрастала и становилась заметной в картине депрессии.

Побочное действие как флуоксетина, так и флувоксамина включало холинолитические, вегетативные и совпадающие со стимулирующим действием препаратов психические расстройства, однако их частота и сроки выявления были различными. Если на лечении флуоксетином они обнаруживались лишь у 34,3 % больных, то на флувоксамине они встречались у 75,0 % пациентов. На флуоксетине они чаще наблюдались в 1 день лечения, незначительно нарастали к 7 дню терапии, затем частота их снижалась и практически они обходились к 4 неделе приема препарата. На флувоксамине в 1 день лечения побочные действия препарата обнаруживались реже, но в дальнейшем частота их нарастала и достигала ко 2 и 4 неделе терапии наибольшей выраженности — до 64,3 % и 78,5 % соответственно. Указанные побочные эффекты ни в одном случае не приводили к досрочному прекращению лечения, но занижали общее впечатление об эффективности препаратов. Достигнутое конечное улучшение депрессивного состояния по показателям CGIS (куда входит и оценка побочных явлений) была ниже, чем по HAM-D: 56,2 % для флуоксетина и 58,6 % для флувоксамина.

Сравнительный анализ клинического действия флуоксетина и флувоксамина и традиционных антидепрессантов 1 и 2 поколений — амитриптилина и лудиомила, проведенный на 3 этапе исследования, показал, что положительный терапевтический эффект амитриптилина и лудиомила отмечался у 77,8 % и 70,4 % больных соответственно, причем у 55,6 % и 51,9 % из них наступила значительное улучшение или полная редукция депрессивных расстройств. Оценка эффективности амитриптилина и лудиомила по показателю среднего балла суммарной выраженности признаков депрессии по HAM-D к 42 дню лечения показала 70,3 % и 63,1 % их редукции соответственно, то есть была значительной. Эти данные свидетельствуют о сближении по показателям общей эффективности флуоксетина с лудиомилом, а флувоксамина с амитриптилином. Совпадение это касалось и спектра антидепрессивной активности рассматриваемых препаратов. В спектре действия амитриптилина в наибольшей степени был представлен седативный эффект, а тимолептический и стимулирующий компоненты были выражены в равной мере, но проявлялись в меньшей степени (75,3 %, 67,5 % и 69,4 % снижения интенсивности расстройств по HAM-D соответственно). В спектре клинического действия лудиомила лишь незначительно доминировало антидепрессивное действие, но практически все три компонента его антидепрессивной активности были представлены относительно равномерно (63,8 %, 60,5 %, 58,5 % улучшения соответственно).

Сравнение динамики терапевтического эффекта флуоксетина по показателю снижения интенсивности депрессивных расстройств в целом с закономерностями выявления улучшения депрессии на терапии лудиомилом показало их сходство: подобно флуоксетину к 7-му дню лечения лудиомилом оценка улучшения состояния лишь приближалась к умеренному эффекту, а как значительная она определялась только к концу 4 недели (25,4 % и 59,1 % редукции расстройств соответственно), но на последующих этапах лечения активность флуоксетина была более интенсивной по сравнению с лудиомилом.

Клинический эффект флувоксамина, как и при лечении амитриптилином, уже к концу 1 — и недели терапии определялся как отчетливо умеренный (37,3 % и 39,0 % улучшения соответственно). Но в дальнейшем, на всех последующих этапах лечения, по глубине терапевтического эффекта флувоксамин несколько отставал от амитриптилина.

При лечении флуоксетином, как и лудиомилом, наиболее курабельными оказались апато-адинамические депрессии, где состояние заметного улучшения обнаруживалось у 78,6 % и 71,4 % больных, из них соответственно у 57,2 % и 64,3 % наблюдалось значительное улучшение. Эффективность флувоксамина, как и амитриптилина, оказалась наибольшей при лечении тревожной (71,4 % и 92,3 % заметного улучшения) и меланхолической депрессии (60,0 % и 100,0 % улучшения соответственно).

Обнаруженные при сопоставлении терапевтических свойств изучаемых препаратов закономерности касались также частоты и характера их побочных эффектов. На лечении амитриптилином побочные эффекты возникали у 74,1 % больных, на лудиомиле они обнаруживались реже — у 40,7 % пациентов. Наибольшая частота побочных явлений на амитриптилине наблюдалась к 7-му дню лечения и незначительно снижалась к 42 дню лечения. На лудиомиле частота побочных эффектов к 7-му дню терапии нарастала до 85,2 %, а затем снижалась и к концу курсового лечения достигала всего 48,1 %. В соответствии с этими данными конечная оценка степени редукции депрессивных расстройств по CGIS составляла для амитриптилина и лудиомила соответственно 53,2 % и 56,4 %. Полученные результаты показывают меньшую токсичность и лучшую переносимость флуоксетина и флувоксамина по сравнению с контрольными препаратами.

Приведенные данные настоящего работы позволяют обосновать местоположение исследованных препаратов в современной систематике антидепрессантов. В схеме антидепрессивных препаратов P. Kielholz (1966), модифицированной А. Б. Смулевичем (1973) и усовершенствованной С. Н. Мосоловым (1996), составленной по принципу полярного расположения препаратов в зависимости от преобладающего клинического действия в спектре их антидепрессивного влияния, по степени убывания седативного эффекта и нарастания стимулирующего компонента их правомерно разместить в следующем порядке: амитриптилин — флувоксамин — лудиомил — флуоксетин.

ВЫВОДЫ.

1. Среди средств терапии эндогенных депрессий флуоксетин и флувоксамин могут быть определены как препараты с отчетливыми антидепрессивными свойствами. Их терапевтическая активность проявляется у 74,3 % и 64,3 % больных, из них соответственно у 48,6 % и 53,5 % обнаруживается полный выход из депрессии.

1.1. Будучи представителями одного ряда химических соединений — ингибиторов обратного захвата серотонина — флуоксетин и флувоксамин, наряду с общими антидепрессивными свойствами, обнаруживают существенные различия в особенностях клинического и терапевтического действия.

2. В спектре психотропного действия как флуоксетина, так и флувоксамина представлены 3 компонента антидепрессивного влияния — собственно тимолептический, седативный (анксиолитический) и стимулирующий, но они с разной скоростью и с разной интенсивностью реализуются при использовании каждого препарата.

2.1. В спектре антидепрессивного действия флуоксетина все три его компонента — тимолептический, стимулирующий и седативный (анксиолитический) — выявляются неравномерно в процессе терапевтической динамики депрессивного состояния: на первых этапах лечения лидирует стимулирующий эффект, собственно антидепрессивный становится отчетливым лишь к 4 неделе терапии, а в конце курсового лечения интенсивность всех трех компонентов клинического действия флуоксетина выравнивается и выступает в одинаковой мере (74,6 %, 74,4 % и 74,2 % редукции соответствующих расстройств).

2.2. Антидепрессивное действие флувоксамина проявляется с большей равномерностью в представленности стимулирующего и седативного эффектов, особенно с 5 — 7 дней терапии, но с первых дней лечения и в конечном результате доминирующим является выраженный собственно тимолептический компонент действия препарата (64,5 %, 67,8 % и 76,1 % улучшения по соответствующим расстройствам на 42 день лечения).

3. Установленные особенности антидепрессивной активности флуоксетина и флувоксамина обусловили выбор предпочтительных показаний для их назначения при типологически различных эндогенных депрессиях.

3.1. В соответствии с особенностями антидепрессивного действия флуоксетин наибольшую активность продемонстрировал при лечении апато-адинамических и классических (меланхолических) депрессий 78,6 % и 75,0 % улучшения); наибольшая терапевтическая активность флувоксамина обнаружена при тревожных (71,4 % улучшения) и меланхолических (60,0 % полного излечения) депрессиях.

4. Выявилась сопоставимость флуоксетина и флувоксамина с традиционными антидепрессантами 1 и 2 поколений — амитриптилином и лудиомилом как по общей терапевтической эффективности, так и по особенностям спектра антидепрессивного действия, что позволило определить место исследуемых препаратов в существующей клинической систематике антидепрессантов.

4.1. Флуоксетин по особенностям выраженности отдельных компонентов его клинического действия был ближе к лудиомилу, несколько превосходил его по общей эффективности (74,3 % против 70,4 %) и в систематике антидепрессивных средств занимал близкое к нему местоположение со смещением в сторону большей представленности свойственного флуоксетину стимулирующего эффекта.

4.2. Большая выраженность собственно тимолептического эффекта с относительно равномерной представленностью стимулирующего и седативного компонентов клинического действия сближали флувоксамин по клиническому действию с амитриптилином; в ряду антидепрессантов флувоксамин занимал промежуточное положение между амитриптилином и лудиомилом, несколько уступая амитриптилину по силе антидепрессивного воздействия (74,3 % и 77,8 % редукции расстройств соответственно).

5. Особенности спектра антидепрессивной активности флуоксетина и флувоксамина и различия в скорости и равномерности выявления ее отдельных компонентов находили разное отражение в терапевтическом воздействии исследуемых препаратов на структуру депрессивного синдрома в ходе лечения.

5.1. Терапевтическое воздействие флуоксетина приводило к заметной трансформации всех психопатологических типов депрессии на всех этапах курсового лечения с усилением тревожных и тоскливых проявлений.

5.2. На лечении флувоксамином видоизменение типологической картины было незначительным и происходило в сторону нарастания апато-адинамических расстройств в картине тревожных и меланхолических депрессий.

6. Побочное действие как флуоксетина, так и флувоксамина включало холинолитические, вегетативные и совпадающие со стимулирующим действием препаратов эффекты. Они развивались чаще на терапии флувоксамином по сравнении с флуоксетином (у 75,0 % и 34,3 % больных) и имели различную динамику их выраженности в ходе курсовой терапии: на флуоксетине побочные эффекты были максимально представлены в 1-7 дни терапии, а с 28 дня лечения практически обходились; на флувоксамине их наибольшая выраженность обнаруживалась в период 7-14 дней приема препарата, затем частота их снижалась, но они не редуцировались полностью до конца курсовой терапии.

6.1 Частота побочных эффектов флуоксетина и флувоксамина не была напрямую связана с величиной суточной дозы препаратов и степенью их терапевтического влияния на редукцию проявлений эндогенной депрессии, она также не влияла на сохранение избранного режима терапии данными препаратами.

6.2. Обнаруженное сходство флуоксетина и флувоксамина по клиническому действию с лудиомилом и амитриптилином дополнялось совпадением побочных эффектов этих препаратов как по частоте, так и по ее динамике в ходе лечения. Частота побочных эффектов флувоксамина и амитриптилина (75,0 % и 74,1 %) в полтора — два раза превышала их частоту на лечении флуоксетином и лудиомилом (34,3 % и 40,7 %).

7. Установленные антидепрессивные свойства флуоксетина и флувоксамина и особенности спектра их клинического действия позволили сформулировать ряд рекомендаций по оптимизации методов терапии этими препаратами, дополняющих выбор к их назначению.

7.1. С учетом свойственной обоим препаратам способности усиливать проявления тревожных и инсомнических расстройств на начальных этапах терапии, целесообразно параллельное назначение транквилизаторов и гипнотиков в первые 2 недели лечения для купирования или предотвращения возможного обострения депрессии.

7.2. Неравномерность представленности отдельных компонентов клинического действия флуоксетина и его свойства видоизменять структуру депрессивного синдрома при всех психопатологических типах депрессии, а также позднее (на 4 неделе) выявление собственно тимолептического действия делают правомерным, для избежания суицидального поведения больных, первые 4 недели лечения флуоксетином проводить только в стационарных условиях. На лечении же флувоксамином, где отдельные компоненты его клинического действия проявляются относительно равномерно с 5-7 дня лечения, не приводят к значительному типологическому видоизменению депрессии, а отчетливый собственно антидепрессивный эффект фиксируется с первого дня терапии, перевод больных на амбулаторное лечение возможен в более ранние сроки по сравнению с флуоксетином.

7.3. Следует считать определенным использование низких и средних суточных доз флуоксетина и флувоксамина для достижения оптимального терапевтического эффекта; форсированное увеличение суточных доз обоих препаратов не приводит к преодолению изначальной терапевтической резистентности эндогенной депрессии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Клиническая оценка антидепрессивной активности флуоксетина // Журнал невропатологии и психиатрии им. С. С. Корсакова, 1994, No 6, с. 76-81 (в соавторстве с МП Андрусенко, Т. В. Владимировой, Т. П. Платоновой, В. О. Чахавой).

2. Оптимизация эффективности терапии антидепрессантами на основе клинического подхода. // В кн.: Тезисы научной конференции молодых ученых России, посвященной 50-летию АМН. Москва., 1994, с.322-323.

3. К вопросу о безопасности лечения эндогенных депрессий (в соавторстве с Г. П. Пантелеевой, А.. Н. Кореневым)// Материалы III Российского Национального конгресса «Человек и лекарство», М.,1996, стр. 183.

4 Сравнительная клиническая оценка антидепрессивной активности флуоксетина и флувоксамина. // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова, 1996 (в печати).