ГОРЮНОВА АННА ВИКТОРОВНА
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕДШЕСТВЕННИКИ И МАРКЕРЫ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К ШИЗОФРЕНИИ (проспективное исследование детей раннего возраста из группы высокого риска по шизофрении)
Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
На протяжении последнего десятилетия поиск биологических маркеров шизофрении и предрасположенности к ней стал одним из приоритетных направлений научных исследований в области психиатрии. Большинство таких исследований проводится в рамках отдельных медицинских дисциплин. Среди клинических предшественников, претендующих на роль маркера, анализировались различные признаки эмоциональной, поведенческой и когнитивной сфер, а также неврологические симптомы. Большинство этих исследований проводилось на основе обследования лиц из групп с высоким риском возникновения (ГВР) шизофрении во взрослом и школьном возрасте. Упоминания о неврологических расстройствах как маркерах предрасположенности к шизофрении у детей можно найти в работах В. Fish (1977, 1984), R. Marcus (1968, 1985), Е. Е. Walker (1994), но в этих исследованиях не представлены результаты целенаправленного и полного неврологического обследования. Следует также отметить, что большинство подобного рода наблюдений получены в ретроспективных исследованиях после верификации диагноза шизофрении, обычно в школьном возрасте. Поэтому данные о неврологическом статусе детей, особенно раннего возраста, получаемые врачом при непосредственном обследовании пациентов, практически отсутствуют.
Приступая к изучению неврологических отклонений у детей ГВР в раннем возрасте, пришлось столкнуться, во-первых, с практической неразработанностью этой темы в психиатрии, во-вторых, с трудностью диагностики психических заболеваний в раннем детском возрасте.
В общей картине психических заболеваний у детей раннего возраста заметное место занимают неврологические, в том числе и двигательные нарушения. По наблюдениям многих исследователей-психиатров двигательные расстройства обнаруживаются у 65 %-80 % больных шизофренией, в том числе и в преморбидном периоде (Г. Е. Сухарева, 1955, 1959, 1965; Т. П. Симеон, 1948; О. Н. Чехова, 1963; М. Ш. Вроно, 1971, 1986; И. А. Козлова, 1967, 1986; О. П. Юрьева, 1971; В. М. Башина, 1980, 1989; Fish В. 1987; Marcus J., 1968, 1985; Walker E., 1991, 1994 и др.). Многолетние наблюдения показали, что у детей из ГВР по шизофрении, также как и у больных, страдающих шизофренией, с детства обнаруживаются отклонения в развитии нервно-психических и моторных функций. Тем не менее несмотря на большое количество работ по психопатологии шизофрении в детском возрасте, неврологические аспекты шизофрении практически не были предметом специального изучения. Поэтому изучение неврологических симптомов у детей из ГВР по шизофрении имеет значение не только для уточнения участия различных мозговых структур в эндогенном процессе, но и для выявления возможности оценки значения отдельных неврологических симптомов, в том числе и двигательных нарушений, в качестве его предшественников и возможных генетических маркеров.
В основу настоящей работы положена гипотеза о принципиальной выявляемости в раннем онтогенезе генетически детерминированных отклонений в формировании локомоторных функций и нарушений интегративных связей в ходе этого развития с другими функциями. Основное внимание в первые годы жизни было сосредоточено на исследовании двигательной сферы, так как между созреванием моторных функций и психическим развитием имеется, как правило, прямая связь, поэтому раннее выявление отклонений в двигательном развитии может служить индикатором имеющейся или формирующейся патологии психики младенца.
Цель и задачи исследования
Цель настоящей работы — выявить неврологические симптомы и специфические нарушения моторного развития, предшествующие возникновению шизофрении и расстройствам шизофренического спектра и тесно с ними патогенетически связанные, т. е. неврологические предшественники и маркеры предрасположенности, у детей из группы высокого риска по шизофрении.
Для достижения этой цели необходимо было решить следующие задачи:
1. Разработать методику оценки локомоторного развития детей первых лет жизни в комплексе с диагностикой нервно-психического развития, а также схему психо-неврологического обследования детей раннего возраста и ряд приемов, ориентированных на выявление неврологических маркеров детской шизофрении.
2. Изучить локомоторное развитие и его отклонения у детей из ГВР по шизофрении и определить его связь с последующим развитием психического заболевания.
3. Охарактеризовать неврологическую семиотику у детей из ГВР и больных шизофренией с выделением возможных неврологических маркеров предрасположенности к шизофрении.
4. Установить соотношение между неврологическими симптомами и психическим состоянием детей из ГВР по шизофрении с выделением прогностически значимых признаков для вероятного возникновения заболевания.
5. Провести клинико-томографические и электрофизиологические сопоставления для уточнения структурной патологии головного мозга у детей из ГВР по шизофрении.
6. Разработать диагностические и лечебно реабилитационные рекомендации для совместной работы невропатолога, педиатра и психиатра, работающих с детьми из ГВР по шизофрении.
Научная новизна
В рамках проспективного комплексного изучения детей раннего возраста, родившихся от больных шизофренией и расстройствами шизофренического спектра родителей, впервые использован эволюционно-неврологический метод для обследования и динамического наблюдения, который оказался высоко информативным при исследовании детей раннего возраста. С позиции микропсихиатрии разработаны неврологические подходы к изучению психической патологии в младенчестве.
Впервые в детской психиатрии и неврологии дано представление о неврологическом статусе детей из ГВР по шизофрении и больных шизофренией. Выделен круг неврологических симптомов, наиболее часто обнаруживаемых в указанных контингентах детей. В качестве неврологических маркеров психического заболевания рассматривается группа двигательных расстройств, обусловленная нарушением корково-подкорковой регуляции, расстройства в системе иннервации взора, динамические нарушения мышечного тонуса на фоне исходной мышечной гипотонии, орофациальные гиперкинезы, измененная двигательная активность и ряд симптомов, отражающих вегетативную дисфункцию.
В результате проспективного наблюдения за локомоторным развитием детей из ГВР по шизофрении выделены разные его типы, которые связаны с отклонениями в психической сфере младенца. У подавляющего большинства детей отмечена диссоциация развития как отдельных нервно-психических функций, так и в их совокупности. Установлен тип локомоторного развития, специфичный для детей с эндогенными психическими заболеваниями. Нарушения развития в целом представляют собой сложный комплекс психологических, неврологических и психических отклонений. Анализ локомоторного развития и формирования психических функций позволил впервые выдвинуть положение о существовании у некоторых детей из ГВР по шизофрении нервно-психической дезинтеграции, которую можно рассматривать как клиническое выражение генетической предрасположенности к этому эндогенному заболеванию.
Впервые определены принципы реабилитационных мероприятий, направленных на реконструкцию искаженного или задержанного локомоторного развития и психических функций вследствие психической патологии.
Практическая значимость
Установление структуры неврологической семиотики и особенностей локомоторного развития у детей из ГВР имеет большое значение для диагностики ранних психических отклонений и организации дифференцированного наблюдения с применением комплексных лечебно-реабилитационных мероприятий.
Выделение неврологических маркеров у детей ГВР по шизофрении имеет принципиальное значение как с научно-теоретических позиций для расширения наших представлений о семиотике процесса, так и непосредственно прикладное значение, позволяя практическому врачу лучше ориентироваться в трактовке выявляемых клинических симптомокомплексов.
Разработана методика и схема оценки неврологического и психического развития детей первых лет жизни, позволяющая в онтогенетическом аспекте представить развитие основных сфер нервно-психической деятельности (по 20 параметрам) и дать заключение о процессе созревания нервной системы ребенка. Разработан стандартизованный вариант методики в виде компьютерной программы, который предложен для проведения оценочного скрининга в педиатрической практике с целью выделения ГВР по неврологической и психической патологии. Описан новый клинический симптомокомплекс нарушений развития у детей из ГВР по шизофрении, который может быть использован для раннего установления риска возникновения психических заболеваний в младенчестве.
Предложен комплекс лечебно-реабилитационных и психопрофилактических мероприятий для детей раннего возраста из ГВР по психической патологии.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Нервно-психическое развитие детей из ГВР по шизофрении на первом году жизни отличается от нормального и проявляется определенным клиническим неврологическим симптомокомплексом — нервно-психической дезинтеграцией, который может быть обнаружен при использовании специально разработанных психоневрологических методов и схемы неврологического обследования детей грудного возраста.
2. Нарушения моторного развития при эндогенной психической патологии у детей раннего возраста имеют характерные особенности, отличаясь от двигательных нарушений при органических неврологических заболеваниях.
3. Группа неврологических расстройств у детей из ГВР по шизофрении, куда входят функциональная двигательная недостаточность коркового и подкоркового компонента движений, нарушения в системе иннервации взора, динамические расстройства регуляции мышечного тонуса на фоне мышечной гипотонии, орофациальные гиперкинезы, может быть отнесена к вероятным неврологическим маркерам высокого риска возникновения шизофрении.
4. Неврологические симптомы при сравнении детей из ГВР по шизофрении и больных шизофренией детей позволяют предположить, что они могут отражать не только топику, но и «движение» эндогенного процессе во времени.
Апробация работы
Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на отечественных и международных конференциях, симпозиумах, съездах, семинарах, в том числе: на семинаре IY Всесоюзной школы по психиатрии по изучению биологического направления в психиатрии (г. Суздаль, 1985), на Международной конференции ВОЗ «Развивающийся мозг, окружающая среда и психическое здоровье» (Москва, 1986), на YII Международном симпозиуме социалистических стран (г. Суздаль, 1986), на Всесоюзной конференции детских невропатологов и психиатров «Неврозы у детей и подростков», (г. Воронеж, 1986), на 5 Всероссийской конференции по неврологии и психиатрии детского возраста (г. Калуга, 1988), на 36 сессии Американской академии детской психиатрии (г. Вермонт, 1989), на лекциях и семинарах в цикле усовершенствования по детской психиатрии ЦОЛИУВ «Неврологические аспекты в психиатрии», «Неврологические маркеры шизофрении в раннем возрасте» (г. Ереван, 1989, г. Москва, 1990), на конференциях НЦПЗ РАМН (г. Москва, 1986, 1991, 1992, 1993), на Всесоюзной конференции «Медико-биологические аспекты охраны психического здоровья» (г. Томск, 1990), на Всероссийской конференции детских невропатологов и психиатров «Организационные и клинические проблемы детской неврологии и психиатрии» (г. Самара, 1993), на Международной междисциплинарной конференции «Особый ребенок и его окружение» (г. Москва, 1994), на 1-ой Международной междисциплинарной конференции «Службы психического здоровья в раннем развитии ребенка» (г. Москва, 1995), на YII съезде психиатров России, 2—4 ноября 1995 г., Москва.
Публикации
По результатам диссертации опубликовано 47 печатных работ, в том числе 23 в центральных отечественных и в 4 зарубежных журналах, сборниках материалов симпозиумов и конференций.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания клинического материала и методов исследования, результатов, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Объем диссертации 290 страниц машинописного текста, включает 15 таблиц и 5 рисунков. В работе цитируется 284 автора, из них 170 зарубежных.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Характеристика клинических наблюдений
Основу настоящей работы составили материалы десятилетнего наблюдения (1984 — 1994 г. г.) детей от больных шизофренией родителей с динамическим неврологическим обследованием, проведенного в клиническом отделении детского возраста НИИ профилактической психиатрии (руководитель отделения — к. м. н. Г. В. Козловская), клинике детских психозов НИИ клинической психиатрии (руководитель — проф. И. А. Козлова) и районной детской поликлинике No 108 г. Москвы (главный врач — Н. С. Немойтина).
Были изучены пациенты, распределенные по 3 группам — основная и 2 группы сравнения. Основную выборку составили 103 ребенка, относящиеся к ГВР по шизофрении и расстройствам шизофренического спектра; первая группа сравнения насчитывала 30 детей, страдавших перинатальной энцефалопатией гипоксически-ишемического генеза; вторая группа сравнения включала 38 детей больных шизофренией.
Формирование основной группы наблюдений, осуществлялось по следующим критериям: 1) наличие родителей (одного или двух), страдающих шизофренией и психическими расстройствами шизофренического спектра (по МКБ-9); 2) возраст детей к началу наблюдения до 3 лет. Наследственная отягощенность у основной группы детей представлена различными формами шизофрении и расстройствами шизофренического спектра, причем в 81 наблюдений имела место двусторонняя отягощенность. Формы шизофрении у отца и матери были разными или шизофрения у одного из родителей сочеталась с шизоидней у другого.
Критериями исключения были: 1) наличие у родителей психического заболевания, не входящего в круг шизофренических расстройств (алкоголизм, умственная отсталость, маниакально-депрессивный психоз); 2) наличие у детей от больных шизофренией родителей органического поражения ЦНС или тяжелого соматического заболевания.
46 детей основной группы были взяты под наблюдение в возрасте 1-4 месяцев. Их нервно-психическое развитие в первые годы жизни стало предметом проспективного наблюдения, когда осуществлялась помесячная оценка локомоторного развития и психических функций. Остальные 57 детей поступили под наблюдение позднее в возрасте 1-3 лет. Анализ их психомоторного развития в первый год жизни был проведен ретроспективно. Контролем по отношению к особенностям локомоторного развития детей ГВР в течение первых трех лет служило развитие детей с постгипоксической энцефалопатией. Они наблюдались с одинаковой частотой: 1 раз в месяц в течение первого года, а затем от 2 до 5 раз в год.
Вторая группа сравнения состояла из 38 детей 5-14 лет. Все они наблюдались в стационаре в связи с обострением шизофрении. У 15 детей имело место злокачественное течение заболевания, у 23 детей его варианты (вялотекущая шизофрения, приступообразно-прогредиентная и рекуррентная).
Для изучения клинико-томографических сопоставлений и уточнения органических изменений 189 обследуемым из разных групп, из них 39 родителям, проведена компьютерная томография головного мозга (КТ), а также электроэнцефалографическое исследование в динамике 36 детям раннего возраста из ГВР по шизофрении.
Методы исследования
Основными исследовательскими методами в данной работе были:
1. Эволюционно-неврологический метод изучения становления локомоторных функций у детей в течение первого года жизни и их дальнейшего развития в сопоставлении с психическими функциями.
2. Неврологическое обследование, ориентированное на возрастные особенности развития ЦНС и состояние психомоторики детей.
3. Методы компьютерной томографии головного мозга и электроэнцефалографии.
Для оценки развития моторики младенцев использовался впервые примененный в детской психиатрии эволюционно-неврологический метод наблюдения (Л. О. Бадалян, Л. Т. Журба, 1981). Основу этого метода составляют неврологическое обследование и сопоставление соответствующих данных со шкалами развития здорового ребенка, где указаны возрастные границы приобретения двигательных навыков. Эти шкалы, отраженные во многих работах отечественных (Н. М. Щелованов, Н. М. Аксарина, 1957; 3. С. Уварова; М. Я. Студеникин, 1971; Л. О. Бадалян, Л. Т. Журба 1980, 1981; Б. В. Лебедев и соавт. 1981; и др.) и зарубежных специалистов (A. Gezell, 1930; A. Peiper, 1968; Н. Golnitz, 1974; В. С. Манова-Томова, 1981 и др.) традиционно используются в основном в педиатрической практике.
Собственный вариант методики оценки нервно-психического развития детей первых лет жизни с акцентом на критерии созревания не только моторики, но и сенсорной, познавательной, эмоциональной и социально-коммуникативной сфер, и выявляемые при этом особенности разработан нами совместно с Г. В. Козловской, Н. В. Римашевской и В. И. Самохваловой.
Для детей 2-4 лет была разработана более детальная методика исследования состояния двигательных функций. За основу были взяты сравнительно-возрастные таблицы Н. И. Озерецкого и G. Golnitz, 1974 г. для детей старше 4 лет. В эту методику вошли задания на проверку статической и динамической координации, равновесия тела, общей и тонкой моторики рук, скорости выполнения и содружественности движений. У детей первого года использовали тесты примитивной локомоции (J. Lesny, 1987), которые по характеру ползания, ходьбы на четвереньках, ходьбы с выпрямленными коленями, а также по положению коленей, голени и бедер позволяют выявлять нарушения координации, гипотонические и дискинетические синдромы.
Изучение неврологического статуса у обследованных нами детей проводилось по традиционно применяющимся схемам неврологического обследования детей. С учетом нейроморфологических данных большее внимание уделялось патологии глазодвигательных нервов, расстройствам мимики, мышечного тонуса, симптомам гидроцефалии, нарушениям походки и другим двигательным отклонениям. При исследовании двигательной сферы подробно описывались осанка, положение головы, туловища, плечевого и тазового пояса, поза ребенка, общая характеристика жестикуляции, движений, походки, речи, мимики, объем активных и пассивных движений, их гармоничность, сила, скорость. Специально выявлялись и описывались парезы, гиперкинезы, двигательные стереотипии, навязчивости, диспраксические нарушения, их характер.
Неврологическая семиотика у каждого обследованного ребенка регистрировалась по перечню неврологических симптомов и синдромов. Такой перечень, включающий 44 симптома и синдрома, был составлен нами на основании собственного предшествовавшего настоящей работе опыта и данных литературы. Он отражает наиболее часто встречающиеся в клинике детской шизофрении неврологические признаки.
В связи с трудностями диагностики психических заболеваний у детей, постепенным их развитием и стертостью границ между преморбидным и инициальным периодом болезни диагностика проводилась в каждом случае при повторных осмотрах для уточнения нозологических суждений. Окончательный диагноз в большинстве случаев выставлялся в течение 5-10 лет наблюдения. Психиатрическая квалификация состояния детей из ГВР, проведенная через 5-7 лет наблюдения в соответствии с нозологическими критериями, представленными в «Руководстве по психиатрии» (1983), позволила разделить их на 4 подгруппы: заболевшие шизофренией — 30 детей, с формированием шизоидной психопатии — 33 ребенка, с другими психическими расстройствами — 15 детей и здоровые дети — 25. В этих подгруппах были проанализированы частота и характер неврологических отклонений и проведено сопоставление с неврологическими симптомами у детей второй группы сравнения.
Исследование проведено в 3 этапа:
1 этап — обследование в динамике детей из группы высокого риска с ориентировкой на преимущественное использование методов оценки формирования локомоторики в первые три года жизни.
2 этап — динамическое неврологическое обследование детей всех групп. Эти два этапа явились описательными, когда регистрировались все отклонения в нервно-психическом развитии детей и все неврологические симптомы.
3 этап — выделение возможных неврологических предшественников и маркеров шизофрении и их ретроспективный анализ в свете неврологических и психиатрических данных.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Особенности локомоторного развития детей из ГВР по шизофрении.
Формирование локомоторики в раннем онтогенезе изучено нами у 46 детей основной группы и 30 детей первой группы сравнения. В качестве критериев оценки созревания головного мозга ребенка первого года жизни были взяты степень выраженности врожденных двигательных автоматизмов, сроки редукции безусловных рефлексов и формирования цепных установочных реакций, реакции выпрямления, равновесия, зрительно-моторной координации. Запаздывание в угасании этих врожденных двигательных автоматизмов, также как и отсутствие своевременного появления новых движений головы, туловища, конечностей, мимического выражения эмоций, расценивалось как нарушение в созревании нервной системы и регистрировалось в карте динамического неврологического наблюдения. За опорные признаки включения новых уровней регуляции мы взяли: для стриарного — появление мимических синергий, смеха; для пирамидного — появление рефлекса схватывания; первые целевые движения, навыки свидетельствовали о включении корковых компонентов регуляции движений.
В результате выполненного исследования у детей из ГВР по шизофрении мы установили 3 типа локомоторного развития.
1-й тип — своевременное локомоторное развитие, т. е. Нормальный вариант, установлено у 17 %.
2-ой тип развития, характеризовался искажением двигательной формулы развития с перестановкой или выпадением отдельных этапов становления моторики при своевременном становлении ходьбы или незначительном ее отставании. Этот вариант развития наблюдался у 47 % детей. Незначительное запаздывание в сроках приобретения статических и моторных функций сопровождалось их несовершенством, нарушением равновесия в виде неуверенности при стоянии и ходьбе, легкостью утраты приобретенных навыков после падений или соматических болезней. У 76,2 % детей двигательные отклонения в развитии сочетались с негрубыми неврологическими симптомами, вегетативно-висцеральными расстройствами и диссоциацией психического развития.
3-й вариант моторного развития отличала значительная дисгармония темпов созревания уровней регуляции локомоторных функций, выраженная скачкообразность моторного развития, искажение в последовательности приобретения и смены цепных установочных реакций и значительная задержка статических и локомоторных функций. Сроки становления ходьбы у этих детей соответствовали 18-24 мес. Этот вариант развития наблюдался у 36 % детей из ГВР по шизофрении.
У детей со 2-ым и 3-им типом моторного развития нам удалось проследить с первого месяца жизни замедленное угасание примитивных рефлекторных механизмов мезенцефально-стволового уровня с одновременной задержкой формирования постуральных рефлексов. Имели место также отклонения в безусловных рефлексах: тонических шейных и лабиринтных, лабиринтном установочном рефлексе на голову, выпрямляющих рефлексов и реакции равновесия, реакции опоры, которые тормозили развитие цепных симметричных рефлексов, направленных на приспособление туловища к вертикальному положению, установку шеи, головы, плечевого пояса, конечностей ребенка к различным положениям. В результате этого искажалась последовательная формула постурально-моторного развития: например, сначала формировался поворот туловища, а затем удержание головы, овладение ходьбой предшествовало ползанию и т. д. У двух третей детей ГВР реакции равновесия и выпрямления, в норме составляющие единый постуральный механизм для выполнения общих двигательных актов, оказались рассогласованными. Страдала функция приобретения и фиксации различных поз, необходимых для активного перемещения в пространстве или просто смены положения тела. Дети в возрасте 10-12 месяцев не могли самостоятельно садиться, вставать, ползать, перейти из горизонтального положения в вертикальное, хотя хорошо удерживали приданное им положение. При овладении ходьбой, другими двигательными навыками локомоции оставались неловкими, дети не могли стоять на одной ноге, прыгать, плохо удерживали равновесие. Парезы обнаруживались лишь в единичных случаях. Длительно сохранялся пропульсивный бег, латеропульсии при поворотах. Значительно искаженная задержка моторного развития у детей с 3-им типом развития постоянно сочеталась с неврологическими симптомами, нарушением формирования интегративных связей двигательного анализатора со зрительным, слуховым, вестибулярным, кинестетическим, а также с незрелостью и неравномерностью созревания основных психических функций, своеобразием речевого развития и нередким возникновением эпизодических психопатологических симптомов.
На следующем этапе работы, в возрасте 1-4 лет, состояние двигательных функций оценивалось уже более детально по специально разработанным тестам, ориентированным, главным образом, на регуляцию движений. Было установлено, что достаточно большое число детей основной группы, преимущественно дети с 1-м и 2-м типом развития, правильно выполняли тесты на статическую, хуже на динамическую координацию и скорость движений. В то же время выполнение тестов на ритмичность, содружественность, одновременность движений было более нарушенным. При этом количество детей, правильно выполнявших тесты, с возрастом увеличивалось, что свидетельствовало об улучшении функциональных двигательных возможностей. Все дети с 3-м типом локомоторного развития не смогли выполнить задания на тонкую моторику. Нередко исследование в полном объеме провести не удавалось из-за трудностей установления контакта, а в ряде случаев из-за непонимания или нежелания ребенка выполнять задания. В таких случаях оценка состояния двигательных функций проводилась в процессе наблюдения за спонтанной двигательной деятельностью ребенка или с помощью матери, предлагавшей ему те или иные двигательные задачи. Кроме того у всех детей с 3-м типом формирования локомоторики и у большинства детей со 2-м типом были выявлены не только неврологические отклонения, но и отклонения в психическом и физическом развитии, а также изменения в соматической сфере.
3-ий тип локомоторного развития обнаруживал постоянную связь с ранней детской шизофренией и ранним детским аутизмом. У здоровых детей данный тип развития не установлен ни в одном из наблюдений.
В некоторых случаях возникают трудности в дифференциальной диагностике при разграничении обнаруженных у детей ГВР двигательных нарушений и атонически-астатической формы детского церебрального паралича, реже спастических форм, врожденной патологии обмена с поражением ЦНС и рядом других заболеваний. Это сходство связано прежде всего со значительным отставанием в приобретении двигательных навыков, диффузной мышечной гипотонией, общим двигательным статусом, напоминающим неспецифический синдром «вялого ребенка». При отсутствии парезов, при формальной сформированности эфферентного звена моторики, первичного мотонейрона, «бездеятельными» оказываются высшие системы интеграции, анализа, афферентного синтеза поступающей афферентной и эфферентной информации, что в результате приводит к двигательным нарушениям, симулирующим органическую неврологическую патологию. Внутри функциональной двигательной системы вследствие неравномерного созревания и интегрирования ее звеньев обнаруживается феномен расщепления в виде переслаивания отдельных элементарных движений и в то же время отсутствия организации своевременных кинетических «мелодий», т. е. серийно организованных движений.
Как показал анализ перинатальных факторов риска, тип нарушений локомоторного развития у детей из ГВР по шизофрении не связан с тяжестью интранатальных воздействий. Более того, исследование показало, что третий тип развития был обнаружен у некоторых детей при отсутствии перинатальных осложнений. Последнее говорит о ведущей роли генетически детерминированных механизмов нарушения формирования локомоторики.
Отклонения в моторном развитии протекали на фоне ряда особенностей общего развития и поведения детей с первых дней жизни, среди которых обращали на себя внимание изменение общей реакции на окружающее, расстройства пищевого поведения, вегетативно-адаптационных, сенсорных реакций и т. д. Изменение общей реакции на окружающее и вегетативно-инстинктивных реакций проявлялось прежде всего в неспособности к адекватному и своевременному приспособлению новорожденного и ребенка грудного возраста к существованию вне организма матери. Это выражалось то в гипоактивности и гиподинамии ребенка, то, наоборот, в гипервозбудимости с двигательным беспокойством, повышенной чувствительности к внешним раздражителям, искажении ритма сна и бодрствования, нарушениях пищевого поведения и других вегетативных дисфункциях. Среди нарушений пищевого поведения доминировали слабое или прерывистое сосание, беспокойное поведение у груди, отсутствие удобной позы у груди, вскрикивания во время кормления, инверсия кормления, ранний отказ от груди в сочетании с желудочно-кишечными дискинезиями, дисбактериозом. На 2-ом году жизни такого рода отклонения у ряда детей трансформировались в слабость жевания, избирательность в еде, прием только протертой пищи, запоры.
Расстройства сна доминировали среди вегетативных дисфункций у детей ГВР в раннем возрасте. Они касались периода засыпания, глубины и продолжительности сна. У большинства детей ночной сон был прерывистый с частыми просыпаниями с плачем, а старше года с ночными криками. Реже наблюдалась гиперсомния.
Частой формой реагирования детей первого года жизни был немотивированный беспричинный крик. Причину его обычно не удавалось установить, и он не прекращался ни при взятии на руки, ни при укачивании. Такой крик мог неожиданно возникнуть при общем купании, мытье головы, стрижке ногтей и т. д.
Мы обратили внимание на особенности сенсорных функций в первый год жизни. Общим признаком являлось снижение, повышение или извращение различных видов чувствительности, а также непредсказуемость и амбивалентность ответных реакций на те или иные раздражители. К их числу относится зрительная избирательность и застывание взгляда на необычных предметах или явлениях, части целого объекта или предмета. Ряд особенностей был обнаружен нами и при формировании функции слуха: пальпебро-кохлеарный рефлекс регистрировался обычно своевременно, но способность к локализации звука у многих детей появлялась позже возрастных сроков. В 7-9 месяцев дети непостоянно реагировали поворотом головы на речь, свое имя, звуки при отсутствии глухоты. На 2-м году жизни эти дети могли не реагировать на громкое обращение к ним. В отдельных случаях отмечались архаичные или регрессивные формы изучения предметов: обнюхивание, облизывание, ощупывание; неприятие новых игрушек, новой обстановки; патологическая привязанность к хорошо известным и знакомым вещам, игрушкам. Как показало дальнейшее наблюдение, эти формы реагирования оказались свойственными заболевшим детям.
Дисфункция созревания нервной системы подтверждалась также отклонениями в формировании и редукции комплекса оживления, в котором двигательный, вокальный и мимический компонент представлены разлаженно; бедностью мимики; поздним возникновением улыбки, смеха, редкостью его появления, иногда насильственным характером.
Таким образом, в обобщенном виде обнаруженные нарушения развития у детей ГВР на первом году жизни можно представить в виде 4 симптомокомплексов, отражающих следующие особенности созревания ЦНС:
1) изменение общей реакции на окружающее со снижением витального, вегетативно-инстинктивного и общего психического тонуса;
2) дезорганизацию постурально-моторного развития на фоне низкого мышечного тонуса;
3) преходящую неврологическую патологию с симптомами вегетативной дисфункции, сенсорными, вестибулярными и проприоцептивными отклонениями; нарушение созревания межанализаторных связей с задержкой подкорковой регуляции нервной деятельности.
4) психический дизонтогенез с дисгармонией, неравномерностью, диссоциацией развития аффективной, когнитивной, социально-коммуникативной нередко на фоне общей дефицитарности психической организации в целом.
По нашему мнению, эти симптомокомплексы, степень выраженности каждого из которых может быть индивидуально различной, составляют структуру нервно-психической дезинтеграции и представляют собой клиническое выражение шизофренического генотипа в первые годы жизни. В подгруппах детей ГВР при проспективном наблюдении установлен континуум симптомов нервно-психической дезинтеграции, степень выраженности которых коррелировала прежде всего с ранним началом шизофренического процесса.
При проспективном наблюдении мы выявили различную динамику нервно-психической дезинтеграции. В первом случае симптомы ее по мере созревания головного мозга уменьшались и к 3 годам практически не выявлялись. Во втором случае признаки диссоциации развития сохранялись, главным образом, в моторике, эмоциональной, вегетативно-инстинктивной, социально-коммуникативной и, в меньшей степени, когнитивной сферах. При третьем варианте нервно-психическая дезинтеграция была выражена в большинстве сфер как внутри каждой, так и между собой, и привела к специфическому шизофреническому дизонтогенезу. Такой дизонтогенез выражается 3-им типом локомоторного развития, выраженной диссоциацией, дисгармонией и дефицитарностью развития психических функций и эпизодами психопатологических расстройств, которые, как мы думаем, свидетельствуют в пользу дебюта текущего эндогенного процесса с ранним началом, т. е. детского типа шизофрении или синдрома раннего детского аутизма.
Выделенные в основной группе особенности развития выступили особенно явно при сопоставлении с развитием детей, перенесшими гипоксически-ишемическое поражение ЦНС. При формировании локомоторики этих детей мы выделили следующие особенности:
1) отставание в формировании двигательных функций наблюдалась в первые 6-9 месяцев, к 12-14 месяцам двигательные навыки соответствовали по качеству нормальным параметрам.
2) задержка развития преимущественно касалась общей и меньше тонкой моторики.
3) задержка развития при перинатальной энцефалопатии возникала на фоне мышечной гипертонии или дистонии, имевшей регредиентный характер.
4) задержка формирования локомоторики не сопровождалась признаками диссоциации, дисгармонии развития психических функций и особенностями сенсорных функций. Повышение нервно-рефлекторной возбудимости и вегетативные дисфункции, которые часто сопровождали гипоксическое поражение ЦНС, как правило, были выраженными в первые полгода, постепенно регрессируя в течение первых 6-8 месяцев.
Использование выделенных характеристик в дальнейшей работе позволяло выделять на первом году жизни психически больных детей и угрожаемых по развитию психического заболевания. Как показал ретроспективный анализ, 2-ой и 3-ий типы локомоторики были отмечены у 17 из 18 заболевших шизофренией детей (94 %). В группах детей с шизоидной психопатией и другими психическими расстройствами эти типы формирования локомоторики наблюдались в 80 % и 78 %, однако 2-ой тип встречался в два раза чаще. На 1-м году жизни в общей картине отклонений нервно-психического развития ребенка более наглядно выступали как расстройства симптомокомплексы преходящих неврологических и вегетативно-инстинктивных дисфункций, дезорганизация постурально-моторного развития, тогда как нарушения психических функций чаще оставались незамеченными. Они становились очевидными и выступали на первый план обычно после 2-х лет.
Неврологическое обследование в динамике на протяжении 7-10 лет было проведено у всех 103 детей основной группы и у 38 детей второй группы сравнения в соответствии с традиционной методикой, применяемой в детской неврологии с учетом особенностей возрастного развития нервной системы. Различные неврологические отклонения были обнаружены у 81,6 % детей из ГВР по шизофрении. Анализ распределения частоты неврологических симптомов у обследуемых детей ГВР показал, что в подгруппе заболевших они выявлялись в 100 %, у детей с формированием шизоидной психопатии — в 81,8 %, у пациентов с другими психическими расстройствами — в 66,7 %, у психически здоровых детей — в 28 %. Неврологические симптомы у больных шизофренией второй группы сравнения встречались в 89,5 %.
Среди обнаруженных неврологических симптомов у детей из ГВР по шизофрении наиболее распространенными оказались симптомы поражения глазодвигательных, лицевого, языкоглоточного и подъязычного нервов, расстройства в системе иннервации взора, двигательные расстройства вследствие подкорковой и корковой недостаточности регуляции движений, вегетативные дисфункции. Расстройства в системе движений взора отмечались уже с первого года жизни и свидетельствовали об отклонениях в формировании системы иннервации взора как целостного акта. У 28 из 46 детей отмечалась поздняя фиксация взгляда. У части детей в период до 6-8 мес. мы наблюдали задержку зрительно-моторной координации и симптом «кукольных глаз», который обычно исчезает к концу периода новорожденное™. С 2-3 лет обнаруживались нарушения плавного прослеживания предмета в виде толчкообразных движений глазных яблок — саккадированные движения, а также неустойчивость при слежении по типу «шатания» глазных яблок в стороны. Данный феномен мы обозначили как «атаксию» взора. Эти расстройства, обнаруженные на первом и втором году жизни, у части детей с возрастом исчезали. Сохранившиеся в возрасте старше 3 лет эти симптомы обычно обнаруживались и в последующие годы. Из других аномалий глазодвигательных расстройств обнаружены нарушения содружественных движений глазных яблок, брадикинезия взора, окулогирные кризы, возможность изолированных движений глазного яблока. В процессе развития у детей, особенно до года, мы отмечали ограничение взора вверх, редко симптом Гертвига-Мажанди. У ряда детей эти феномены сохранялись и в старшем возрасте. Брадикинезия взора обнаруживалась преимущественно у больных шизофренией в периоды ухудшений. У детей основной группы с раннего возраста наблюдались симптомы нарушения симпатической иннервации глаза: анизокория, «игра зрачков,» транзиторное изменение ширины глазных щелей, создающих впечатление птоза. Расстройства ассоциированных движений и нарушения в системе взора в раннем возрасте встречались у большинства психически заболевших детей (83,3 %). Примерно с такой же частотой эти расстройства наблюдались у психически больных детей из второй группы сравнения (81,6 %). У детей с шизоидной психопатией, с другими психическими расстройствами и психически здоровых они отмечены в 58,8 %, 26,6 % и 24 %. Возрастная динамика зрительно-двигательных отклонений при шизофрении была незначительной, что позволяет считать обнаруженные симптомы достаточно стойкими проявлениями данного заболевания.
Симптомокомплекс двигательных расстройств, наступающих в результате поражения IX, X, XII пар черепных нервов, мы обнаружили с первого года жизни у 55 % детей ГВР в виде слабости сосания, поперхивания при сосании, дисфагических явлений, срыгивания, рвоты, икоты, задерживании пищи во рту, особенностей фонации. У детей старше года нередко сохранялись нарушения жевания при отсутствии типичных бульбарных симптомов. Создается впечатление, что дети быстро устают жевать, предпочитают до 3 лет есть из бутылки с соской протертую пищу, хотя могут откусить яблоко, сухарь. В то же время при попадании кусочков твердой пищи рефлекторно возникает поперхивание, рвотные движения, но глотание не нарушено. Эти явления не укладываются только в картину бульбарных или псевдобульбарных поражений и позволяют нам высказать предположение, что такой симптомокомплекс скорей всего обусловлен двусторонним надъядерным поражением этих нервов и нарушением их связей с корковыми отделами и лимбической системой, играющей особую роль в мотивациях. Отсутствие атрофии языка также служит доказательством в пользу двусторонней надъядерной локализации поражения XII нервов. У детей старше года эта локализация подтверждается также наличием рефлексов орального автоматизма, а у детей в возрасте до 1-го года задержкой редукции ладонно-ротового рефлекса. Мы отметили положительную динамику этих расстройств в течение 1,5—2 лет, однако у детей, которые впоследствии оказались больными, до 4—5 лет сохранялись отсутствие или недостаточность жевания, поперхивание при еде твердой нищи, слюнотечение. Данные расстройства длительное время сосуществовали со слабостью мотивации к самой двигательной деятельности в процессе еды. Описанная динамика симптомокомплекса двигательных нарушений бульбарной группы черепных нервов позволяет высказать гипотезу о функциональных нарушениях созревания кортико-бульбарных связей и сохраняющейся функциональной недостаточностью у заболевших шизофренией детей основной группы.
Таким образом, обнаруженные симптомы поражения 111,1Y глазодвигательных нервов, нарушения симпатической иннервации глаз, расстройства содружественности и ассоциированности движений глазных яблок, симптомы недостаточности YII, IX, X, XII черепных нервов указывают на различные очаги поражения головного мозга как у детей ГВР, так и у больных из второй группы сравнения: область верхнего и нижнего ствола, задний продольный пучок, адверсивные поля лобной и височной областей, префронтальные отделы, а также на нарушение связей этих отделов мозга с подкорковыми структурами.
Двигательные расстройства обнаружены у большинства детей из ГВР по шизофрении независимо от психического состояния. Они были разделены на следующие группы: 1) нарушения локомоторного развития; 2) изменения общей двигательной активности; 3) расстройства мышечного тонуса; 4) синдромы пирамидных расстройств; 5) синдромы экстрапирамидных нарушений; 6) речедвигательные отклонения, 7) другие двигательные расстройства. Несмотря на условность разделения некоторых нарушений дифференциация их позволила сделать неврологическое обследование более систематичным и последовательным.
Измененная двигательная активность ребенка отмечена нами у 80 % детей из ГВР. Малая двигательная активность на первом году жизни, так называемый «удобный» ребенок, имела место в 60 % наблюдений. Другой вариант — двигательная гиперактивность, встретился в 20 % случаев. Часто наблюдалось сочетание этих форм двигательных проявлений, когда при ограничении общей подвижности отмечалась избыточность движений в конечностях. К моменту становления ходьбы малая активность нередко сменялась гиперактивностью, т. е. гипердинамическим синдромом. В последующие годы двигательное поведение ребенка определялось его общим психическим состоянием.
Мышечная гипотония как исходное состояние мышечного тонуса была наиболее типичной как для детей основной группы, так и больных шизофренией из 2-й группы сравнения. Реже мышечная гипотония встречалась в группах здоровых детей и у детей с другими психическими расстройствами. Мышечная гипотония в большинстве случаев сосуществовала с мышечной дистонией, которая появлялась при движениях или повторных исследованиях. Мы обнаружили, что для детей ГВР характерно неравномерное распределение мышечного тонуса, которое приводило к формированию особенностей позы и положений конечностей в покое (выраженная разгибательная установка нижних конечностей, опора на «носочки» при вертикализации, ходьба на «цыпочках», гиперэкстензия пальцев кисти, тенденция к тыльному сгибанию пальцев стопы, рекурвация коленных суставов и т. д.). Особенностью состояния мышечного тонуса и его расстройств в раннем детском возрасте является транзиторность, нестабильность и изменчивость в зависимости от психического состояния. У заболевших шизофренией детей ГВР и 2-ой группы сравнения мы выявляли постуральные рефлексы Вестфаля, Гордона и др. Особенно наглядно динамика расстройств мышечного тонуса представлена у больных шизофренией в периоде обострения. В 60,5 % наблюдался пластический мышечный тонус в сочетании с каталептическими симптомами. У остальных детей отмечалась мышечная гипотония в сочетании с мышечной дистонией. В это время у больных нередко обнаруживалась асимметрия мышечного тонуса с большей выраженностью гипотонии справа. С наступлением ремиссии гипотония выравнивалась. Кроме того в этот период наблюдалась диссоциация мышечного тонуса с повышением его в руках и гипотонией в ногах. Мышечная гипотония в горизонтальном положении сменялась мышечной дистонией при ходьбе, что отражалось в характерных позах.
При исследовании двигательной сферы помимо неврологического обследования мы провели оценку состояния регуляции подкорковых и корковых отделов с помощью ряда тестов на скорость, гармоничность, координацию, содружественность, одновременность движений. Тестовое исследование движений показало снижение способности к выполнению одновременных и содружественных двигательных актов, снижение быстроты двигательных установок, выработки моторных формул, недостаточную динамическую координацию и ручную умелость, более выраженные у детей, которые в будущем заболели шизофренией или у которых появлялись черты шизоидной психопатии.
Обнаруженные экстрапирамидные расстройства представлены широким диапазоном от мягких проявлений экстрапирамидной недостаточности до очерченных экстрапирамидных синдромов. В общем комплексе этих нарушений наиболее ранними признаками были миоклонии лицевой мускулатуры или орофациальные гиперкинезы, гипомимия, парциальная мимика, парамимия, неумение смеяться, насильственный смех, задержка подкорковой регуляции движений. Своего рода диагностическим маркером поражения экстрапирамидной системы служили в наших наблюдениях рефлексы орального автоматизма: ладонно-ротовой, хоботковый, дистанс-оральный, ладонно-подбородочный, назо-лабиальный, рефлекс Моро, которые не угасали до 9-10 месяцев. Особенно измененным был дистанс-оральный рефлекс, который нередко сопровождался реакцией испуга, защитными движениями рук и головы (оборонительный рефлекс). Мы считаем, что этот рефлекс наряду с ладонно-ротовым и рефлексом Моро может быть использован в качестве критериев не только созревания нервной системы, но и теста на состояние эмоциональной сферы младенца. Транзиторные рудиментарные кататонические и каталептические феномены прослеживались у детей с возникшей позднее психической патологией и указывали на незрелость или, вернее, отставание в созревании экстрапирамидных структур. У психически здоровых детей из ГВР эти симптомы практически не встречались. При манифестации шизофрении симптомы поражения экстрапирамидной системы становятся облигатными, множественными, более сложными, достигали патологической степени выраженности, отражаясь на общей двигательной активности, речи, мимике и поведении больных в целом. Мы отметили среди них изменение мышечного тонуса по пластическому типу с симптомами «зубчатого колеса», восковой ригидности, гиперкинезы лицевой мускулатуры, хореиформные и гемибаллические гиперкинезы, двигательные стереотипии, изменение общей двигательной активности со сменой периодов гипокинезии и гипердинамии.
В ходе динамического неврологического обследования мы установили, что неврологическим симптомам шизофрении присущ диффузный и двусторонний характер поражений, однако в период ухудшения состояния нередко имеет место асимметрия неврологической патологии — ее большая выраженность справа. Несмотря на общность клинической неврологической симптоматики у детей различных подгрупп, выраженность их в подгруппах была не одинаковой и зависела также от психического состояния ребенка. Появление ряда патологических двигательных феноменов или углубление имеющихся указывало на обострение эндогенного процесса. Одним из таких патологических синдромов является кататонический синдром — симптомокомплекс двигательных и психических расстройств. Двигательный компонент кататонии представляется возможным расценить как транзиторный гипокинетико-ригидный или гипотонически-гиперкинетический синдромы.
Таким образом, мы показали, что обнаруживаемые у детей из ГВР по шизофрении двигательные расстройства укладываются в клиническую картину поражения экстрапирамидных структур, а также высших двигательных центров, участвующих в регуляции и координации позных двигательных актов с целенаправленными движениями и формирующих программы движений.
В общем комплексе динамического наблюдения за развитием детей из ГВР по шизофрении мы провели анализ становления начальных этапов речи и речедвигательных расстройств в первые годы жизни. В формировании моторного компонента речи, который формируется параллельно с общим моторным развитием и опережает импрессивную сторону речи, был выделен ряд особенностей и патологических симптомов. Сравнивая динамику доречевых проявлений и речевого развития у детей в подгруппах потомства больных, мы отметили, что предречевые этапы особенно нарушены у детей, в будущем заболевших шизофренией или сформированием шизоидной психопатии (81,3 % и 76,6 %). У психически здоровых детей и детей с другими психическими расстройствами отклонения в формировании речи встречались редко (в 29 % и 10 % наблюдений).
Эти отклонения касались сроков возникновения предречевых этапов, которые более чем в половине наблюдений были запоздалыми. Часто отсутствовала стадия напевного гуления,«лепета-монолога», отмечалась также бедность артикуляционных звуков, интонирования, отсутствовала фаза закрепления вокализаций, т. е. тренировки двигательной функции речевых органов в первый год. Начиная с 3-месячного возраста, достаточно характерным для этих детей была слабость ответной реакции на речь взрослого и отсутствие звукоподражания. В этом возрасте у детей отсутствовали первичные ориентировочные реакции на обращение взрослого — «комплекс внимания» и «комплекс подражания». О неблагополучии коммуникативной функции речи свидетельствовало отсутствие интонационного плача, жеста, ответного лепета. Эта «нечувствительность» к речи взрослого расценивалась нами как симптом псевдоглухоты и один из начальных признаков нарушения общения. Формирование первых слов у 40 % детей запаздывало до 18-24 мес. У 10 % отмечалось раннее формирование первых слов и фразовой речи. В возрасте от 1 года до 2-х лет отмечались особенности накопления словаря употребляемых слов. Почти у половины детей в словаре преобладали слова, необычные для данного возраста.
Средний возраст появления фразовой речи у 53 % детей составил 2 года 1 мес., у 37 % — речь появилась к 3 годам, причем у 13 детей старше 3 лет со злокачественным течением детской шизофрении обнаруживалось парциальное, диссоциированное недоразвитие речи. При этом наблюдались следующие речевые особенности: склонность к вербализации ритмических звучных слогов, навязчивое повторение вопросов, любимых фонематически звучных слов, образование неологизмов. После 3 лет обнаруживались аграмматизмы, неправильное согласование глаголов, неправильное употребление личных местоимений и т. д. В подгруппе детей с формированием шизоидной психопатии речевые нарушения касались в основном экспрессивной стороны речи, расстройств фонематического различения звуков, склонность к вербализации, иногда к резонерству, изменение темпа и общей выразительности речи. Довольно часто наблюдался элективный мутизм, снижение коммуникативной функции речи. Для 76,7 % детей из группы высокого риска, заболевших шизофренией, и 49,5 % больных из 2-ой группы сравнения была характерна дизартрическая речь, смазанная, глухая, с нарушением темпа и общей выразительности.
Таким образом, мы проследили истоки будущих речевых расстройств в процессе формирования речи у половины детей из ГВР. На каждом возрастном этапе были обнаружены клинические признаки дезинтеграции и диссоциации внутри формирующейся речи между двигательной, сенсорной, коммуникативной и аналитико-синтетической сторонами, а также с другими общими функциями. Ряд ранних патологических речевых феноменов безусловно связан с возникновением в последующие годы эндогенного процесса и предлагается нами в качестве ранних маркеров и предикторов: запаздывание и артикуляционная бедность гуления, лепета; пропуск отдельных доречевых этапов; запаздывание появления слов, фраз в сочетании с нарушениями сосания, стридором; слабость или отсутствие реакции на речь взрослого; отсутствие фиксации взгляда на лице говорящего, интонационного крика; необращенность вокализаций к взрослому, запаздывание соотношения слов и предметов; слабое или своеобразное накопление словаря; сосуществование сложных и примитивных речевых форм, отсутствие жеста, звука, речи как средства общения; появление в речи эхолалий, неологизмов, игры фонематически сложными словами; неправильное грамматическое построение и использование личных местоимений; эпизоды мутизма. Аккумуляцию и неспособность к трансформации фрагментов слышимой речи, использование штампованных бытовых фраз, отрывков из стихов для вербального контакта мы расценивали как тип формирования патологической, формальной речи, т. е. начальный симптом эндогенного процесса.
Заслуживает обсуждения факт значительной частоты гидроцефального синдрома на нашем материале — у 61 % детей из ГВР. Мы показали, что уже на первом году жизни гидроцефальный синдром у детей, впоследствии заболевших шизофренией, обнаруживался в 2 раза чаще, чем у психически здоровых детей. Увеличение размеров черепа, часто отмечаемое с первых месяцев жизни, характерные его деформации, изменения состояния черепных швов и большого родничка, свидетельствовали о гидроцефалии, развившейся внутриутробно, или в интранатальном, или в раннем постнатальном периоде. Очерченная клиническая картина активной гидроцефалии с первого месяца жизни наблюдалась в ряде наблюдений при отсутствии натальных повреждений. Окружность головы в среднем была увеличена на 1—2 сигмальных отклонения по сравнению с возрастными параметрами. К возрасту 8—10 лет гидроцефальные изменения черепа, особенно гидроцефальная конфигурация головы, становились менее выраженными, размеры головы превышали возрастные нормы на 1—3 см, а иногда соответствовали норме.
Мы отметили положительную возрастную динамику гидроцефального синдрома у детей из ГВР: на первом году жизни гидроцефальный синдром с симптомами внутричерепной гипертензии обнаружен у 76 %, в 2 года — у 58,5 %, в 3 года у 50 % детей. Анализ синдрома гидроцефалии внутри ГВР по шизофрении показал регрессивную тенденцию в зависимости от психического состояния. У больных шизофренией мы наблюдали его в 66,7 % наблюдений, при шизоидной психопатии — 54,5 %, в группах детей с другими психическими расстройствами и психически здоровых он выявлен в 40 % и 20 % наблюдений. Частота синдрома гидроцефалии у больных шизофренией из 2-ой группы сравнения составила 55,3 %.
По нашим данным, синдром гидроцефалии обычно сопутствует раннему началу шизофрении, чаще обнаруживается у заболевших шизофренией или имеющих расстройства шизофренического спектра детей, чем в подгруппе здоровых. Особенностью синдрома гидроцефалии при шизофрении, а также у детей с формированием шизоидной психопатии является диссоциация между степенью клинической выраженности гидроцефалии и внутричерепной гипертензии: при значительном увеличении размеров головы симптомы внутричерепной гипертензии выражены нерезко, иногда отсутствуют или перекрываются клиникой основного процесса. Другой особенностью является низкая частота объективных признаков внутричерепной гипертензии на глазном дне. Это указывает на преобладание нормотензивной формы гидроцефалии у детей ГВР. В периоды обострения шизофрении в половине наблюдений мы отмечали симптомы внутричерепной гипертензии.
Изложенные данные позволяют нам высказать предположение о генетически сцепленном с наследственной предрасположенностью к шизофрении механизме развития гидроцефалии, а также с механизмом ex vacuo вследствие медленно развивающейся атрофии отдельных участков коры головного мозга, диагностируемой позднее. Мы также разделяем точку зрения Delizi L. Е. и соавт. (1986), Mednick S. А. и соавт. (1989), Трубникова В. И. и соавт. (1995), которые относят расширение боковых желудочков головного мозга к генетическим маркерам предрасположенности к шизофрении у детей из ГВР.
Для уточнения структурной патологии головного мозга, характерной для шизофрении, мы провели КТ-исследование без учета половых различий 189 обследуемым, из них 44 детям из группы высокого риска преимущественно в возрасте от 3-х до 8 лет и 39 их родителям, 56 больным шизофренией того же возраста, часть из них из 2-ой группы сравнения, 50 больным с последствиями раннего органического поражения ЦНС (недифференцированная умственная отсталость и синдром Жиль де ля Туретта).
Основными томографическими признаками у детей из группы высокого риска были изменения ликворной системы головного мозга, мягкие признаки атрофии отдельных участков лобной и теменной коры, очаги пониженной плотности вещества головного мозга, чаще в перивентрикулярной области и различные аномалии развития головного мозга. У большинства детей отмечались комбинации из 2-3 и более признаков (83,3 %).
Изменения ликворной системы головного мозга обнаружены у 69,4 % детей из первой и второй подгрупп потомства больных шизофренией, в 74,4 % наблюдений у родителей, в 71,4 % наблюдений детей 2-ой группы сравнения, в 70 % наблюдений у детей с органическим поражением ЦНС. Расширение желудочковой системы было преимущественно слабой и умеренной степени выраженности, их них симметричное — в 75 % случаев и асимметричное — в 25 %. У части больных (16,7 %) вентрикуломегалия сочеталась с расширением субарахноидальных пространств в проекции лобной, височной или теменной областей. Изолированное расширение субарахноидальных пространств в проекции лобных долей встречалось одинаково часто у детей ГВР и их родителей (13,4 %). Прямой корреляции между расширением ликворной системы головного мозга и клиническими симптомами гидроцефалии не установлено. Более того в 28 % наблюдений гидроцефалия диагностирована только методом КТ. У детей с расширением субарахноидальных пространств в проекции лобной и теменной долей в клинической картине имели место поведенческие отклонения, диспраксические нарушения; при вентрикуломегалии 3-го желудочка наблюдались вегетативные расстройства. Симметричная гидроцефалия боковых желудочков в сочетании с расширением субарахноидальных пространств встречалась в 1,4 раза чаще у родителей, чем у их больных детей. Ряд находок свидетельствовал о внутриутробной дисгенезии головного мозга (атрофия или гипоплазия червя и полушарий мозжечка, врожденные арахноидальные кисты, гипоплазия мозолистого тела и др.). Их частота на нашем материале составила 27,3 %.
При анализе семейных томографических корреляций установлен определенный параллелизм. Обнаруженная отрицательная возрастная динамика гидроцефальных изменений позволяет высказать предположение о прогрессировании морфологических изменений в случаях заболевания.
Электрофизиологическое исследование проведено в динамике (3-5 раз за период наблюдения) с первого года жизни 36 детям из ГВР в возрасте 1 года до лет. Анализ электрической активности головного мозга детей из ГВР по шизофрении в целом показал наличие у них признаков функциональной неполноценности ЦНС различной степени выраженности. У всех детей до 3 лет ЭЭГ-отклонения отмечались как в бодрствовании, так и во сне. Однако во сне они характеризовались большей значимостью и большей частотой проявления. На ЭЭГ детей старше 3 лет, записанных преимущественно в состоянии бодрствования, регистрировались изменения, аналогичные сдвигам, наблюдавшимся в младшем возрасте. Сопоставление степени их выраженности выявило несколько большую грубость нарушений у детей старше 3-летнего возраста. Наблюдаемые сдвиги были представлены в виде диффузной дельта и /или бета активности, наличием в составе зрительного альфа-ритма, регистрируемого в затылочно-теменных областях, отдельных острых волн или групп колебаний повышенной амплитуды тета и/ или дельта диапазона, реже регистрировались изменения активности центральных областей в форме грубой заостренности колебаний сенсомоторного ритма или устойчивой гиперсинхронной мономорфной тета-активнести большой амплитуды, общее снижение амплитуды биопотенциалов. Сопоставление ЭЭГ в подгруппах детей из ГВР с перинатальной патологией и без таковой выявило сходство ЭЭГ-признаков дизонтогенеза мозга между ними. У отдельных детей подгруппы без перинатальной патологии изменения в передних областях были выражены более отчетливо.
Из всего спектра выделенных нейрофизиологических сдвигов, которые могут служить основой развития отклонений в нервно-психической сфере ребенка, 2 электрофизиологических признака- пачечная бета-активность и низкочастотные веретена, обнаружили дополнительное содержательное свойство, требующее дальнейшего изучения.
С позиций требований ВОЗ (1985 г.), предъявляемым к маркерам предрасположенности к шизофрении, были проанализированы обнаруженные нами нарушения локомоторного развития в первый год жизни и неврологические симптомы в последующие возрастные периоды. В соответствии с этими требованиями исследуемый признак должен выявляться в доманифестном периоде. В этом отношении все выявленные нами расстройства соответствуют этому требованию, ибо сама постановка нашего исследования, его условия и многолетний период наблюдения обеспечивали выявление доманифестных особенностей и нарушений со стороны развития и функций ЦНС. В нашем исследовании хорошо прослеживается также связь многих неврологических отклонений с дальнейшим развитием заболевания, поскольку тот или иной симптом, будучи характерным для ГВР по шизофрении в целом со значительно большей частотой и выраженностью выступал в группе детей, которые в дальнейшем (даже в возрастных пределах, определяемых рамками настоящей работы,) заболевали детской шизофренией или у которых появлялись расстройства шизофренического спектра. Сказанное свидетельствует и о стабильности выявленных нами признаков, поскольку они выявлялись с должным постоянством во всех группах обследованных, независимо от психического состояния: у психически здоровых, с расстройствами шизофренического спектра, при манифестации в процессе наблюдения детской шизофрении и имелись у больных в общей группе детской шизофрении, наблюдавшихся в стационаре (независимо от генетической отягощенности этим заболеванием).
Наши наблюдения подтверждают также различное распределение соответствующих признаков в подгруппах детей ГВР и контрольной группе, которая была составлена из детей с перинатальной гипоксически-ишемической энцефалопатией.
И наконец, среди требований к маркерам фигурирует хорошая выявляемость и надежность признака. В этом отношении, неврологические нарушения, как объективно определяемые, являются более надежными из многих клинических проявлений болезней человека, в том числе и в самом раннем возрасте.
В качестве неврологических признаков, претендующих на роль неврологических маркеров предрасположенности к шизофрении, были выделены: 1) клинический феномен нервно-психической дезинтеграции на первом году жизни; 2) клинические феномены, свидетельствующие о нарушении координации и взаимосвязей функций III, IV, VI пар черепных нервов как между собой, так и с другими функциями головного мозга и анализаторами — «атаксия взора», неустойчивость взгляда при фиксации, недостаточность содружественных движений глазных яблок, недостаточность конвергенции, дивергенции, окулогирные кризы; 3) надсегментарные поражения VII, IX, XII пар черепных нервов, выражающиеся в нарушении сложных комплексных актов жевания, глотания, выразительности мимики, речи в процессе развития; 4) мышечная гипотония в сочетании с динамической мышечной дистонией; 5) изменение общей двигательной активности; 6) нарушение гармоничности и скорости движений; 7) нарушение содружественности и лево-правосторонней ориентации движений; 8) гипомимия и орофациальные гиперкинезы; 9) гипотонически-гиперкинетические и гипокинетико-ригидные расстройства; 10) диспраксические нарушения движений; 11) двигательные стереотипии; 12) атактические синдромы в период развития; 13) нарушения темпа и общей выразительности речи; 14) диссоциация развития речи; 15) корковая дизартрия в период развития речи; 16) речевые эхопризнаки; 17) тактильная гипо- и гиперчувствительность; 18) сенсорная гипо- и гиперчувствительность; 19) расстройства сна, ночные крики; 20) гипервентиляционные расстройства, аритмия частоты сердечных сокращений; 21) лабильность вазомоторных реакций и дистальный гипергидроз; 22) «игра» зрачков, транзиторный миоз, анизокория; 23) синдром гидроцефалии.
Выделенный большой круг неврологических симптомов, их диффузность и синдромологическая неоформленность указывают на недостаточность как отдельных функций нервной системы, так и на нарушения ее интегративных функций. Совокупность вегетативных дисфункций, отклонений в эмоциональном поведении, нарушений приспособительных реакций к постоянно меняющимся условиям окружающей среды являются индикаторами недостаточности гипоталамических и лимбических структур головного мозга. По-видимому, участие интегративных структур головного мозга маскирует выраженность ряда неврологических симптомов, которые действительно ярче проявляются в раннем возрасте.
Одновременное наличие у ребенка многих из перечисленных симптомов, их подчас необычные комбинации и разная степень выраженности формируют в целом особый неврологический статус, не укладывающийся в рамки ни одного из известных неврологических синдромов, характерных для приобретенных или врожденных неврологических заболеваний. Общая дискордантность неврологических функций может рассматриваться как ключевой и интегральный признак неврологического статуса при шизофрении, в том числе и в доманифестном периоде, и в группах высокого риска по шизофрении.
Проведенное впервые в детской отечественной психиатрии динамическое неврологическое обследование детей ГВР по шизофрении показало несомненную связь имеющихся неврологических отклонений в первые два года жизни с нарушениями созревания нервной системы и развитием психических расстройств шизофренического спектра. Специфический симптомокомплекс неврологических симптомов и нарушение локомоторного развития позволяют предположить, что эти дизонтогенетические явления в двигательной сфере — не случайная связь с перинатальными повреждениями нервной системы, а относятся к проявлениям шизофренического генотипа. Дальнейшие наблюдения (до пубертатного возраста) убедили нас в том, что установление этих симптомов не означало неизбежного возникновения шизофрении, но показало их генетическое единство. В то же время нарастание неврологических симптомов, углубление нервно-психической дезинтеграции и развертывание картины психического специфического дизонтогенеза свидетельствует о текущем эндогенном процессе, деформирующем развитие ребенка. Диагностика раннего эндогенного процесса возможна, по нашим данным, на первом — втором году жизни.
Результаты работы доказывают не только сам факт существования нейроморфологической основы шизофрении, выявляемой неврологическим методом с первых лет жизни, но и создают «банк» неврологических предшественников и маркеров для дальнейших исследований. В заключение следует отметить возможность формирования групп риска по развитию психической патологии с помощью неврологического скрининга атипичной неврологической симптоматики детей раннего возраста для проведения целенаправленных лечебно-коррекционных мероприятий с детьми и психотерапевтической работы в семьях.
ВЫВОДЫ
1. Нервно-психическое развитие и неврологический статус детей из группы высокого риска по шизофрении имеет ряд особенностей, не укладывающихся в рамки известных неврологических синдромов, характерных для врожденных или приобретенных неврологических заболеваний, что может быть обозначено как нервно-психическая дезинтеграция.
2. У детей из ГВР по шизофрении в 17,4 % случаев выявлен нормальный тип локомоторного развития (1-ый) и два патологических (аномальных). 2-ой тип (45,6 %) характеризуется негрубым искажением формулы постурально-моторного развития, скачкообразностью, пропуском формирования отдельных навыков и встречался вне зависимости от возникновения в последующем манифестных форм психической патологии. 3-ий тип (37 %) отличает искажение постурально-моторной формулы развития в сочетании со значительной задержкой формирования двигательных навыков на фоне диффузной мышечной гипотонии и при отсутствии парезов и симулирует органическую неврологическую патологию. Данный тип характерен для моторного развития детей, у которых впоследствии диагностирована шизофрения, синдром раннего детского аутизма, редко расстройства шизофренического спектра.
3. Нейромоторные отклонения в развитии у детей из группы высокого риска по шизофрении сочетаются с диссоциированным формированием сенсорных и психических функций, создавая общий комплекс искаженного созревания ЦНС. С возрастом нейромоторные нарушения независимо от развития психической патологии уменьшаются.
4. На первом году жизни выявлен определенный симптомокомплекс, отражающий отклонения в созревании ЦНС: а) недостаточность адаптациоино-приспособительных реакций с нарушениями в вегетативно-инстинктивной сфере; б) изменение общей двигательной и психической активности; в) нарушение ориентировочных реакций; г) искажение эмоциональных реакций и отсутствие стремления к установлению межперсональных контактов; д) отклонения в формировании предречевых этапов речи; е) нарушение постурально-моторного развития при отсутствии очаговых двигательных поражений на фоне низкого мышечного тонуса; ж) задержка или искажение общего процесса развития.
5. Неврологическую семиотику у детей из ГВР по шизофрении определяют множественные клинические феномены, свидетельствующие о поражении и нарушении взаимосвязей III, IY, YI, YII, IX, X, XI, XII пар черепных нервов как между собой, так и с другими двигательными системами и анализаторами; симптомы поражения экстрапирамидной системы и высших двигательных центров, участвующих в регуляции и координации поддержания позы и собственно произвольных и непроизвольных двигательных актов. Общая дискордантность неврологических функций может рассматриваться как ключевой и интегральный признак неврологического статуса при шизофрении, в том числе и в доманифестном периоде, и в группах высокого риска по шизофрении.
6. Наиболее значимыми в прогнозе развития шизофрении и расстройств шизофренического спектра являются следующие неврологические симптомы: отклонения в системе иннервации взора и окулогирные кризы; нарушения жевания и фонации; изменение темпа и общей выразительности речи; гипомимия и орофациальные гиперкинезы; речедвигательные особенности, изменение темпа и общей выразительности речи; задержка приобретения постуральных рефлексов с неправильным формированием поз головы, туловища, конечностей; мышечная гипотония в сочетании с транзиторной мышечной дистонией; изменение общей двигательной активности, гармоничности, скорости и содружественности движений; недостаточность лево-правосторонней ориентации и диспраксические расстройства; двигательные и речевые эхофеномены; двигательные стереотипии; сенсорная парадоксальная гипо- или гиперчувствительность.
7. Характерные нарушения развития и диффузные неврологические симптомы у детей из ГВР по шизофрении не являются следствием перинатального осложнений ЦНС несмотря на их высокую частоту (81,6 %). Перинатальные поражения усиливают выраженность имеющейся неврологической патологии и отражают повышенную уязвимость ЦНС детей из ГВР по шизофрении к действию дополнительных экзогенных факторов.
8. Выявленные неврологические нарушения соответствуют критериям ВОЗ для маркеров и предикторов шизофрении, поскольку они выявляются в доманифестном периоде болезни и остаются стабильными, обнаруживая связь с дальнейшим развитием заболевания и зависимость степень выраженности от психического состояния. Установлено различное распределение неврологических отклонений у детей обследованных групп. С большей частотой и надежностью они обнаруживаются у детей, заболевших шизофренией в последующие годы.
9. Метод компьютерной томографии головного мозга показал структурную основу неврологических симптомов мозга у детей из ГВР по шизофрении в 68,2 % наблюдений, у родителей — в 74,4 %, а у больных шизофренией (2-я группа сравнения) — в 71,4 %. Среди выявленных томографических изменений у детей из ГВР наиболее часто встречались расширение желудочковой системы и субарахноидальных пространств головного мозга. Отмечена отрицательная возрастная динамика гидроцефальных изменений, однако изолированное расширение субарахноидальных пространств в проекции лобных долей встречалось одинаково часто как у детей, так и у родителей. У 27 % обследованных детей из ГВР и больных шизофренией обнаружены аномалии развития головного мозга, которые явились томографической находкой.
10. Эволюционно-неврологический метод динамического контроля за развитием детей из ГВР по шизофрении с первых месяцев жизни ребенка дает возможность получать достоверные и объективные критерии для оценки созревания ЦНС ребенка и раннего выявления формирующейся нервно-психической дезинтеграции.
11. Разработанный в процессе исследования неврологический аспект оценки психического развития детей первых 3-х лет жизни для выявления его ранних отклонений позволяет скринировать атипичную неврологическую симптоматику при диспансеризации детских популяций, которая при дальнейшем наблюдении за индивидуальным развитием ребенка поможет выделить группы детей с высокой вероятностью развития шизофрении в будущем.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Разработанная методика и схема оценки неврологического и психического развития детей первых лет жизни дает практическому врачу возможность объективного динамического наблюдения за созреванием нервной системы ребенка. Стандартизованный вариант методики в виде компьютерной программы используется для проведения оценочного скрининга в педиатрической практике с целью выделения групп риска по формированию неврологической и психической патологии.
2. Установленная структура неврологической семиотики и особенности локомоторного развития у детей из ГВР по шизофрении имеют непосредственно прикладное значение и позволяют практическому врачу лучше ориентироваться в ранней диагностике психической патологии и трактовке выявляемых клинических симптомокомплексов.
3. Описанный новый клинический симптомокомплекс нарушений развития у детей из ГВР по шизофрении может быть использован для раннего установления риска возникновения психических заболеваний в младенчестве.
4. Выделенные аномальные типы локомоторного развитии при отсутствии парезов и параличей у детей из ГВР по шизофрении являются ранними индикаторами дезинтегративных расстройств ЦНС и предшественниками возникновения психической патологии.
5. Использование клинического эволюционно-неврологического метода динамического контроля за развитием детей из ГВР по шизофрении с первых месяцев жизни ребенка дает возможность получать достоверные и объективные критерии для оценки созревания ЦНС ребенка и раннего выявления формирующихся отклонений нервно-психического развития.
6. Разработанные в процессе исследования неврологические аспекты оценки психического развития детей первых 3-х лет жизни позволяют выявлять его ранние отклонения и скринировать атипичную неврологическую симптоматику при диспансеризации детских популяций с целью выделения группы с высокой вероятностью развития в будущем шизофрении и расстройств шизофренического спектра для проведения превентивных мероприятий.
7. Предложен комплекс лечебно-реабилитационных и психопрофилактических мероприятий для детей раннего возраста из ГВР по шизофрении с целью реконструкции аномального развития.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. О методических подходах к изучению психическмх расстройств у детей раннего возраста с генетическим риском по шизофрении /Пятый Всерос. съезд невропатологов и психиатров. — 1984, т. 1, с. 83. (в соавт. с Г. В. Козловской).
2. Неврологические нарушения как индикатор психических расстройств у детей раннего возраста, генетически отягощенных эндогенными психозами. /Всерос. конф. невропатологов, нейрохирургов и психиатров, — Рига, 1985, т. 1, с. 239-242.
3. К вопросу о нейропсихической дезинтеграции у детей раннего возраста из ГВР по шизофрении. /Проблемы шизофрении детского и подросткового возраста. — М. 1986, с. 104-114. (в соавт. с Г. В. Козловской, Н. В. Римашевской).
4. Особенности поведенческих реакций у детей раннего возраста из ГВР по эндогенным психическим заболеваниям. /Седьмой Межд. симп. дет. психиатров, Суздаль, 1986, с. 42-43.
5. Нервно-психическая дезинтеграция в раннем онтогенезе детей из ГВР по эндогенным психическим заболеваниям. //Журн. невропат. и психиатр., 1986, No 10, с. 1534-1538, (в соавт. с Г. В. Козловской).
6. Развивающийся мозг, окружающая среда и психическое здоровье. Обзор совещания ВОЗ 3-5 ноября 1986 г. //Жури, невропат, и психиатр. — 1987, No 10. с. 1585-1588.
7. Формирование локомоторики и неврологические симптомы в раннем детском возрасте у потомства больных шизофренией. //Там же, 1990, No 8, с. 84-87.
8. Клинико-психопатологические аспекты пограничных психических расстройств в младенчестве. //Там же, 1991, No 8, (в соавт. с Г. В. Козловской, Г. В. Скобло, Н. В. Римашевской).
9. Изучение риска возникновения психических заболеваний в раннем детском возрасте. Тез. докл. Всесоюз. симпозиума. «Акт. вопросы клиники, диагностики, терапии и профилактики пограничных психических состояний». Томск, 1987, с. 19-21.
10. Нервно-психическая дезинтеграция как возможное проявление генотипа у детей первых лет жизни из ГВР по шизофрении. /Мат. YIII Всесоюз. съезда невропатол. и психиатр., М. 1988. Т. 1. с. 107-109.
11. Диагностическое значение ЭЭГ-паттернов сна у детей с нервно-психическими расстройствами в раннем возрасте. //Журн. соц. и клин, психиатрии, 1992, No 2. с. 101-105 (в соавт. с Н. С. Галкиной, А. И. Боравовой, Г. В. Козловской и др.).
12. Роль неврологических и параклинических исследований в диагностике психических нарушений в раннем возрасте. /Шестая Всерос. конф. по дет. неврологии и психиатрии, 1993, г. Самара, с. 101-104.
13. Двигательные нарушения у детей из ГВР по шизофрении. /Журн. невропат, и психиатр., 1994, с. 72-76.
14. Коррекция локомоторных нарушений у детей из ГВР по шизофрении. /Журн. Неврологический вестник, 1994, No 2, с.
15. Особенности формирования моторики и неврологические индикаторы эндогенных психических заболеваний в раннем онтогенезе детей из ГВР. /В кн. Теоретические и клинические основы детской неврологии. 1995, с.
16. Шизотипический диатез или нервно-психическая дезинтеграция. /Первая Международ, межрегион, конференция «Службы психического здоровья в раннем развитии ребенка». М. 1995, т. 1, с. 10-11. (в соавт. с Г. В. Козловской).
17. Психическое здоровье младенцев и его охрана. Там же, с. 9-10. (в соавт. с Г. В. Козловской)
18. An Epidemiological Study of Mental Disorders During Early Childhood in the Soviet Union. /Primary Prevention of Psychopathology. Gen. Edit. G. W. Albee and J. M. Joffe. Newbury Park-London-New Delhi. — 1992. P. 49-57. (в соавт. с О. В. Баженовой, Г. В. Козловской, Г. В. Скобло.
19. Neuro-mental Disintegration (Shizotipical Diathesis) as a Manifestation of Schizophrenic Genotype in Early Childhood Symposium World Psychiatric Association «Search for the causes of Psychiatric Disorders» (в соавт с Г В Козловском) N-Y-1995
20 Neuropsyclucal Predictors of Schizophrenia in Infant //In Scient Proceed of IX World Congress of Psychiatr — Rio de Janeiro 1993 (в соавт с Г В Козловской)
21 Endogenous Diatesis in Early Childhood //In Ann WAIMN Conf on the Mental Health of Infant-Parents — Riga, 1994 7 (в соавт с Г В Козловской)