Бондарь Виктор Валерьевич

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ РЕЗИСТЕНТНЫЕ ЭНДОГЕННЫЕ ДЕПРЕССИИ (Клиника, типология, вопросы патогенеза и лечения)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Актуальность темы исследования

К началу 70-х годов был накоплен обширный клинический материал об устойчивости части эндогенных депрессивных состояний к антидепрессивному лечению. Ее частоту оценивают в широких пределах - от 10-15% (J.J.Iopez-lbor Alino, 1974; M.F.Poirier, C.Benkelfat, 1986; N.J.Berwisch, J.D.Amsterdam, 1988 и др.) до 20-30% (J.D.Feighner С соавт., 1986; H.S.Akiskal с соавт..1989; H.E.Lehman, I974 и др.) и даже до 50% ( B. M.Keller, I988). В настоящее время широко изучаются и обсуждаются важнейшие клинические, клинико-генетические, клинико-патогенетические, биологические, фармакокинетические, психологические и социальные факторы, обуславливающие резистентность к лечению эндогенных депрессий. Однако, механизм формирования резиствнтности до сих пор остается неясным, что затрудняет поиск обоснованных методов ее преодоления.

Предложенные ранее метода лечения терапевтически резистентных депрессий во многом эмпиричны и недостаточно эффективны. Поэтому особо важным направлением в исследованиях, посвященных проблеме резистентности в лечении депрессий, является поиск путей и методов преодоления устойчивости к антидепрессивой терапии.

Все вышеизложенное дает основание считать крайне актуальным для настоящего времени проведение адекватной дифференциации клинико-психопатологических проявлений резистентных к терапии депрессий, изучение патогенетических а механизмов формирования этого феномена и разработку на основе этих данных эффективных методов преодоления терапевтической резистентности, уточнение и обоснование дифференцированных показаний к их назначению.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования было изучение особенностей клиники и динамики резистентных к терапии эндогенных депрессий, разработка прогностически адекватной типологии этих состояний и патогенетическое обоснование и апробация метода преодоления их терапевтической резистентности.

Задачи исслдования:

1. Изучение клинико-психопатологических особенностей резистентных к терапии эндогенных депрессий.

2. Разработка клинической типологии резистентных к терапии эндогенных депрессий и определение ее прогностического значения для предсказания клинического эффекта лечения.

3. Изучение клинических закономерностей динамики резистентных к терапии эндогенных депрессий, определение их прогностической значимости.

4. Уточнение возможных патогенетических механизмов формирования феномена резистентности к терапии при эндогенных депрессиях.

5. Разработка и обоснование метода преодоления резистентности к терапии эндогенных депрессий с помощью антиоксидантов.

Научная новизна работы

Впервые проведено комплексное (клиннко-психопатологическое, биохимическое, нейрофизиологическое и компьютерно-томографическое) обследование больных с резистентными к терапии эндогенными депрессиями; разработана принципиально новая типология этих состояний, позволяющая прогнозировать результаты противорезистентвой терапии; разработан и патогенетически обоснован новый метод преодоления терапевтической резистентности с помощью антиоксидантов; выявлены некоторые патогенетические факторы, участвующие в становлении терапевтической резистентности и имеющие прогностическое значение для диагностики терапевтической резистентности и предсказания эффективности методов ее преодоления.

Практическая значимость исследования

Полученные в ходе исследования данные о клинических особенностях и динамике резистентных к терапии эндогенных депрессий, а также результаты клинико-биологического обследования позволяют предвидеть возможность терапевтической резистентности и своевременно предпринимать адекватные меры по преодолению формирующейся терапевтической резистентности на более ранних этапах развития депрессивного состояния; разработанная типология резистентных депрессий дает возможность прогнозирования эффективности последующей антирезистентной терапии; предложен метод преодоления терапевтической резистентности, который обладает значительной эффективностью, прост в применении и не имеет побочных действий. Предложенный способ лечения терапевтически резистентных эндогенных депрессий может бкть использован в стационарной психиатрической практике для преодоления устойчивости к антидепрессивной терапии.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, список которых приводится в конце автореферата.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на У1 Всесоюзной школе молодых психиатров (Суздаль,1990); на Всесоюзной конференции молодых ученых в ВНИИСП им.В.П.Сербского (1990); на научной конференции в НИИ клинической психиатрии ВНЦПЗ АМН СССР (1991); на рабочем совещании "Медико-биологические аспекты применения антиоксидантов эмоксипин и мексидол" в институте химической физики АН СССР (1991). Апробация диссертации состоялась на межотделенческой конференции в НИН клинической психиатрии ВНЦПЗ АМН СССР 29.12.91 Г.

Объём и структура работы

Диссертация изложена на 217 листах машинописного текста, содержит 34 таблицы, 5 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, трех клинических глав, посвященных собственным исследованиям, заключения, выводов и приложений, включающих 3 истории болезни, иллюстрирующие основные положения работы. Библиографический указатель включает 180 источников ( 5 3 работ отечественных и -127 работ иностранных авторов).

Материалы и методы исследования

Настоящая работа выполнена в клинике эндогенных психозов среднего возраста (руководитель -профессор Г.П.Пантелеева) НИИ клинической психиатрии Научного центра психического здоровья Российской Академии медицинских наук.

Изучено 60 больных (женщин - 58, мужчин - 2) с резистентной к психофармакотерапии эндогенной депрессией. Согласно определению ВОЗ резистентным к терапии считалось депрессивное состояние, которое одновременно отвечало следующим критериям: отсутствие терапевтического эффекта после двух последовательных курсов антидепрессивной терапии, соответствующей структуре депрессии, в течение не менее 4-х недель каждым, в адекватных состоянию дозах.

Исходя из задач исследования и для исключения патопластического влияния на картину депрессии возрастных особенностей (пубертатных и инволюционных), обследовались больные только в возрасте от 18 до 50 лет. Возраст развития резистентной депрессии и возраст манифестации заболевания находились в тех же пределах (в среднем 38,2 и 31,9 лет, соответственно). Длительность болезни варьировала от 1 до 21 года (в среднем 8,5 лет). У 47 больных был диагностирован маниакально-депрессивный психоз, причем у 76,59% из них -монополярная депрессивная форма, а у 23,4I% - биполярная. У 13 пациентов была диагностирована шизофрения. На начальных этапах болезни у них отмечались 1-2 психотические состояния шизоаффективной структуры, но в дальнейшем заболевание переходило на фазный аффективный уровень и приобретало циркулярный характер. При этом клинические проявления заболевания принимали стационарный характер с чередованием депрессивных и/или биполярных фаз. Кроме того, не отмечалось нарастания уже приобретенных после первых приступов дефицитарных симптомов.

Помимо клинического наблюдения за больными на исследуемом лечении для унифицированной оценки состояния больных в динамике до и после терапии антиоксидантами, использовалась стандартизованная международная оценочная шкала: Haiaiiton Raiting Scale of Depression ( HRSD; MI. Hamilton, 1967) , состоящая из 24 пунктов. По HRSD состояние больных фиксировалось за 7 дней до начала антирезистентной терапии, а также в 1, 3, 5, 7, 14, 21, 28 дни лечения антиоксидантами. Интенсивность терапевтического эффекта антирезистентной терапии оценивалась количественно: согласно J.D.Amsterdam с соавт.(1989), больные, у которых улучшение психического состояния по HRSD было менее 30%, считались нон-респондерами, у которых улучшение составляло более 30%, считались респондерами. Клинический эффект до 50% по HRSD квалифицировался как незначительный, от 50% до 100% - как хороший, полный выход из депрессии - при улучшении психического состояния на 100%.

После выписки из стационара изучение особенностей дальнейшего течения заболевания и динамики депрессии проводилось методом клинико—катамнестического динамического наблюдения, длительность которого составила от 1 до 4 лет.

Для изучения возможнных патогенетических механизмов возникновения терапевтический резистентности эндогенных депрессий проводилось комплексное клинико-биологичеокое обследование больных в динамике с исследованием контрольных групп курабельных депрессивных больных:

компьютерно-томографическое обследование головного мозга (в сотрудничестве с лабораторией компьютерной томографии НИИ клинической психиатрии НЦПЗ РАМН, руководитель - доктор мед.наук С.Б.Вавилов) проведено у 36 и 23 больных соответственно;

анализ динамики нейрофизиологических параметров, включая ЭКГ и ЭЭГ у 26 и 84 больных (совместно с к.б.н. Т.С.Мельниковой, лаборатория нейрофизиологии, руководитель - д.б.н. А.Ф.Изнак).

У 17 больных, исследованы показатели антиоксидантной системы организма в динамике до и после курса лечения альфа-токоферолом биохимическое обследование проведено к.м.н. Е.С.Ковалевой, в лаборатории биохимии, руководитель - д.б.н. Р.Р.Дидеман). Изучались следующие показатели: концентрация в плазме крови альфа-токоферола, аскорбата, малонового диальдегида (МДА), концентрация Н-пентана в выдыхаемом воздухе.

Статистическая обработка результатов исследований проводилась на ЭВМ ЭС и IBM-PC no программам "Статистика", "Пирсон", " PRIMA -16" и "BRAIN- LOG" разработанным в лаборатории математического анализа (руководитель - к.т.н. А.И.Никифоров).

Результаты исследования.

Проведенное исследование показало, что терапевтически резистентные эндогенные депрессии определялись выраженной атипией психопатологических нарушений и значительным синдромальным полиморфизмом, которые проявлялись в виде стертости, неразвитости и незавершенности депрессивных симптомов и отдельных компонентов депрессивной триады, а также в виде структурной сложности депрессивного состояния, как за счет разнообразия и одновременного сосуществования разноплановых облигатных депрессивных расстройств, так и за счет присоединения гетерогенных по отношению к собственно аффективным нарушениям расстройств, таких как сенесто-ипохондрические, деперсонализационно-дереализационные и обсессивно-фобические.

Аффективный компонент в клинической картине резистентных депрессий отличался существенным непостоянством ведущих проявлений и характеризовался частыми сменами типа ведущего аффекта (тоскливого, тревожного или астено-адинамических нарушений). Кроме того, нередким было одновременное сочетание двух или даже трех разновидностей аффекта. В таких случаях один из них отчетливо доминировал. Идеомоторная заторможенность была представлена крайне неравномерно. Так идеаторные нарушения были обычно более выраженными, чем интенсивность двигательной заторможенности, однако незначительная степень идеомоторного торможения соответствовала достаточно малой интенсивности депрессии в целом.

Свойственные эндогенным депрессиям витальные нарушения были характерны и для резистентных депрессий, однако, отличались определенной стертостью и рудиментарностью, а также склонностью к значительным колебаниям интенсивности проявлений, что, всегда было связано с изменением глубины депрессии.

Соматовегетативные расстройства при резистентных депрессия часто были довлеющими и выступали на передний план в клинической картине. Они особенно тяжело переживалась больными. Наиболее часто отмечались такие их проявления, как выраженная лабильность артериального давления, головные боли, головокружения, тошнота, слабость, приступы тахикардии, а также повышенная потливость.

Вышеописанные клинические особенности резистентных к терапии депрессий отмечались уже на ранних этапах развития депрессивного состояния. В процессе его динамики не происходило существенного видоизменения клинической картины депрессивного синдрома, даже в случае затяжного течения болезни. Необходимо подчеркнуть значительную диссоциация между малой глубиной психопатологических расстройств в структуре депрессий и устойчивостью к лечению со склонностью к затяжному течения.

Несмотря на ряд общих свойств, детальный психопатологический анализ резистентных к терапия эндогенных депрессий, оценка их структуры и динамики показали их неоднородность. При разработке клинической типологии выделены три основные разновидности резистентных к терапии депрессий: эндоморфная, реактивно-невротическая и гетероморфная.

I разновидность - эндоморфная (20 больных). Характеризовалась структурным сходством с классическими витальными депрессиями. Наряду с общими для всех резистентных депрессий особенностями им присущи такие признаки классических витальных депрессий, как витальность аффекта, отчетливые суточные колебания настроения с улучшением его во второй половине дня и большая представленность свойственных депрессии соматовегетативных расстройств.

Развитии депрессивного состояния этой разновидности в 45% наблюдений предшествовали различные экзогенные вредности (психогенные - 25%, соматогенные - 20%), далее независимо от механизма фазообразования, депрессивное состояние формировалось постепенно. Длительность его инициального этапа составляла от 2-3 недель до 10 месяцев.

На этапе развернутых аффективных нарушений чаше всего клиническую картину депрессивного синдрома определял аффект витальной тревоги, который преобладал над аффектом витальной тоски и апатии. У 1/3 этих больных в структуре резистентной депрессии отмечались явления психической анестезии, которые не сопровождались, однако, болезненным переживанием бесчувствия. К таким нарушениям присоединялись мысли о собственной никчемности и идеи самообвинения, имеющие уровень сверхценных образований.

Динамика эндоморфных депрессий имела волнообразный характер с аутохтонными обострениями депрессивных расстройств. Частота таких экзацербаций варьировала от 1 раза в неделю до 1-2 раз в год. Нередко удавалось проследить связь обострений с началом менструаций. В 30% наблюдений при длительности депрессии более года наблюдались сезонные обострения. Общая длительность резистентной к терапии депрессии эндоморфной разновидности составила в среднем 12,7± 1,85 месяца.

П разновидность - реактивно-невротическая (15 больных). Характеризовалась наличием реактивной лабильности, определяющей характер возникновения, структуру, клинические особенности и динамику всех психопатологических проявлений депрессии. Это свойство определяло доминирование психогенных и невротических по структуре расстройств.

Депрессивные состояния данной разновидности во всех случаях возникали как экзогенно спровоцированные. В 86,7% из них имела место психогенная провокация, а в 13,3% - соматогенная. Длительность инициального этапа составляла от 2 до 6 месяцев.

На этапе развернутых аффективных нарушений в 53,3% наблюдений в картине депрессии доминировал аффект тревоги. В этих случаях небольшая глубина сниженного настроения явно диссоциировала с тягостным ощущением "душевной боли" за грудиной или в области сердца и ощущением дрожи в эпигастрии, которые иногда принимали сенесталгический характер. Аффективные проявления при этой разновидности нередко имели днсфорический оттенок, а поведение больных отличалось демонстративностью и эгоцентризмом. Витальные нарушения были менее выраженными и стертыми, чем у больных 1-й разновидности.

Динамика резистентных депрессий реактивно-невротической разновидности также характеризовалась волнообразностыо с частыми реактивно спровоцированными экзацербацияыи. В течение депрессивного состояния у больных происходило углубление черт тревожной мнительности и сенситивности, усиление ипохондрической фиксации на собственных ощущениях, нарастали явления пассивной подчиняемости и зависимости от окружающих.

Средняя длительность депрессивного состояния этой разновидности составила 29,9± 5,18 месяцев.

Ш разновидность - гетероморфная (25 больных). Характеризовалась наибольшим полиморфизмом и атипией депрессивных расстройств, главным образом, за счет выраженных гетэрогенных по отношению к собственно аффективным нарушениям расстройств: сенестопатических, ипохондрических, деперсонализационных и дереализационных, сущеетвующих как раздельно, так и в различных комбинациях. Само наличие указанных расстройств традиционно свидетельствовало о более глубоком поражении психической деятельности, малой курабельности депрессивных состояний, в структуре которых они формировались.

Для гетероморфной разновидности резистентных депрессий в 84% случаев был характерен аутохтонный механизм фазообразования. Длительность инициального этапа депрессии варьировала здесь от 2 недель до 6 месяцев.

На этапе развернутых аффективных нарушений в 76% случаев клиническую картину определяли астено-адинамические нарушения, главной особенностью которых была отчетливая диссоциация между нерезко выраженными глубиной аффекта и психомоторной заторможенности и резким снижением побуждений, доходящим порой почти до абулии. Обращало на себя внимание практически полное отсутствие витальных проявлений депрессии и свойственных курабельным депрессиям соматических нарушений. При длительном течении такой депрессии было характерно значительное увеличение веса больных - на 20-25 кг (за время одной фазы).

Сенестопатические нарушения характеризовались малой дифференцированностъю и элементарностью проявлений, а также простотой, монотонностью и стойкостью к терапии. Практически всегда они сочетались со значительной ипохондрической фиксацией на них, которая порой достигала сверхценного уровня.

Деперсонализационные нарушения, возникнув вначале депрессии, на этапе развернутых аффективных нарушений несколько видоизменялись, преврешаясь в расстройства сомато-деперсонализационного круга, и характеризовались в первую очередь ощущением физической пустоты или тягостной легкости во всем теле (или в отдельных его участках. Они сопровождались явлениями, которые можно определить как своеобразную сомато-витальную анестезию, проявляющуюся снижением всех видов чувствительности и ощущением неполноты физиологических отправлений. Дереализациовные расстройства развивались в совокупности с деперсонализационвыми, но были значительно более фрагментарными и кратковременными. Они касались, в основном, нарушения чувства полноты восприятия окружающего, включая восприятия его отдельных свойств.

Динамика болезни в этой разновидности имела монотонный, ригидный характер. Средняя длительность резистентных депрессий при гетероморфной разновидности сострила 17,3±2,10 месяца.

Установленные типологические различия резистентных к терапии депрессий, как видно из представленных данных, касались не только психопатологии, но также различались и условиями развития, различным участием экзогенных факторов в провокации их возникновения, механизмами фазообразования и длительностью этих состояний.

Выделенные разновидности резистентных к терапии эндогенных депрессий имели ряд отличий и по такому важному критерию, как нозологическая принадлежность. Статистически достоверно количество больных шизофренией преобладало в Ш-й разновидности (36% Р < 0,1) по сравнению с 1-й разновидностью. Среди больных П-й разновидности шизофрения была диагностирована в 20% случаев, имели место

статистически достоверные отличия по соотношению биполярных и монополярных депрессивных форм течения МДП между I и П разновидностями: биполярное течение болезни имело место соответственно в 31,6% и 8,3% (Р < 0,1). В большинстве случаев течение заболевания у изученных больных по своим особенностям приближалось к монополярному депрессивному (76,6%), но при разных разновидностях резистентных депрессий имело свои существенные особенности: эндоморфную разновидность можно было диагностировать в рамках условно монополярного типа течения аффективного психоза, а реактивно-невротическую - в картине истинно монополярного течения. Тогда как течение болезни при формировании гетероморфной разновидности можно было рассматривать как промежуточное между истинным и условно монополярным типами течения монополярного депрессивного психоза, то есть в целом клинические разновидности терапевтически резистентных депрессий имели разный клинический прогноз.

Изучение различных клинических показателей резистентной к терапии депрессивной фазы обнаружило, что типологические разновидности различались по длительности резистентной депрессии и ее порядковому номеру в течении болезни. Установлено, что эндоморфная разновидность депрессии чаще длилась менее одного года (Р < 0,1), тогда как продолжительность реактивно-невротической разновидности в 67% наблюдений - более 2-х лет. Гетероморфная разновидность не обнаружила какой-либо взаимосвязи с определенной длительностью депрессивной фазы. Неблагоприятность динамики депрессивных состояний реактивно-невротической разновидности подтвердилась тем, что в 47% случаев они развивались и были резистентными к лечению уже в первой депрессивной фазе (Р < 0,05), тогда как депрессивные состояния эндоморфной и гетероморфной разновидности чаще возникали равномерно с 1-й по 5-ю фазу болезни.

Терапевтически резистентные депрессии, как оказалось, имели и патогенетические отличия от курабельных депрессий. При компьютерно-томографическом обследовании у больных резистентными депрессиями преобладали различной выраженности патологические изменения головного мозга (в 68,4%), в том числе, достоверно чаще, чем в контрольной группе встречалось сочетание атрофических изменений коре головного мозга и мозжечка с гидроцефалией (44,4% против 21,7%, Р <0,1).

Нейрофизиологическое обследование терапевтически резистентных больных выявило (по данным анализа ЭКГ) большую степень нарушения регуляции парасимпатического отдела вегетативной нервной системы по сравнению с контрольной группой.

Проведенное параллельно электроэнцефалографическое обследование показало у больных резистентными депрессиями сглаженность межполушарной асимметрии, что отличало их от курабельных депрессий.

На основании данных Л.Л.Прилипко с соавт.(1987) и Е.С.Ковалевой с соавт.(1988,1989) о значительной активации в организме больных эндогенными депрессиями процессов перекисного окисления липидов мембран нейронов головного мозга, приводящих к нарушению функционального- состояния центральной нервной системы в целом, был разработан патогенетически обоснованный метод преодоления резистентности к лечению, направленный на нормализацию этих изменений. Он заключался в присоединении к проводимой традиционной антидепрессивной терапии антиоксидантов (альфа-токоферол и эмоксипин).

Всем обследованным больным, в соответствии с условиями отбора, в случае резистентности к проводимому лечению к последней курсовой терапии присоединялись альфа-токоферол или эмоксипин. Стационарный курс лечения альфа-токоферолом составлял 3 недели (33 пациента), эмоксипином, в зависимости от пути введения, - 2-3 недели (при внутримышечном введении - 3 недели, 6 больных; при внутривенном капельном - 2 недели, 9 больных). Альфа-токоферол -природный жирорастворимый антиоксидант, применялся в дозах 0,6 г/сут в виде 50% масляного раствора в капсулах по 0,2 г. Эмоксипин - синтетический водорастворимый актиоксидант из группы оксипиридинов (синтезирован в институте химической физики АН СССР), использовался в виде 1% водного раствора в суточной дозе 0,1 г при внутримышечном введении и 0,15 г - при внутривенном капельном. В течение недели до назначения антиоксидантов и на протяжении всего курса лечения ими, получаемые больными психотропные средства в их дозы не изменялись.

Исследование показало эффективность предложенного метода и установило ряд преимуществ альфа-токоферола перед эмоксипином. Данный метод преодоления терапевтической резистентности при его апробации дал отчетливые положительные терапевтические результаты у 66,7% больных, леченных альфа-токоферолсм и у 53,3% больных, леченных эмоксипином. Анализ полученных данных показал, что терапевтический эффект обоих антиокскдантов по основным клиническим параметрам был сходен.

Первые признаки улучшения при использовании этого метода наблюдались на 1-I4 день лечения. Причем, при применении эмоксипина они отмечались раньше - на 1-3 день (при внутривенном капельном введении - на 1-2 день, при внутримышечном - на 2-3 день). Однако, если на терапию альфа-токоферолом вовсе не реагировали только 6% больных, то на лечение эмоксипином - 33,3%.

Анализ обратной динамики депрессивных нарушений с время лечения антиоксидантами показал, что в первую очередь редуцировался аффективный компонент депрессии. Уже на 3-й день лечения антиоксидантами статистически достоверно улучшалось настроение (Р < 0,001), восстанавливались прежние интересы, улучшалась работоспособность (Р < 0,01), Наибольший клинический эффект развивался на первой неделе лечения, когда интенсивность депрессивных расстройств по HRSD уменьшалась при лечении эмоксипином на 46-78%, а при лечении альфа-токоферолом - на 33-62% от исходного уровня. Однако к концу курса лечения у больных-респондеров степень клинического улучшения от применения альфа-токоферола оказалась несколько выше - в среднем 80%, тогда как при применении эмокснпина - в среднем 75%. При этом, наиболее курабельными оказались эндоморфные депрессии. У больных этой разновидности после добавления к лечению антиоксидантов клинический эффект составил 100%. Наименьшая эффективность антиокскдантов наблюдалась у больных с реактивно-невротической разновидностью - всего 25% (на альфа-токофероле) и 0% (па эмоксипине). Терапевтический эффект препаратов при гетерморфной разновидности составил 54,5% и 44,4% соответственно. Применение антиоксидантов было менее эффективно у больных шизофренией (Р < 0,1). Кроме того, среди респондеров чаще отмечались случаи биполярного течения МДП (Р < 0,02), Одновременно результаты терапии антиоксидантами ухудшались с увеличением длительности депрессивного состояния к начаду терапии. У респондеров длительность депрессии составляла в среднем 14,1 месяца, тогда как у нон-респондеров - 27,3 месяца (Р <0,01).

Биохимическое обследование больных, получавших альфа-токоферол, показало, что в процессе лечения предложенным методом степень перекисного окисления (по концентрации пентана) у респондеров снижалась в среднем на 57,3±9,7% (Р < 0,01), а концентрация альфа-токоферола в крови повышалась на 97,6±35,1% (Р < 0,05). Эти данные могли служить подтверждением первоначальной гипотезы об участии процессов перекисного окисления липидов в формировании, резистентности к терапии эндогенных депрессий.

При сравнении больных, реагировавших на антиоксидантное лечение и нон-респондеров к нему, оказалось, что у респондеров при компьютерно-томографическом обследовании реже диагностировалась патология головного мозга (68,4%случаев), чем у нон-респондеров (82,4%) У последних достоверно чаще встречалось, сочетание атрофических изменений коры головного мозга в мозжечка с гидроцефалией (58,8% против 31,6%, Р < 0,1). Эти данные указывают на то, что наличие указанной патологии головного мозга может являться не только фактором возникновения терапевтической резистентности, но и ухудшает показатели противорезистентного лечения.

Таким образом, выявленные патогенетические различия резистентных к терапии депрессий не только подтвердились результатами предложенного метода преодоления терапевтической резистентности, но, с одной стороны, позволили дать ему научное обоснование, а с другой - указывают на перспективность использования этих данных для дальнейшей оптимизации противорезистентного лечения.

ВЫВОДЫ:

1. Резистентные к терапии эндогенные депрессии имеют ряд существенных клинических и патогенетических отличий от классических проявлений депрессивного синдрома. Они характеризуются значительной атидией клинической картины и выраженным синдроыальным полиморфизмом, отличатся стертостью и дисгармоничностью психопатологических проявлений и сосуществованием в структуре депрессии гетерогенных по отношению к собственно аффективным нарушениям расстройств.

2. По особенностям структуры психопатологических расстройств и их динамики резистентные к терапии эндогенные депрессии представляют собой неоднородную группу и могут проявляться в трех разновидностях, обозначенных нами как: эндоморфная, реактивно-невротическая и гетероморфная.

2.1. Эндоморфные депрессивные состояния характеризуются структурной близостью с классическими витальными депрессиями и относительно малым полиморфизмом проявлений. Клиническая картина I разновидности отличается наличием витального аффекта, признаками психической анестезии и редуцированными идеями самообвинения. Для нее характерно, медленное аутохтомное начало с волнообразной динамикой депрессивных проявлений в виде аутохтонных и сезонных обострений. Средняя длительность таких депрессий составляет 12,70±1,85 мес.

2.2. Реактивно-невротические депрессии отличаются наличием явлений реактивной лабильности, определяющей характер возникновения и психопатологические проявления, близкие по структуре к эндореактивным депрессиям. В клинической картине здесь имеет место преобладание соматовегетативных расстройств над витальными, а аффективные нарушения, трансформируясь, принимают характер тревожно-фобических или астено-адинамических расстройств с дисфорическим компонентом. П разновидность резистентных депрессий развивается после психогенных провокаций, характеризуется постепенным началом и склонностью к затяжному течению (в среднем 29,93±5,18 мес) с частыми психогенными обострениями.

2.3. Гетероморфные резистентные депрессии определяются наибольшим синдромальным полиморфизмом и диссоциацией между незначительной глубиной собственно аффективных, астено-адинамических, проявлений с малой выраженностью моторной заторможенности и значительной степенью снижения побуждений вплоть до абулии. Витальные и соматовегетативные проявления депрессий здесь редуцированы и видоизменены в сенестопатические, ипохондрические, деперсонализационные и дереализационные расстройства. Для Ш разновидности резнстентных депрессий характерно постепенное аутохтонное начало с последующей монотонной динамикой и средней длительностью депрессии 17,28+2,10 мес.

3. Клинические разновидности резистентных к терапии депрессий диагностируются в динамике различных по нозологии и формам течения эндогенных заболеваний. Для шизофрении более предпочтительной является гетероморфная разновидность, для аффективного психоза - эндоморфная и реактивно-невротическая. Причем, формирование эндоморфной разновидности депрессий преимущественно обнаруживается при условно монополярном типе течения аффективного психоза, реактивно-невротической разновидности - при отчетливо монополярном. Течение болезни при гетероморфной разновидности депрессий можно рассматривать как промежуточное между монополярной и условно монополярной.

4. Установленные различия в частоте встречаемости таких факторов как атрофические изменения коры головного мозга и мозжечка, нарушения регуляции парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, сглаживание межполушарной асимметрии у больных с терапевтически резистентными депрессиями по сравнению с курабельпыми депрессиями позволяют рассматривать указанные параметры, как патогенетически значимые для формирования резистентности к лечению.

5. Патогенетически адекватным способом преодоления терапевтической резистентности является метод комбинированного применения антидепрессантов с антиоксидантами (атьфа-токоферолом и эмоксипином), основанный на представлении об участии процессов перекисного окисления липидов в патогенезе терапевтической резистентности и взаимосвязи динамики их показателей с особенностями терапевтического ответа.

5.1. Обнаруженная взаимосвязь разкозадностей резистентных к терапии депрессий с характером терапевтического ответа на применение антиоксидантов, подтверждает адекватность проведенной клинической дифференциации этих состояний.

5.2. Наибольшая эффективность антиоксидантов - альфа-токоферола и змоксипина обнаружена при лечении резистентных депрессий эндоморфной разновидности (I00%), несколько менее эффективны они в терапии депрессивных состояний гетероморфной разновидности (54,4% и 44,4% соответственно) и малоэффективны при лечении реактивно—невротической разновидности (25% и 0% соответственно).

5.3. Предложенные типологические разновидности резистентных к терапии эндогенных депрессий, а также клинические характеристики заболевания, в течение которого они развиваются (длительность резистентной к терапии депрессии, ее нозологическая принадлежность, порядковый номер и другие) как коррелирующие с результатами антиокеидантного лечения, могут рассматриваться в качестве прогностически значимых клинических факторов терапевтической эффективности.

5.4. Высокая общая эффективность предложенного метода (62,5%), его простота и отсутствие побочных действий позволяет широко использовать антиоксиданты для преодоления резистентности к терапии, а также для оптимизации антидепрессивного лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Клинические особенности и терапевтическая динамика астено-адинамических эндогенных депрессивных состояний резистентных к психофармакотерапии // Актуальные вопросы психиатрии и наркологии. Тезисы докладов Ш съезда невропатологов, нейрохирургов и психиатров ЭССР. - Таллинн. - 1989. - том 2. - стр.43-45.

2. Преодоление резистентности к психофармакотерапии эндогенных депрессий с помощью антиоксидантов // Новые методы лечения психических заболеваний (под ред. Г.Я.Авруцкого). - М. - 1989. стр.стр.58-62.

3. Витамин Е как средство преодоления терапевтической резистентности депрессий и побочных эффектов нейролептиков // Биологические основы чувствительности к психотропным средствам. - Тезисы Всесоюзной конференции. - Ростов-на-Дону, - 1390. - стр.29.(в соавт. с Р.Р.Ладеманом, Г.П.Пантелеевой, А.Н.Ериным, Е.С.Ковалевой, А.Н.Пятницким, В.И.Дикой).

4. Клинико—психопатологические особенности резистентных к терапии эндогенных депрессий // Дифференциальная диагностика психических расстройств. - Тезисы Всесоюзной конференции молодых ученых. - М. ,-1991.-стр. 14-16.

5. Клинические особенности и типологическое деление резистентных к терапии эндогенных депрессий // Журнал невропатологии и психиатрии им.С.С.Корсакова, 1992. - т,92. » Вып.1, стр.84-88.

6. Эмоксипин как средство преодоления терапевтической резистентности при лечении эндогенных депрессий // "Медико-биологические аспекты применения антиоксидантов эмоксипина и мексидола". - Материалы рабочего совещания, (Сданана в печать).