ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы Изучение закономерностей развития шизофрении остается одним из основных направлений современной психиатрии, что объясняется неблагоприятным течением и социальными последствиями этого наиболее распространенного психического заболевания, отличающегося полиморфизмом клинических проявлений. Современный этап в изучении данной болезни характеризуется значительным расширением исследований направленных на выявление биологических процессов, определяющих возникновение и развитие шизофренического процесса.

Поэтому остаются актуальными исследования роли иммунных механизмов в патогенезе шизофрении. Предполагается, что в организме больного возникают нарушения в системе Т-иммунитета (Стукалова Л. А. и соавт., 1988; Aboudar М., Lemoine P., 1986; Dvorakova М. et al.,1980; Teodoropoulou-Vaidaki S. et al.,1988; Zarrabi M. et al.,1979), сопровождающиеся снижением продукции интерлеякина-2 (Секирина Т. П. и соавт.,1990; Ganguli R. et al.,1987,1989; Kolyaskina a I. et al.. 1990; Villeman P. et al., 1986,1987), и угнетением функциональной активности Т-лимфоцитов супрессоров. В результате нарушается количественное соотношение Т-хелперов и Т-супрессоров в сторону уменьшения последних (Михеева Т. R, 1991; Bessler H. et а!.. 1987; Danguli R. et al., 1987,1989) с последующей гиперактивацией В-системы иммунитета (Потапова R А., 1986; Секирина Т. а и соавт.. 1987, 1988; Kolyaskina & I. et al., 1989; McAllister С. a et al., 1989; Teodoropoulou-Vaidaki S. et al.,1988). Это, в свою очередь, приводит к накоплению аутоантител, в частности антимозговых (Бурбаева Г.И. и соавт., 1986; Могилина А.П. и соавт., 1981; Полетаев А. Е и соавт., 1985; Fudenbere H. H. et al., 1987; Kolyaskina a I. et al., 1990; Qanguli R. et al., 1987; Jankovic A.A. et al., 1980,1982,1985.1990; Kelly R. H. et al.. 1987; Kornhuber H. H. et al..1987; Rabin a et al., 1986 и др.) и антитимоцитарных (Секирина Т. П..1977; Коляскина Г. М. и соавт.,1980; Turner V., Zarrabi II, 1986) способных взаимодействовать как с антигенами мозга, так и с антигенами Т-лимфоцитов. Последнее, по-видимому, может приводить «к отягощению аутоиммунного процесса.

Однако, до настоящего времени изучение состояния гуморального и клеточного звеньев иммунитета проводилось у больных шизофренией, длительное время принимающих психотропные препараты, без учета давности заболевания. Практически отсутствуют работы, в которых динамика иммунологических показателей исследуется в манифестный период болезни в зависимости от длительности и степени прогредиентности шизофренического процесса Все это не позволяет в — юлкой мере оценить значение выявляемых в иммунограмме изменений и делает их малоинформативными для клиницистов. Поэтому актуальным, на наш взгляд, является изучение корреляций отклонений иммунологических показателей с клиническими проявлениями заболевания у больных с впервые диагностированной шизофренией.

Кроме того, данные литературы и практика лечения шизофрении свидетельствуют о формировании у значительной части больных терапевтической резистентности к традиционным методам лечения, одним из механизмов которой может быть изменение иммунобиологической реактивности организма (Гамалея Е Б. и соавт., 1986, 1989; Кушнер С. Г. и соавт, 1988). Этим объясняется перспективность использования иммуномодуляторов в комплексной терапии шизофрении с целью разработки научно обоснованных методов иммунокоррекции и преодоления у больных резистентности к психотропным препаратам.

Цели м задачи исследования.

Целью настоящего исследования явилась разработка научно обоснованных подходов к использованию иммунологических маркеров для прогнозирования течения и прогредиентности шизофренического процесса, эффективности терапии, качества ремиссии и обоснованности назначения поддерживающего лечения, а также использования иммуномодуляторов в комплексной терапии шизофрении.

В работе были поставлены следующие основные задачи:

1) Определить показатели Т- и В-систем иммунитета у больных с впервые диагностированной шизофренией с разной длительностью заболевания до начала антипсихотического лечения.

2) Изучить динамику изменений иммунологических показателей в процессе лечения у данной категории больных в зависимости от давности заболевания и степени прогредиентности шизофренического процесса.

3) Выяснить возможные корреляции типов редукции психопатологических расстройств и эффективности терапии с особенностями изменения иммунограммы.

4) Определить показатели Т- и В-систем иммунитета у больных с впервые диагностированной шизофренией в период ремиссии.

5) Исследовать действие иммуномодулятора тимогена на иммунологические показатели больных в период ремиссии и психотических рецидивов.

Научная новизна м практическая ценность работы.

Впервые было показано, что при шизофрении иммунологические сдвиги в начале заболевания отличаются от таковых у больных с большой давностью процесса. При остром начале болезни выявлено снижение общего количества Т-лимфоцитов с увеличением хелперной субпопуляции, резкое повышение числа низкодифференцированных Т-клеток и тенденция к увеличению содержания В-лимфоцитов без изменения концентраций сывороточных иммуноглобулинов, в то время как для длительного течения заболевания характерно снижение количества Т-супрессоров на фоне неизмененного, в сравнении со здоровыми людьми, содержания Т-лимфоцитов, сочетающееся со значительным увеличением количества В-лимфоцитов.

Получены новые сведения об особенностях динамики иммунологических показателей в процессе лечения, которые могут быть использованы для прогнозирования течения и прогредиентности шизофренического процесса, оценки эффективности терапии и качества ремиссии.

Кроме того, показано выравнивание иммунологических показателей до уровня здоровых людей и улучшение психического состояния больных с психотическими рецидивами и в период ремиссии после 10-ти дневного курса тимогена, что позволило рекомендовать этот препарат для включения в комплексную терапию больных шизофренией.

Работа была выполнена согласно плану научно-исследовательских работ Пермского государственного медицинского института Материалы диссертации представлены на- научно-практической конференции молодых ученых «Теоретические и прикладные исследования в иммунологии» (Пермь, 1990); Пятом Всесоюзном симпозиуме «Взаимодействие нервной и иммунной систем» (Оренбург, 1990); Четвертом съезде психиатров и наркологов Пермской области (Пермь, 1991).

Публикация результатов исследования. По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ в отечественной печати.

Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов работы и их обсуждения, выводов. Работа изложена на 154 страницах машинописного текста, содержит 20 рисунков и 24 таблицы. Список литературы включает 126 статей отечественных и 78 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Методика исследования и общая характеристика материала

В соответствии с целью работы и ее задачами в настоящее исследование были включены больные с впервые диагностированной шизофренией, которые ранее не были осмотрены психиатром и не лечились никакими психотропными препаратами. Всего обследовано 62 мужчины в возрасте от 14 до 36 лет, поступивших с этим диагнозом в Пермскую областную психиатрическую больницу No 1.

Согласно указанным критериям были выделены три группы больных, различающиеся по длительности заболевания и степени прогредиентности шизофренического процесса Острое начало шизофрении (давность заболевания до 1 месяца) диагностировано в 16 случаях, подострое (давность заболевания от 1 до 6 месяцев) — в 18, давность заболевания от б месяцев до 6 лет и более определена у 28 человек — группа с длительным течением болезни.

6 соответствии с классификацией форм шизофрении (Снежневский А. В., 1983), в процессе клинико-психопатологического и повторного клинико-катамнестического обследования приступообразно- прогредиентный тип течения шизофрении определен у 28 человек, периодический — у 1, непрерывно-прогредиентный — в 33 случаях.

Контрольную группу составили 16 психически и соматически здоровых мужчин в возрасте от 18 до 26 лет.

Иммунологические исследования проводились при поступлении пациентов в больницу до начала антипсихотического лечения; перед началом инсулинотерапии; в процессе инсулинотерапии после установления коматозной дозы гормона и по окончании лечения.

Инсулинотерапия в сочетании с нейролептиками применена у 32 больных и без них у 28. Тимоген вводился по 1 мл внутримышечно в течение 10 дней. Эффект от его применения оценивался по изменениям иммунологических показателей и психического состояния.

Иммунологические исследования проведены на базе лаборатории клинической иммунологии г. Перми. Для определения общего количества Т-лимфоцитов и клеток регуляторных субпопуляций был использован набор моноклинальных антител (ЛТ-1, ЛТ-4, ЛТ-8) производства иммунохимической компании «Сорбент», г. Москва и предприятия по производству бактериальных препаратов, г. Горький (ИКС-44), в иммуноферментном тесте. Функциональное состояние Т-клеток оценивалось в реакции Е-розеткообразования и ее модификациях (ранние, термостабильные Е-РОК, нагрузочные тесты со средой 199, теофиллином, Т-активином). В-система оценивалась по количеству В-лимфоцитов в иммуноферментном тесте с использованием антииммуноглобулиновых антител, конъюгированных с пероксидазой хрена и концентрациям сывороточных иммуноглобулинов по методу Манчини.

Статистическая обработка иммунологических показателей у больных с впервые диагностированной шизофренией проводилась на персональном компьютере IBM PC/XT с помощью пакета статистических программ «Microstat» фирмы Ecosoft, Inc 1985 год.

Результаты статистической обработки визуализированы с помощью столбиковых и линейных диаграмм. Для этого использовалась компьютерная программа «Варитаб-86» (Ленинград, 1986).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Проведенное нами клинико-психопатологическое, клинико-катамнестическое и иммунологическое исследования показали, что изменения иммунологических показателей и их динамика в процессе лечения зависят от длительности заболевания и прогредиентности шизофренического процесса.

Острое начало шизофрении

Острое начало шизофрении характеризовалось снижением, в сравнении со здоровыми людьми, общего количества лимфоцитов и их Т-популяции (табл.1). Соотношение клеток регуляторных субпопуляций было изменено за счет относительного преобладания Т-хелперов. Намечалась тенденция к увеличению количества В-лимфоцитов при неизмененных концентрациях сывороточных иммуноглобулинов. Кроме этого выявлялось резкое повышение числа низкодифференцированных Т-лимфоцитов, о чем свидетельствовало увеличение содержания ИКО-44-позитивных и «О» клеток, инверсия теофиллинового теста в сочетании со значительным количеством активированных Т-активином розеткообразующих клеток (Е-РОК). Клиническая картина при остром начале впервые диагностированной шизофрении определялась острым галлюцинаторно-параноидным синдромом со страхом, напряженностью или злобностью.

Подострое начало шизофрении.

Среди больных с подострым началом заболевания были выделены 3 подгруппы в зависимости от выраженности и направленности изменений иммунного статуса. Дальнейший анализ выявил прямую положительную корреляцию между соответствующими типами измененных иммунограмм и психопатологическими синдромами.

В 1-ой на фоне резкого снижения общего количества Т-лимфоцитов, выявлялось изменение клеток регуляторных субпопуляций за счет начинающегося снижения Т-супрессоров (табл.1). Количество В-лимфоцитов и уровни иммуноглобулинов, от таковых у здоровых людей, не отличались. Характерной была инверсия теофиллинового теста, причем коэффициент прироста теофиллинрезистентной субпопуляции и увеличение содержания ИКО-44-прозитивных клеток были ниже, нежели у больных с острым началом заболевания, а инкубация мононуклеаров с Т-активином не приводила к увеличению числа розеткообразующих клеток, что свидетельствовало о менее значительном повышении количества низкодифференцированных Т-клеток у пациентов этой подгруппы. То есть, в 1-ой подгруппе иммунограмма напоминала таковую у пациентов с острым началом шизофрении. Клинически у этих пациентов также выявлена острая галлюцинаторно-параноидная симптоматика, преимущественно в виде интерпретативного бреда.

Во 2-ой подгруппе на фоне резкого снижения лимфоцитов, уменьшение числа Т-клеток было менее выраженным, причем за счет уже явного снижения Т-супрессоров (табл.1). Количество низкодифференцированных Т-клеток, от такового в группе контроля не отличалось. Зато выявлялась тенденция к увеличению числа В-лимфоцитов, фиксировался феномен «кажущегося» снижения Т-клеток за счет блокады Е-рецепторов неидентифицированными сывороточными факторами, которые, обладая низким аффинитетом к ним, «смывались» при инкубации в среде 199, после чего клетки дополнительно выявлялись в реакции Е-розеткообразования (Дондоладзе М. Б. и соавт., 1986). Этот тип иммунограммы определялся у больных, в психическом статусе которых преобладали аффективно-бредовые расстройства.

В 3-ей подгруппе на фоне неотличимого от здоровых людей количества лимфоцитов определялось снижение Т-клеток за счет еще более выраженного уменьшения супрессорной субпопуляции, в то время как число низкодифференцированных Т-лимфоцитов увеличивалось лишь незначительно (табл.1). Выявлялось отчетливое повышение количества В-клеток и феномен «кажущегося» снижения Т-клеток. Этот тип иммунограммы был характерен для больных, психопатологические расстройства которых определялись синдромом Кандинского-Клерамбо.

Длительное течение шизофрении.

При длительном течении шизофренического процесса выявлены 2 типа иммунограммы.

При 1-ом типе на фоне неизмененного, в сравнении со здоровыми людьми, количества лимфоцитов, определялось уменьшение числа Т-клеток за счет снижения содержания Т-супрессоров и незначительное повышение числа низкодифференцированных Т-лимфоцитов, которое ассоциировалось с инверсией теофиллинового теста, не сопровождающейся увеличением числа клеток в пробе с Т-активином. Описанные сдвиги иммунограммы выявлялись у больных с синдромом Кандинского-Клерамбо и почти полностью совпадали с таковыми у пациентов, где этот синдром определялся в структуре подострого начала шизофренического процесса.

При 2-ом типе количество лимфоцитов было снижено незначительно (табл.1). Уменьшение числа Т-клеток происходило за счет выраженного снижения содержания Т-супрессоров. Отмечалась тенденция к увеличению низкодифференцированных Т-лимфоцитов, ассоциированная с инверсией теофиллинового теста, которая не сочеталась, однако, с увеличением числа клеток после инкубации с Т-активином. Резко увеличенным было количество В-лимфоцитов. В клинической картине больных с этим типом иммунограммы преобладала неврозо- и психопатоподобная симптоматика, негативные (дефицитарные) расстройства.

Клинико-иммунологические корреляции у больных с впервые диагностированной шизофренией.

Таким образом, острота развития психопатологических нарушений (острое и подострое начало шизофрении) и преобладание в клинической картине острых галлюцинаторно-параноидных расстройств коррелировали со снижением количества лимфоцитов (г=0. 71776; р<0,05) и Т-клеток (г-0.50518; р<0,05), повышением в периферической крови числа низкодифференцированных Т-лимфоцитов (г=0.71728, р<0,001), то есть выявлялись изменения показателей преимущественно Т-системы иммунитета.

Подострое и длительное течение шизофренического процесса с психопатологической симптоматикой Б виде синдрому. Кандинского-Клерамбо, неврозоподобных и дефицитарных расстройств ассоциировались с повышением количества В-лимфоцитов (г=0. 71270; р<0,02) и резким снижением количества Т-супрессоров (г»0. 97384; р<0,05). В то же время выявлялись и иммунологические признаки остроты процесса (снижение числа Т-лимфоцитов и повышение низкодифференцированных Т- клеток), но они были выражены незначительно.

Динамика иммунологических показателей у больных с впервые диагностированной шизофренией в процессе лечения.

В процессе лечения определены 4 варианта динамики иммунологических показателей.

1-ый вариант (рис.1) характеризовался исчезновением инверсной реакции на теофиллин и постепенным выравниванием, до уровня здоровых людей, показателей розеточных тестов, снижением числа Т-супрессоров и низкодифференцированных Т-клеток, незначительным повышением количества В-лимфоцитов. Подобная динамика сдвигов иммунограммы выявлялась у пациентов с приступообразно-прогредиентным типом течения заболевания. Поддерживающее лечение в этих случаях не назначалось. По данным 3-х летнего катамнеза рецидивов у этой категории больных не наблюдалось.

При 2-м варианте (рис.2) на фоне повышения в процессе лечения количества лимфоцитов до уровня здоровых людей, происходило постепенное снижение числа теофиллинчувствительных и значительное повышение активированных Т-активином клеток. Количество Т-лимфоцитов хотя и повышалось, но не достигало такового в группе контроля. Соотношение клеток регуляторных субпопуляций (CD4/CD8) оставалось измененным за счет преимущественного снижения Т-супрессоров. Описанная динамика сдвигов иммунограммы была характерна для больных с аффективно-бредовой симптоматикой, приступообразно-прогредиентный тип течения шизофрении у которых, по закономерностям своего развития, сближался с непрерывно-прогредиентным.

3-тий вариант (рис.3) наблюдался у больных с непрерывно-прогредиентным типом течения шизофренического процесса и характеризовался признаками появления в периферической крови в процессе терапии низкодифференцированных Т-клеток: повышением содержания термостабильных Е-РОК, инверсией теофиллинового теста, сочетающейся со значительным числом клеток, активированных Т-активином. Количество Т-лимфоцитов повышалось, не достигая, однако, уровня здоровых людей, за счет увеличения содержания Т-супрессоров, тогда как число Т-хелперов не менялось. Отмечалось увеличение количества В-лимфоцитов.

динамика редукции психопатологических расстройств и иммунологических показателей, описанная во 2-м и 3-м вариантах служила основанием для назначения поддерживающего лечения нейролептиками пролонгированного действия.

Динамика иммунограммы больных с приступообразно-прогредиентной шизофренией (вариант 1)

Обозначения, расположенные на окружности, отражают контрольный уровень показателей иммунного статуса здоровых людей, все точки расположенные вне окружности представляют иммунологические показатели больных, статистически отличающиеся от контроля

Условные обозначения.

Л — лимфоциты

Е — тотальные е-розеткообразующие клетки (е-рок)

Р — ранние е-рок

ТР — термостабильные е-рок

Е-К — разность между тотальными е-рок и е-рок в контрольной пробе теофиллинового теста

ТФ- — теофиллинрезистентные е-рок

ТФ+ — теофиллинчувствительные е-рок

ТА — клетки активированные т-активином

Т — т-лимфоциты

ТХ — т-хелперы

ТС — т-супрессоры

НД — низкодифференцированные т-клетки

В — в-лимфоциты

А — иммуноглобулины а

М — иммуноглобулины м.

G — иммуноглобулины g

ИТ — инсулинотерапия

Динамика иммунограммы больных с приступообразно-прогредиентной шизофренией (вариант 2)

Динамика иммунограмм больных непрерывно-прогредиентной шизофренией

Прогностически неблагоприятным признаком по окончании лечения при отчетливом клиническом улучшении (рис. 4) служило сохранение инверсии теофиллинового теста со значительным количеством активированных Т-активином клеток, увеличение, в сравнении с уровнем при поступлении, числа низкодифференцированных Т-лимфоцитов и В-клеток (4-ый вариант динамики иммунограммы). Состояние этих больных вскоре ухудшалось, что приводило при приступообразно-прогредиентной шизофрении к повторной госпитализации, а при непрерывно-прогредиентном типе течения к продолжению лечения нейролептиками или ЭСТ.

Отрицательная динамика иммунограммы больных с впервые диагностированной шизофренией

 

Использование тимогена в комплексном лечении шизофрении.

Применение тимогена у больных в период психотических рецидивов и ремиссии апатоабулического, апатического и параноидного типов (Зеневич Г. R, 1964) на фоне нейролептиков пролонгированного действия и без них приводило к нормализации иммунограммы (рис.5), что клинически соответствовало общей активации больных, выравниванию настроения, исчезновению неврозоподобной симптоматики, значительному послаблению апатоабулических расстройств и резидуального бреда.

В иммунограммах больных с астеническим типом ремиссии не отмечено сдвигов, в сравнении со здоровыми людьми, количества В-лимфоцитов, Т-клеток и их регуляторных субпопуляций, в розеточных тестах выявлено увеличение числа Е-РОК после инкубации со средой 199 (феномен «кажущегося» снижения Т-лимфоцитов), низкие значения теофиллинчувствительной субпопуляции и значительное количество клеток, активированных Т-активином (рис.5).

Иммунограмма больных шизофренией в период ремиссии

Учитывая описанные выше изменения иммунологических показателей у больных с впервые диагностированной шизофренией и их динамику в процессе лечения, можно считать, что полученные данные наиболее логично вписываются в гипотезу вовлечения аутоиммунных механизмов в развитии данного заболевания.

Складывается впечатление, что запуск патологического процесса ассоциирован с активацией (увеличение в относительных величинах) Т-хелперов и выраженным повышением запроса на Т-лимфоциты. Возможно это связано с появлением в сыворотке крови больных факторов, блокирующих Е-рецепторы лимфоцитов, в качестве которых, по нашему мнению, могут выступать антитела против Е-рецептора. Блокада рецептора, в дачном случае, и определяет повышенную нагрузку на тимус, реализующуюся в появлении в кровотоке большого количества низкодифференцированных клеток Т-ряда.

Исследование больных с более длительным течением показало, что у них начинает превалировать классический вариант изменения иммунограммы, характерный для аутоиммунной патологии, где ведущим звеном выступает угнетение функциональной способности Т-супрессоров и снижение их числа.

ВЫВОДЫ

1. Иммунологические параметры могут быть использованы в качестве маркеров при прогнозировании течения и прогредиентности шизофренического процесса.

2. Анализ иммунологических показателей у больных с впервые диагностированной шизофренией показал неоднозначность их изменений в зависимости от длительности заболевания. Так острое начало шизофрении (давность заболевания не более 1 месяца) с быстрым нарастанием психотической симптоматики ассоциировано с тенденцией к активации Т-хелперов и выраженным повышением запроса на Т-лимфоциты, который реализовался через появление в кровотоке большего количества низкодифференцированных клеток Т-ряда. При большей давности заболевания (подострое и длительное течение шизофренического процесса) начинают превалировать характерные для аутоиммунной патологии изменения иммунограммы, где ведущим звеном является угнетение функциональной способности Т-лимфоцитов супрессоров и снижение их числа, сопровождающееся значительным повышением количества В-лимфоцитов.

3. Выявленные корреляции между типами редукции психопатологических расстройств и особенностями изменений иммунограммы, могут быть использованы для оценки эффективности терапий, качества ремиссии и обоснованности назначения поддерживающей терапии нейролептиками пролонгированного действия.

4. Выравнивание иммунологических показателей и улучшение психического состояния у больных с психотическими рецидивами и в период ремиссий после 10-ти дневного курса тимогена, дает возможность рекомендовать к применению иммуномодуляторы в комплексной терапии шизофрении.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Субпопуляция чувствительных к теофиллину Т-лимфоцитов у больных с дебютом шизофрении //Теоретические и прикладные исследования в иммунологии: Тезисы докл. научно-практической конференции молодых ученых. — Пермь. — 1990. — С. 32.

2. Регуляторные субпопуляции лимфоидных клеток у больных с дебютом шизофрении //Взаимодействие нервной и иммунной систем: Тезисы докл. Пятого Всесоюзного симпозиума. — Оренбург. –1990. — С. 156.

3. Изменения показателей Т-системы иммунитета у больных острой шизофренией в процессе лечения //Актуальные вопросы психиатрии и наркологии: Тезисы докл. Четвертого съезда психиатров и наркологов Пермской области. — Пермь. — 1991. — С. 28.

4. Экспериментально-психологическое исследование особенностей патологии психической деятельности больных с впервые диагностированной шизофренией //Актуальные вопросы психиатрии и наркологии: Тезисы докл. Четвертого съезда психиатров и наркологов Пермской области. — Пермь. — 1991. — С.29. (В соавторстве с Е Б. Отрадновой).

5. Состояние Т-системы иммунитета у больных с впервые диагностированной приступообразно-прогредиентной шизофренией //Ж. невропатол. и психиатрии. -1991. — N. 8. — С. 47—49.

6. Динамика изменений показателей Т-системы иммунитета у больные с впервые диагностированной приступообразно-прогредиентной шизофренией "в процессе лечения //Ж. невропатол. и психиатрии. — 1991. — N. 10. — С, 42-45.

7. Динамика изменений показателей В-системы иммунитета у больных с впервые диагностированной шизофренией //Ж. невропатол. и психиатрии. — 1992. — N. — С.