АКАДЕМИЯ    МЕДИЦИНСКИХ    НАУК    СССР ВСЕСОЮЗНЫЙ    НАУЧНЫЙ    ЦЕНТР    ПСИХИЧЕСКОГО   ЗДОРОВЬЯ АМН    СССР

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Клинико-фармакокинетический анализ

действия лепонекса и предикция эффективности нейролептической терапии шизофрении

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Исполнитель:                                                                   Даниленко Юрий Михайлович

 

 

Научный руководитель:                                                              ДМН  Г. П. Пантелеева

 

 

 

 

 

 

 

 

 

УДК   616.895.8-085.214.3.015.4

14.00.18. – «Психиатрия»

 

 

Москва, 1984 г

ОБЩАЯ    ХАРАКТЕРИСТИКА    РАБОТЫ

 

 

Актуальность исследования.

 

Современные достижения в изучении кли­ники шизофрении и опыт терапии этого заболевания в связи с широким применением препаратов антипсихотического действия, позволили выделить лишь    общие    критерии    прогноза    эффективности    лечения.

Многолетний    опыт    применения    психофармакотерапии    шизофрении свидетельствует     о   постоянных   попытках   разработки   наиболее   адекватных и    эффективных    ее    методик.    В    результате    многочисленных    исследований предложен    и   внедрен    ряд   практических   рекомендаций    по   лечению    шизофрении    отдельными    препаратами    и    их    сочетаниями.

Сущность современной дифференцированной терапии шизофрении сво­дится к эмпирическому выбору препарата, действие которою направлено на ослабление или купирование болезненной симптоматики. Выбор дозиро­вок и терапевтических схем определяется, как известно, путем учета об­щих клинических характеристик заболевания (длительностью и формой те­чения процесса, этапом болезни, структурой синдрома, его выраженностью, соматическим    и    неврологическим    состоянием    больного).

Иными словами, прогноз терапевтического эффекта на современном этапе    детерминируется    исключительно    клиническими    критериями.

Между тем, как показывает эмпирический опыт, наблюдаются широкие индивидуальные различия в терапевтическом ответе на один и тот же препарат при одинаковых дозировках в клинически индентичных группах больных. Эти различия колеблются от повышенной чувствительности до полной резистентности к проводимой нейролептической терапии. Так, по данным J.M. Davis (1970) около 25% больных шизофренией абсолют­но резистентны к проводимой нейролептической терапии, а у 25% больных эффект минимальный. Очевидно, что используемые до настоящего времени клинические критерии для индивидуального прогноза эффективности ней­ролептической терапии еще недостаточно надежны и не всегда полностью соответствуют требованиям современной практической психиатрии (P.R.A.Mav. и Т. Van Putten, С. Yale e.al, 1976; Р.R.A.Mav и Т.Van   Putten, 1978).

В связи с этим в последние годы все чаще ставятся и обсуждаются раз­личные аспекты и возможные методологические подходы к изучению про­блемы научно обоснованного индивидуального прогноза терапевтической эффективности нейролептических препаратов. Поскольку терапевтический эффект зависит не только от клинических показателей, но во многом опре­деляется рядом биологических (фармакокинетических, фармакогенетичес­ких и фармакодинамических) факторов, то учет и количественная оценка соответствующих параметров представляется необходимым условием при разработке проблемы предикции. Работы по изучению фармакокинетики в связи с индивидуальным прогнозом эффективности нейролептической те­рапии на современном этапе как у нас, так и за рубежом носят почти уни­кальный характер (А.В.Немцов и В.В.Калинин, 1981) и сводятся в основном к поискам различных методологических подходов. Одним из таких перспективных подходов является изучение изменения концентрации препа­рата в биологических жидкостях, субъективная реакция больного и дина­мика клинического состояния в первые 24 часа после введения однократной контрольной дозы. В рамках этой модели в последние годы наряду с клиническими параметрами изучается прогностическая значимость различных фармакокинетических  и  фармакодинамических  показателей   (Y.Saklirai,  T.Nakahara and R.Takahachi, 1975; P.R.A.Mav. и  T.Van Puiten, C.Yale e. a, 1976; P.R.A.Mav, T.Van Putten, D.J.Jenden et. al, 1978, 1979; T.Van Putten and P.R.A.Mav, 1978; T.Van Putten, P.R.A.Mav and S.R.Marder, 1980; P.R.A.Mav. T.Van   Putten,   C.Yale, 980 и др.).

Следует отметить, что указанные исследования проводились на малочис­ленных группах больных, в основном на модели хлорпромазина и привели к противоречивым результатам. Вместе с тем, анализ данных литературы (P.R.A.May, 1978) позволяет сделать общий вывод о перспективности такого подхода к проблеме предикции эффективности нейролептической терапии, а отсутствие однозначных позитивных результатов объясняется методологическими    недостатками    и    ошибками.

Дальнейшие поиски методологических подходов к изучению проблемы индивидуального прогноза эффективности нейролептической терапии шизо­френии проводились с применением комплексных клинико-биологических исследований. Так, оказалось, что надежность прогноза эффективности ле­чения шизофрении аминазином существенно повышалась при учете ряда клинических, а также наряду с клиническими иммунологических, фармако­кинетических и ЭЭГ показателей (С. Ю. Циркин, 1978, 1980). Было уста­новлено, что комплексная оценка клинических и лабораторных критериев повышает информативность предикторов эффективности лечения аминазином и лепонексом больных шизофренией (С. Ю. Циркин, Ю. М. Даниленко, А. И. Ванин, 1979). Г. П. Пантелеевой, Э. И. Минскером, С. Ю. Циркиным и соавт. (1980) обнаружена возможность прогнозирования эффективности терапии хлорпромазином больных шизофренией до ее начала и на первых этапах лечения с использованием ряда информативных клинических и фар­макокинетических параметров.

Разработанные методологические подходы изучения проблемы предик­ции нейролептической терапии были использованы при проведении между­народных научных программ социалистических стран, результаты которых изложены в работах М.Е.Вартаняна (1984), Г.П.Пантелеевой и соавт. (1984), М.Я.Цуцульковской и соавт. (1984), Б. С. Беляева и соавт. (1984),    А.Ракуса и соавт. (1984).

Таким образом, актуальность проблемы определяется необходимостью оптимизации нейролептической терапии шизофрении и разработкой аде­кватных методов повышения надежности раннего индивидуального прогноза ее эффективности.

Цель исследования: определить   возможность   индивидуального   прогноза эффективности    нейролептиков    на    примере    курсовой    терапии    лепонексом больных   шизофренией   с   полиморфными   галлюцинаторно-бредовыми   состоя­ниями   на   основе   анализа   реакции   на   введение   одноразовой   контрольной дозы.

 

Основные    задачи    исследования:

1.   Уточнить и обосновать клинические показания к применению лепо­некса при шизофрении на основании количественной клинической оценки его действия    на    симптоматическом    и    синдромальном    уровне.

2.    Установить   значение    ряда    клинических    и,   фармакокинетических параметров для  индивидуального  прогноза  эффективности  терапии  лепонек­сом.

3.   Оценить вклад этих параметров в индивидуальный прогноз и уста­новить принципиальную возможность предикции эффективности лечения лепонексом    до    начала    курсовой    терапии.

4.     Выявить    диапазон    оптимальной    терапевтической    концентрации лепонекса    в    плазме.

 

 

Научная    новизна    работы.

 

Впервые на репрезентативном клиническом материале получена кинети­ка лепонекса после введения одноразовой контрольной дозы. Определены фармакокинетические параметры, имеющие наибольшее значение для инди­видуального прогноза эффективности нейролептической терапии. Показана возможность повышения надежности и вероятности правильного индиви­дуального прогноза терапевтической эффективности при условии учета на­ряду с клиническими и биологических (фармакокинетических) факторов. Определен общий фармакокинетический профиль терапевтического действия лепонекса. Впервые установлен нижний предел его терапевтической кон­центрации в плазме. Уточнен спектр клинического действия и показания к применению препарата при лечении шизофрении. На основании анализа полученных результатов установлена принципиальная адекватность исполь­зованных методологических приемов изучения проблемы предикции эффек­тивности    нейролептической    терапии.

 

 

Практическая    ценность    работы.

 

Результаты исследования позволяют осуществлять поэтапный индиви­дуальный прогноз эффективности лечения лепонексом и на основании полу­ченных данных предложить разработанные методологические принципы для дальнейшего изучения проблемы предикции психофармакотерапии. Уточнен­ные клинические показания и данные об индивидуальной кинетике лепонек­са повышают эффективность его использования в клинической практике, име­ют практическое значение для дифференцированного применения и созда­ют    возможности    оптимизации    лечения    шизофрении.

 

 

Внедрение    в    практику.

 

Результаты исследования и предложенные методологические подходы взяты за основу при проведении общесоюзной и международной программы по изучению индивидуального прогноза терапевтической эффективности нейролептических средств при шизофрении. Разработанные показания к дифференцированному применению лепонекса при шизофрении и схемы ле­чения внедрены в практику Львовской и Волынской областных психиатри­ческих больниц, Львовского городского    психиатрического    диспансера.

Методологические принципы изучения проблемы предикции эффективнос­ти нейролептической терапии внедрены в учебный процесс на кафедрах психиатрии    Львовского    медицинского    института.

 

 

Апробация    работы.

 

Основные положения диссертации обсуждались на Республиканской научной конференции молодых ученых (1979), заседании Львовского об­ластного научного общества невропатологов и психиатров (1981) на Во­лынской областной научно-практической конференции (1983), на научной конференции Всесоюзного научного центра психического здоровья (1984), на   научной   конференции   молодых   ученых   и   специалистов   ЛГМИ   (1984).

 

 

Публикация результатов исследования.  

 

По  теме диссертации  опубликовано   8   печатных   работ,   список   их   приведен   в   конце   автореферата.

 

 

Объем    и   структура   диссертации.

 

Работа изложена на 158 страницах основного текста и состоит из вве­дения, четырех глав («Обзор литературы», «Клиническая характеристика материала и методы исследования», «Собственные исследования» и заклю­чение), выводов и указателя литературы (всего 160 наименований, аз них 29    отечественных    и    131    иностранных)    и    приложения.

Во введении обоснована актуальность и новизна проблемы, ее практи­ческая значимость, сформулированы задачи и приведены основные резуль­таты исследования. В главе I (Обзор литературы) проанализированы в историческом аспекте данные об изучении проблемы предикции эффектив­ности терапии, фармакокинетике психотропных препаратов, а также из­вестные данные литературы о фармакологических свойствах и клиническом применении  лепонекса.

Во II главе (Клиническая характеристика материала и методы ис­следования) дана характеристика изученных больных и обоснование общего методологического подхода к изучению проблемы предикции эффек­тивности нейролептической терапии, обоснован выбор лепонекса в качестве модели для изучения данной проблемы, приведены конкретные схемы ис­следования, описан радиоиммунный метод определения лепонекса в биоло­гических жидкостях, методы количественной оценки эффективности терапии, а также характеристика использованных методов математической обра­ботки полученных    результатов.

В главе «Собственные исследования» приведены особенности действия лепонекса на отдельные психопатологические симптомы и синдромы, ха­рактеризуются побочные явления и осложнения в процессе терапии, да­ется общая оценка эффективности лепонекса (рассчитанная различными методами)    при    неблагоприятно    текущих    формах    шизофрении.

В следующих разделах этой главы приводятся полученные результаты о спектре фармакологической активности и фармакокинетическом профиле лепонекса (путем    использования    одно-    и    двухкамерной    моделей).

В следующей главе обсуждены полученные результаты и предложены рекомендации для их использования при изучении индивидуального прог­ноза эффективности нейролептической терапии. В выводах подводится итог полученных    результатов.

Диссертация    иллюстрирована     16    таблицами    и     12    рисунками.

 

 

Клиническая характеристика материала и методы исследования

 

Настоящее исследование основано на изучении 50-ти больных мужчин с затяжным неблагоприятным течением шизофренического процесса. Психи­ческое состояние в период исследования определялось полиморф­ными галлюцинаторно бредовыми и кататоно-галлюцинаторно-бредовыми синдромами. Все изученные больные обнаруживали выраженную резистен­тность к предшествующей нейролептической терапии. Сопутствующей со­матической    и    органической    патологии    не    было.

Диагностическая  оценка  состояния  больных  перед  началом   исследования проводилась по критериям,  принятым   в  Институте  клинической  психиатрии ВНЦПЗ АМН СССР, в соответствии с которыми больные были разделены на 2 группы.  Большую часть из  них — 36 (72%) —  составляли больные  с отчетливо    непрерывно-прогредиентным    типом    течения    шизофренического процесса   (I  группа  наблюдений),  а   меньшую,   14  больных   (28%), с  прис­тупообразно-прогредиентным,  но  близким  к  непрерывному,  течением  болезни (2    группа    больных).

Длительность инициального периода у больных с непрерывно-прогредиен­тным  течением   болезни  была различной  —  от  нескольких   месяцев  до   17 лет   и   в   среднем   для   всей   группы   составляла   6   лет.

Манифестный период течения процесса у подавляющего большинства больных первой группы характеризовался доминированием бредовых идей, вербальных истинных и псевдогаллюцинаций, явлений психического авто­матизма, сочетавшихся с прогрессирующей негативной симптоматикой. У всех больных этой группы после манифестного психоза в дальнейшем на­ступало практически безремиссионное течение, обнаруживалась выраженная терапевтическая резистентность с самого начала применения всех методов терапии.

Манифестация шизофренического процесса у большинства (27) этих больных наступала рано — до 25-летнего возраста. Средний возраст мани­фестации    болезни   у   36    больных    первой   группы   составлял    23,6   года.

Общая   длительность  заболевания   (от   появления   начальных   признаков) к началу исследования варьировала от 5 до 27 лет и в   среднем  состав­ляла   13,1  года,   а   от  манифестации   процесса   колебалась   от   1   до  21   года и    в    среднем    равнялась    7,1 года.

К моменту исследования у всех больных с нспрерывно-прогредиентным течением шизофренического процесса в клинической картине наряду с выра­женной продуктивной симптоматикой отчетливо выступали признаки на­растающих негативных расстройств. При этом у 20 больных клиническое состояние определялось преобладанием параноидной симптоматики и оце­нивалось как этап относительной стабилизации процесса, близкого к конеч­ному состоянию. У 16-ти больных клиническое состояние отличалось стойким галюцинаторно-бредовым синдромом и квалифицировалось как экзацербация процесса    при    непрерывном    течении.

14 больных (28%) характеризовались приступообразно-прогредиентным типом течения шизофренического процесса. У 9 из них течение заболева­ния было близким к непрерывному, т. к. отмечалось удлинение каждого очередного приступа, сокращалась длительность и снижалось качество ре­миссий, заметно нарастали признаки дефекта. У 5-ти больных этап течения болезни на момент исследования квалифицировался как первый острый за­тяжной шуб. Они были включены в исследование ввиду выраженной резистентности к другим видам терапии. Возраст больных этой группы на мо­мент исследования варьировал от 20 до 45 лет и в среднем составлял 30.1 года.

Отчетливые инициальные расстройства у больных второй группы воз­никали в возрасте от 11 до 27 лет (в среднем 17,6 года). Длительность же инициального периода болезни у больных 2-й группы была большей, в сред­нем равнялась 9 годам, т. е. на 3 года превышала этот показатель у боль­ных 1-й группы. Различия обнаруживались не только в длительности перио­да   инициальных   расстройств,   а   также  и   в   их   клинических   особенностях: нарастание негативной симптоматики в инициальном периода у них было более медленным и выражалось главным образом углублением преморбид­ных личностных особенностей и прогрессированием аутизации. Признаки эмоционально-волевого снижения были менее выражены. Из продуктивных расстройств инициального периода в большинстве случаев преобладали пси­хопатоподобные и неврозоподобные с рудиментарными навязчивостями, а также сверхценные идеи ипохондрического и дисморфофобического содер­жания.

Возраст  манифестации  шизофренического  процесса  у  больных   2-й   груп­пы колебался    от 16 до 43 лет, в среднем    составлял    26,6 года и на 3 года,  превышал   возраст   манифестации   болезни   у   больных    1-й   группы.

У всех исследованных больных 2 группы начало манифестного периода болезни было острым, с развитием в течение нескольких дней аффективно-бредового    или    аффективно-галлюцинаторно-бредового    психоза.

Длительность заболевания  от  появления  инициальных расстройств  к  на­чалу  настоящего  исследования  в   анализируемой  группе  больных  колебалась от 3-х до 23-х лет   (в среднем   12,5 лет), а  от  манифестации  процесса 0,5 – 13  лет    (в    среднем    3,5    года).

В результате проведенного клинического анализа всех изученных боль­ных на момент обследования у них были выделены три отчетливые груп­пы качественно различных психопатологических состояний: 1) аффективно-бредовые и аффективно-галлюцинаторно-бредовые; 2) галлюцинаторно-бредовые с явлениями психического автоматизма и 3) парафренные, ката­тоно-галлюцинаторно-парафренные сложные синдромы с глубокими негатив­ными изменениями и относительной стабилизацией процесса, близкие к ко­нечным.

Целесообразность такого разделения обусловлена прежде всего особен­ностями выраженной продуктивной симптоматики при всех 3-х типах выде­ленных состояний и правомерностью проведения сравнительной опенки эф­фективности лепонекса на различных этапах течения шизофренического процесса, а также при различной степени резистентности к нейролептичес­кой терапии у изученных больных. Кроме этого следует отметить исполь­зование аналогичного подхода при клинических испытаниях препарата (А. Б. Смулевич и М. Я. Цуцульковская, 1974; М. Я. Цуцульковская и соавт., 1974), что позволяет сопоставить результаты настоящего исследова­ния    с    данными    литературы.

В соответствии с целями и задачами настоящего исследования были раз­работаны    основные    методологические   принципы    изучения    предикции эф­фективности  лечения   шизофрении.   Предлагаемый   методологический     подход был условно разделен на ряд последовательных этапов, схематически пред­ставленных    на    рис.    1.

 

Выбор лепонекса в качестве препарата для изучения клинико-биологи­ческих корреляций и использования их в определении индивидуального прогноза эффективности терапии был обусловлен его главными, достаточно хорошо изученными такими фармакологическими свойствами, как выражен­ное и быстро наступающее антипсихотическое действие и отсутствие побоч­ного экстрапирамидного эффекта. Эти свойства препарата позволяли прово­дить исследование в условиях монотерапии (без включения корректоров) в относительно короткие сроки, без отклонений от заранее разработанных схем. Малоинтенсивный метаболизм лепонекса с замедленным вследствие этого образованием фармакологически неактивных форм облегчал поиски корреляций между содержанием препарата в плазме и терапевтическим от­ветом. Учитывалась также возможность определения содержания лепонекса в микроколичествах биологического материала, что позволяло увеличить ко­личество временных точек получения образцов.

Для оптимального решения поставленных задач были разработаны две стандартные схемы исследования и лечения. Главная цель исследования № 1, проведенного на 24-х больных, заключалась в определении связи меж­ду величиной дозы, содержанием лепонекса в плазме и терапевтическим от­ветом в условиях стандартного наращивания дозировок. После соответст­вующего отбора больных на 5-7 дней отменялась предшествующая терапия и проводились психиатрическое и соматоневрологическое обследования. За­тем проводилась фоновая количественная оценка психического состояния, отбирались фоновые биологические образцы и назначалась терапия стан­дартно возрастающими суточными дозами — 100, 200 и 300 мг каждые 10 дней лечения. В конце каждого 10-дневного периода производилась клини­ческая (в том числе и количественная) оценка психического состояния и выраженности побочных явлений, отбирались биологические образцы крови. Одновременно проводилось клиническое описание динамики состояния и оценка    эффективности    лечения.

К концу исследования, продолжавшегося 40-50 дней, определялась ито­говая    эффективность    терапии.

Согласно схеме исследования № 2, выполненного на 26-ти больных, изучались исходные данные по клинической реакции и изменении содержания лепонекса в плазме после введения одноразовой контрольной дозы (100 мг); с одновременным определением концентрации лепонекса в плазме в сос­тоянии равновесия при длительной терапии стандартными постоянными су­точными дозами (300 мг) с целью последующего сопоставления их с те­рапевтическим ответом. Основные этапы данного исследования представ­лены    в    таблице    1.

Основные    этапы    исследования    реакции    на    введение одноразовой    контрольной    дозы    и    курсовой    терапии постоянными    стандартными    дозами    (n=26)             

 

Таблица  1.

Этап исследования	Длитель­ность (в днях)	Доза препарата (в мг)	Характер    проведенных исследований
1	2	3	4
1. Отмена предшест­вующей терапии	10—14		1. Клиническое обследование, опи­сание,    уточнение    диагноза    и    пр. 2. Соматическое и неврологичес­кое    обследование;
1	2	3	4
			3.    Лабораторное    исследование. 4.     Электрокардиография    (ЭКГ). 5.   Фоновая   количественная   оценка психического    состояния.
2. Изучение реакции и кинетики препарата на прием одноразо­вой кон­трольной дозы	4-5	100	1.   Ежедневное   описание, динамики психического   состояния   и   выражен­ности    побочных    явлений. 2.    Количественная    оценка    психи­ческого    состояния. 3.    Количественная,    оценка    выра­женности    побочных    явлений    через 0,5,    1,3,6,24,48,72    и    96    часов. 4 Получение биологических образ­цов через 0,5, 1,3,6,24,48,72 и 96 часов. 5. Ежедневное соматическое об­следование.
3. Терапия лепонексом з нараста­ющих дозах	7—10	с 25 до 300 мг	1.     Описание    динамики    психиче­ского    состояния , и    выраженности побочного    действия. 2.    Соматическое   обследование   с применением    лабораторных    методов и    ЭКГ.
4. Терапия стандартны­ми дозами препарата	28—30	300 (100x3)	1.    Клиническое    описание    дина­мики   психического   состояния   и   вы­раженности    побочных    явлений. .2.    Еженедельная    количественная оценка    психического   состояния    и выраженности    побочных    явлений. 3.    Соматическое    обследование - с применением    лабораторных    методов и    ЭКГ    каждые    10    дней. 4.   Получение  биологических  образ­цов    в    стандартное    время    (через 2    часа    после    приема    утренней дозы)    в    конце    каждой    недели. 5.    Общая    оценка   эффективности терапии   на   основании   всех   получен­ных    данных.

 

Для определения содержания лепонекса в биологических жидкостях на­ми использовался радиоиммунный метод, отличающийся высокой точностью, чувствительностью и выраженной специфичностью (Wombacher Н., 1974), обеспечивающий возможность количественного определения очень низких концентраций препаратов в микроколичесгвах биологического образца (0,05-0,1) и проведение одновременного анализа большого количества проб без    предварительной    очистки    и    экстракции.

Для оценки эффективности терапии лепонексом и выраженности его побочного действия использовалась разработанная нами в Институте пси­хиатрии АМН СССР унифицированная карта «Параметры формализованной оценки клинических данных » и международная краткая Оценочная шка­ла психического состояния (BPRS), разработанная и тестированная Overall and Graham (1962), по которой фоновая количественная оцен­ка статуса и психического состояния в динамике проводилась по 7-ми бал­льной системе    оценки    отдельных    призраков:

1 — отсутствие; 2 — следы; 3 — слабая ;выраженность; 4 — умеренная выраженность; 5 — отчетливое проявление; 6 — сильная выраженность; 7 — очень сильная выраженность. Шкала содержит перечень оцениваемых нами в динамике симптомов. Регистрировались дни начала, достижения мак­симума и стабилизации седативного и антипсихотического действия препа­рата. К концу исследования результаты эффективности действия препарата также были формализованы по 4-х балльной системе: 0 — отсутствие эффекта, ухудшение или незначительное улучшение; 1 — умеренно выражен­ный терапевтический эффект; 2 — хороший эффект; 3 — очень хороший эффект.

При расчете эффективности терапии использовалась модифицированная нами формула, предложенная Э. Ф. Лаврецкой и соавт. (1975). Реальная эффективность терапии лепонексом оценивалась: 1) индивидуально для каждого больного с учетом общей динамики состояния по всем признакам шкалы; 2) по динамике отдельных признаков состояния (симптомов), от­раженных в шкале, в целом по группе больных; 3) индивидуально для каж­дого больного с учетом динамики только тех симптомов, которые обнаруживают    наличие   ответа    на   лепонекс.

Для выяснения, за счет какого компонента действия формируется терапевтический эффект лепонекса, из набора признаков шкалы были услов­но выделены симптомы, редукция которых происходит в основном за счет седативно-анксиолитического действия препарата, и симптомы, редукцирующиеся преимущественно за счет собственно антипсихотического действия. Аналогичная схематическая группировка симптомов шкалы BPRS для опре­деления характера терапевтического влияния лепонекса была применена М Я. Цуцульковской    и    соавт.    (1974).

Количественная оценка действия лепонекса на выделенные группы симптомов проводилась с учетом только итоговой общей эффективности у всех 50-ти    исследованных    больных.

На  следующем этапе исследования  количественно  оценивалось действие лепонекса на отдельные симптомы у каждого больного, отдельно для груп­пы больных, леченных по 1-й и 2-й схемам, и итогово для всей выборки к концу терапии.   Последний   показатель   служил   критерием   для   выделения комплекса   симптомов,   предпочтительных   для   действия   лепонекса.

Количественная    оценка    выраженности    побочного   действия    лепонекса проводилась одновременно с оценкой эффективности по 4-х балльной сиc­теме: 0 — отсутствие; 1 — легкая степень выраженности; 2 — умеренная степень    выраженности;    3    —    сильная    степень    выраженности.

На заключительном этапе путем сопоставления итоговых оценок общей эффективности, основанных на клиническом анализе действия и переноси­мости препарата, делался общий вывод о терапевтической пользе лепонекса для конкретного больного, которая также оценивалась в 4-х баллах: 0 — отсутствие или незначительно полезный; 1 — умеренно полезный; 2 — сред­няя   степень   пользы;   3   —   большая   польза   для   данного   случая.

Для интерпретации полученных данных использовались методы мате­матического моделирования кинетики препарата после введения одноразовой дозы (однокомпартментная и двухкомпартментная модели), а также ме­тоды вариационной статистики, корреляционного и дискриминантного ана­лиза.

Математическая обработка полученных результатов проводилась в лабо­ратории    психофармакологии    и    фармакокинетики    ВНЦПЗ    АМН    СССР.

 

 

ОСНОВНЫЕ    РЕЗУЛЬТАТЫ    ИССЛЕДОВАНИЯ

 

При клиническом анализе терапевтического действия лепонекса с ис­пользованием традиционного клинического наблюдения, описания клиничес­ких данных и различных методов количественной оценки эффективности и переносимости препарата в динамике установлено, что лепонекс обладает уникальным спектром психотропной активности. По современной классифика­ции он может быть отнесен к психолептикам с мощным седативным и вы­раженным антипсихотическим, действием, причем там, где болезнь сопровож­дается значительной негативной симптоматикой. При этом, как показывает количественная оценка действия препарата, преобладающим в спектре его психофармакологической активности является седативный эффект (показа­тель эффективности «К» = 0,65), затем общий антипсихотический эффект («К» = 0,42). Действие на негативную симптоматику при ограниченных сро­ках проведенного    лечения    оказалось    незначительным     («К» = 0,21).

Как показало клинико-фармакологическое исследование, седативный ком­понент психофармакологической активности лепонекса отличается 1) быстрым наступлением седации в сочетании с нормогипническим эффектом; 2) быстрым (в течение 7-8 дней) достижением максимальной степени выраженности; 3) достаточной стабильностью; 4) отсутствием затормаживающего, депримиру­ющего   влияния,   что   субъективно   положительно   воспринимается   больными.

Отличительной особенностью антипсихотического действия лепонекса является: 1) быстро наступающий и достаточно выраженный общий анти­психотический эффект, с заметным преимущественным влиянием на катато­но-гебефренную симптоматику, на сложные полиморфные синдромы с пре­обладанием парафренных расстройств, на фоне дефицитарных проявлений 2) отчетливое корригирующее и некоторое, «антиаутистическое» влияние на поведение дефектных больных с явными негативными признаками в виде, регресса в поведении; 3) определенное влияние на такие формальные расстройства мышления как разорванность, паралогичность_: и др.; 4) умерен­но выраженное" действие на мономорфные состояния, с галлюцинаторными и бредовыми расстройствами или изолированными явлениями психического автоматизма. Эмоциотропный,   эффект   у   лепонекса    отсутствует.

Экстрапирамидные  побочные  явления   (нейротропное  действие)   лепонек­са, по нашим данным, не обнаружены, что согласуется и с данными лите­ратуры.

Из побочных явлений и осложнений (соматотропное действие) наибо­лее частыми являются различной степени выраженности вегетососудистые расстройства. Выявлены специфичные для лепонекса побочные симптомы и виде гиперсаливации но время сна («симптом мокрой подушки») у большин­ства    больных    и    повышение    аппетита.

Уточненные особенности спектра психофармакологической активности лепонекса определяют широкие показания к его применению. Основным же показанием к применению лепонекса на нозологическом уровне являются психозы шизофренического круга с полиморфной кататоно-галлюцинатор­но-бредовой симптоматикой и    значительными    изменениями    личности.

Общая эффективность лепонекса при шизофрении, по нашим данным, при учете только стабильного седативного и нормогипнического действия, сос­тавляет 88%. При учете антипсихотического действия, общая эффективность значительно ниже и колеблется в зависимости от стабильности этого дей­ствия в пределах от 40% до 60%. Если же в качестве критерия оценки эффективности использовать только формирование ремиссии высокого каче­ства (типа В), то общая эффективность лепонекса по группе исследованных больных  составляет    30%.

Полученные данные совпадают с литературными, согласно которым, оцен­ка эффективности лепонекса при шизофрении колеблется от 28 до 95% случаев. При этом в большинстве исследований не указывается, какие кри­терии оценки эффективности использовались. Поэтому, для более строгого разделения выборки на классы «респондеров» и «нон-респондеров» нами были использованы вышеописанные методы количественной оценки эффектив­ности терапии, в соответствии с которыми к классу «респондеров» были отнесены только случаи с отчетливым, хорошим и очень хорошим эффектом (показатель эффективности К = 0,3) при условии достоверности различим с фоновыми. Все случаи с незначительным и недостоверным эффектом были отнесены к классу «нон-респондеров». В соответствии с этим критерием общая эффективность лепонекса при шизофрении, но нашим данным, сос­тавляет 50%. На наш взгляд такая оценка является наиболее адекватной для клинико-биологических исследований. При этом следует отметить, что хороший и очень хороший эффект наблюдался в 30 % случаев. Все больные (кроме двух), входящие в это число, относились к группе с приступообразно прогредиентным типом течения. Отчетливый эффект наблюдался у ос­тальных 20% исследованных больных, 18% из которых составляли боль­ные с непрерывно прогредиентным типом течения 20% с приступообразно-прогредиентным типом    течения.

Таким образом, на основании собственных данных можно сделать вывод, что благоприятным прогностическим признаком и следовательно – пока­занием к применению лепонекса при шизофрении является наличие тенден­ции  к приступообразности    в    течении    шизофренического    процесса.

Показаниями к применению лепонекса является наличие таких синдро­мов как бредовые, галлюцинаторно-бредовые состояния и сложные поли­морфные синдромы, с наличием тяжелых негативных расстройств, трудно под­дающихся    лечению.

Следует подчеркнуть, что анализ показаний к применению того или ино­го препарата на синдромальном уровне имеет относительно условный харак­тер и не может рассматриваться изолированно, вне формы течения давности заболевания   и   глубины    негативных    изменений.

Уточненными показаниями к применению лепонекса на симптоматическом уровне оказались 10 так называемых «симптомов-мишеней», в совокупности составляющих клиническую картину состояния в целом по степени его ос­троты: 1) эффективная напряженность; 2) бредовое настроение — враждеб­ность, подозрительность; 3) речевое возбуждение; 4) двигательное возбуж­дение; 5) недоступность; 6) псевдогаллюцинации; 7) бред преследования; 8) бред воздействия; 9) парафренная симптоматика; 10) формальные рас­стройства мышления, т. е. все те, из которых состоят вышеназванные син­дромы.

В результате корреляционного анализа установлено, что до начала лече­ния наиболее значимыми предикторами являются следующие клинические параметры: 1) форма течения процесса (r = 0,726); 2) уровень (глубина) негативных изменений личности (r = 0.774); 3) длительность заболевание (r = 0,774); 4) уровень продуктивных расстройств (r = 0,366); 5) возраст больного к моменту исследования (r =0,381), а также наличие и степень выраженности в структуре синдрома вышеописанных 10-ти симптомов, наи­более отчетливо реагирующих на действие лепонекса. Анализ совокупности перечисленных выше клинических показателей позволяет более точно прог­нозировать эффективность курсового лечения лепонексом и тем самым уточ­няет показания  к его  применению.

В результате фармакокинетического исследования установлен линейный характер зависимости между величиной дозы и содержанием препарата и плазме (r = 0,724, р<0,05) и, следовательно, правомерность использования компартмент-моделей для анализа кинетики после введения одноразовой контрольной    дозы    препарата.

На первом этапе анализа кинетики лепонекса после перорального вве­дения одноразовой контрольной дозы оценивались: 1) общий вид (форма) индивидуальных и усредненной кривых снижения концентрации в плазме; 2) время появления лепонекса в плазме (в среднем колеблется от 0,5 до 3 часов, при этом у большинства больных 53,8% препарата обнаруживается в плазме через 0,5 часа); 3) время достижения максимальной (пика) кон­центрации (в среднем равно 4,15 часа); 4) величина максимальной концен­трации в среднем составляет 0,792±0,108 мкг/мл; 5) время исчезновения препарата из плазмы колебалось у различных больных от 48 до 96  часов.

Дальнейший анализ проводился путем использования одно- и двухкамер­ной моделей. Поскольку форма (тип) индивидуальных и усредненной кри­вых снижения содержания лепонекса в плазме имеет двухфазный характер, то дли интерпретации полученных данных более адекватна двухкамерная модель. В соответствии с двухкамерной моделью был рассчитан 21 фармако-кинетический параметр, 8 из которых достоверно коррелировали с итоговой оценкой эффективности терапии. К ним относились параметры самой двух­камерной модели: 1) показатель В (r = 0,458, р<0,05), 2) показатели А (r = 0,497, р<0,01), 3) показатель а (r=0,611, р<0,01), а также такие фар­макокинетические параметры как количество препарата в периферическом компартменте (А₂) (r = 0,458, р<0,05); клиренс плазмы от лекарства (cl)   (г = 0,378, р<0,05);  константа  скорости  перехода из  центрального компартмента в периферический (К₁₂) (г = 0,534, р<0,01), константа скорости перехода из периферического в центральный компартмент (К₂₁) (r = 0,626, р<0,01) и константа скорости выведения из центрального компартмента (К₁₃)    (г = 0,435,   р<0,05).

Корреляции между динамикой психического состояния через 24 часа после введения одноразовой дозы и итоговой оценкой эффективности те­рапии    установить    не   удалось.

При определении содержания лепонекса в плазме в стандартные ин­тервалы времени в сопоставлении с эффективностью терапии удалось уста­новить нижний пороговый уровень терапевтической концентрации 0,35±0,1 мкг/мл и предположительно верхний предел терапевтической концентрации, равной 0,8 мкг/мл (так называемое «терапевтическое окно»). При этом оказалось, что расчетная равновесная концентрация (на основании кинетики после введения одноразовой контрольной дозы) достоверно коррелирует с реальной равновесной концентрацией в процессе терапии у дан­ного конкретного больного. В процессе курсовой терапии при введении одина­ковых доз содержание лепонекса, в плазме одного и того же больного относи­тельно стабильно (состояние реальной равновесной концентрации), а индиви­дуальные различия очень широкие. Поскольку расчетная равновесная концен­трация зависит от величин разовой дозы и интервалов между введениями, то создается возможность еще до начала терапии подбирать конкретно для каждого больного оптимальную величину разовой и суточной доз лепонекса и составлять   схему   курсового   лечения.

Кроме этого обнаружена достоверная корреляция (r = 0,88, р<0,01) между эффективностью терапии к концу 1-й недели лечения постоянными дозами и итоговой эффективностью, что может служить важным дополни­тельным фактором    индивидуального    прогноза.

На основании дискриминантного анализа были построены частные интегративные клинический и фармакокинетический параметры и оценен их вклад в дискриминацию больных на респондеров и нон-респондеров. Было уста­новлено, что вклады частного клинического интегративиого параметра и част­ного фармакокинетического интегративиого параметров, содержащих сум­марную информацию об описанных выше прогностически значимых клини­ческих и фармакокинетических показателях соответственно составляют 43,2± 8,6% и 56,8±8,6%. Оценка вероятности ошибочности прогноза показала, что частный интегративный клинический параметр позволяет точно прогно­зировать эффективность до начала терапии в 78,2 % случаев, а частный ип-тегративный фармакокинетический   параметр    —    в    79,4%.

Обобщенный интегративный параметр (предикционный индекс), рас­считанный путем суммарного использования обоих (клинического и фармако­кинетического) частных интегративных параметров повышает точность ин­дивидуального прогноза эффективности терапии лепонексом до 84,2%. При этом возрастает надежность предикции эффективности терапии, о чем свиде­тельствует высокий уровень достоверности корреляции между предикционным индексом и итоговой оценкой эффективности терапии  (r = 0,892, р<0,01).

Итак, в результате проведенного исследования уточнены фармакологи­ческие свойства и фармакокинетический профиль лепонекса, обоснованы показания к его применению на симптоматическом и синдромальном уров­нях при неблагоприятно текущих терапевтически резистентных формах ши­зофрении и  дана  более  точная оценка эффективности действия  препарата.

Разработана методика поэтапного индивидуального прогноза эффективности терапии, определены предикционно значимые клинические и фармакокинетические показатели, установлен диапазон терапевтической концентрации, оп­ределена возможность повышения точности и надежности индивидуального прогноза (предикции) терапевтического ответа путем расчета Частных ин­тегративных и обобщенного интегративного параметров, а также теорети­чески обоснованного выбора (до начала лечения) величин разовых, суточ­ных доз лепонекса и интервалов между введениями препарата конкретно для отдельного больного. Иными словами предложенный методологический подход позволяет максимально повысить эффективность терапии путем ее оптимизации и индивидуализации и тем самым сократить сроки стационарно­го    лечения.

Предлагаемый комплексный клинико-биологический подход может быть использован при изучении проблемы предикции эффективности терапии дру­гими    психотропными    препаратами.

 

 

ВЫВОДЫ

 

1.  Полученные клинические и биологические данные позволяют проводить поэтапный индивидуальный прогноз (предикцию) эффективности терапии лепонексом некоторых форм шизофрении: на I этапе (до начала курсовой те­рапии) наибольшее предикционное значение имеют клинические показатели; на II этапе предикция эффективности лечения оценивается на основании расчетных фармакокинетических параметров, характеризующих индивидуаль­ную кинетику препарата после введения стандартной одноразовой контроль­ной дозы; на III этапе в процессе курсовой терапии наибольшее прогности­ческое значение имеет клиничская оценка эффективности терапии к концу первой недели лечения постоянными дозами и содержанке препарата в плаз­ме    крови.

2.   Уточнен спектр психотропной активности лепонекса, особенности его седативного, антипсихотического и соматотропного эффектов, соотношение между различными компонентами его действия. При одновременном исполь­зовании различных критериев (как традиционных, так и методов количес­твенной оценки) установлено, что общая достоверная эффективность препа­рата при прогностически неблагоприятно текущих формах шизофрении сос­тавляет 50%. На основании полученных данных уточнены показания к при­менению лепонекса на симптоматическом    и   синдромальном    уровнях.

3.   Результаты исследования показали, что общий фармакокинетический профиль лепонекса характеризуется, при пероральном введении, быстрым вса­сыванием в центральный кровоток и распределением в периферических тка­нях с тенденцией к накоплению в них, а также относительно медленным вы­ведением    из  организма.

4.   На основании анализа связи между величиной дозы и содержанием лепонекса в плазме крови установлена линейная зависимость, что дает осно­вания для использования методов математического моделирования   при  интерпретации  полученных   результатов.

5.   Определен нижний (пороговый) терапевтический уровень концентра­ции лепонекса в плазме крови, равный 0,35±0,1 мкг/мл, и предположитель­но верхний терапевтический уровень — 0,8 мкг/мл («терапевтическое окно»). Этот интервал концентрации препарата в плазме, при котором эффективность терапевтического  действия  максимальна,  позволяет осуществлять     контроль над приемом, а также в определенной степени, служит ориентиром при вы­боре величины   дозы у   конкретного   больного.

6. Можно считать, что терапевтический эффект лепонекса зависит глав­ным образом от следующих клинических и фармакокинетических параметров: формы (типа) течения шизофренического процесса; глубины уровней не­гативных и продуктивных расстройств; количества препарата в периферичес­ком компартменте, константы скорости перехода из периферического в центральный компартент, константы скорости экскреции. При этом отмеча­ется широкая индивидуальная вариабельность по всем анализируемым фар­макокинетическим параметрам, которая должна учитываться при разработ­ке индивидуальных    схем    лечения.

7. Исследование факторов предикции эффективности терапии лепонексом неблагоприятно текущих форм шизофрении позволило выявить также нали­чие достоверной корреляции (r = 0,793, р<0,01) между расчетной (на осно­вании кинетики после введения одноразовой контрольной дозы) равновесной концентрацией и реальной равновесной концентрацией в процессе терапии. Наряду с этим имеется связь между расчетной равновесной концентрацией, величиной дозы и интервалом времени между введением однократных (ра­зовых) доз. Поэтому расчет данного фармакокинетического параметра соз­дает возможность, еще до начала курсовой терапии индивидуально подби­рать величину разовой, суточной доз и интервалов между введением, что в значительной степени позволяет оптимизировать курс лечения в целом.

8. В результате изучения индивидуального прогноза эффективности ле­понекса: установлена достоверная (r = 0,88, p<0,01) корреляция между эффективноcтью течения постоянными дозами к концу 1 недели и итоговой эффективностью длительной курсовой терапии, что позволяет использовать этот параметр  для   предсказания   терапевтического   ответа   в   целом.

9. На основании дискриминационного анализа установлено, что наибольший вклад по прогнозированию эффективности терапии лепопексом вносит част­ный интегративный фармакокинетический параметр (56,8±8,6 %) по сравне­нию с частным интегративным клиническим параметром (43,2 + 8,6%). Обобщенный интегративный параметр (предикционный индекс), рассчитанный путем использования обоих частных интегративных (клинического и фарма­кокинетичеекого) показателей достоверно, на высоком уровне значимости (г = 0,892, р<0,01) коррелирует с итоговой эффективностью терапии лепо­нексом.

10. Расчет вероятности ошибочного прогноза в обучающей выборке и генеральной совокупности позволил установить, что частный иитегратпвный фармакокппетический параметр дает возможность точно до начала лечения прогнозировать эффективность терапевтического ответа в 79.4%, а частный интегратнвный клинический параметр — в 78,2% случаев. Использование в качестве предиктора обобщенного интегративного параметра повышает точность индивидуального прогноза до 84,2 %. Надежность индивидуального прогноза, существенно возрастает при оценке в качестве предикционных фак­торов таких дополнительных показателей как эффективность терапии через 1 неделю постоянными дозами препарата, индивидуальных значений расчет­ных равновесных концентраций и определения в динамике курсового лече­ния    содержания    лепонекса    в плазме   крови.

11. Разработанная методика поэтапного индивидуального прогнозирова­ния терапевтической эффективности, учитывающая в комплексе клинические и биологические факторы, является наиболее оптимальной и может быть предложена для исследования предикции терапевтического эффекта других нейролептиков.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

СПИСОК    ПЕЧАТНЫХ    РАБОТ    ПО    ТЕМЕ    ДИССЕРТАЦИИ

 

1.   Длительное лечение лепонексом (клозапином) больных шизофренией. Журн.    невропат, и психопат.,  1978, т. 78, в: 8, с.   1247—1256.  (В соавт.).

2. Клинико-лабораторные параметры при изучении прогноза эффектив­ности терапии шизофрении. В сб.: Лабораторная диагностика. Тезисы II Всесоюзного   съезда   врачей-лаборантов.   М.,    1979,   с.   142—144.    (В   соавт.).

3. Методологические подходы к проблеме предикции индивидуальной терапевтической эффективности психотропных препаратов. В сб.: II Респуб­ликанская конференция молодых ученых медиков УССР, Львов, 1979, с. 39—41.    (В    соавт.).

4. Некоторые результаты фармакокинетического исследования препа­рата лепонекс. В сб.: Республиканская конференция молодых ученых медиков УССР,    Львов,    1979,    с. "  108—109.

5. О фармакокинетических исследованиях психотропных препаратов (обзор    литературы).    МРЖ,    1980,    р.    XIV,    3,    с.    1-9.

6.  Применение лепонекса для купирования психомоторного возбуждения. В сб.: Неврология и психиатрия. Рекомендации по результатам научных исследований  для   внедрения   в    практику.    Л..    1981    с.    7.     (В    соавт.).

7.   Анализ   побочных   явлений   в   процессе   терапии   лепонексом.   В   сб.: VII  съезд  невропатологов  и  психиатров  Украинской  ССР.  Тезисы  докладов. Часть    II.    Винница,    1984,    а     103—104.