Модель шизофрении на животных как дизонтогенетического заболевания (болезни нарушения развития мозга).
13 октября, 2003
13.10.03 в рамках междисциплинарного семинара Мозг: молекулярная биология и анатомия, нейроны и поведение, обучение и память, развитие и эволюция, сознание и психика, моделирование и искусственный интеллект под руководством К.В. Анохина состоялся доклад
Jan M. van Ree
Rudolf Magnus Institute of Neuroscience,
Department of Pharmacology and Anatomy,
University Medical Center Utrecht,
Universiteitsweg 100, 3584 CG Utrecht.
ANIMAL MODELS OF SCHIZOPHRENIA AS A NEURODEVELOPMENTAL DISORDER
Модель шизофрении на животных как дизонтогенетического заболевания (болезни нарушения развития мозга).
оригинальная версия (английский) см. http://neurogene.ru
Шизофрения – это психическое заболевание, затрагивающее различные аспекты восприятия, поведения и познания. Симптомы шизофрении можно разделить на негативные, позитивные и когнитивные. Существуют доказательства того, что в этиологии шизофрении играет роль наследственность. Так, например, сиблинги и дети больных шизофренией пробандов предрасположены к развитию заболевания; была обнаружена более высокая конкордантность у монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными.
Моделирование психических расстройств человека, таких как шизофрения, на животных сопряжено с определенными трудностями, поскольку психопатология шизофрении до сих пор не изучена. Более того, поведенческие симптомы, включающие межличностные отношения и речь, трудно смоделировать на животных. Однако необходимость фундаментальных исследований заставила разработать модели шизофрении на животных.
В общем, можно разделить эти модели на три категории: то есть модели, изучающие те виды поведения животных, которые нарушены у больных шизофренией (напр., постимпульсное ингибирование реакции испуга от звукового импульса и скрытое ингибирование / prepulse inhibition of the acoustic startle response and latent inhibition/), фармакологические модели и экспериментально вызванную патологию мозга.
Одна из возможных психофармакологических моделей изучения процессов, возможно учавствующих в патогенезе некоторых симптомов шизофрении изучает влияние психостимулирующих веществ на животных. Наиболее часто для этих целей используется ЛСД, амфетамин и фенциклидин (РСР). Их влияние на психику здоровых людей сравнимо с позитивными симптомами шизофрении, а фенциклидин вызывает так же и негативные симптомы. У крыс амфетамин и РСР вызывают гиперактивность, стереотипии и бездеятельность (амфетамин) или атаксию (РСР) и нарушение социального поведения (РСР). Сопоставление с клиническими исследованиями позволяют предположить, что гиперактивность и стереотипное поведение, индуцированные амфетамином и РСР, вызваны гипредофаминергическим состоянием и теоретически соответствует определенным сторонам позитивных расстройств, в то время как вызванные РСР социальные нарушения соотносятся с негативными расстройствами.
Модели шизофрении на животных, использующие концепцию мозгового ущерба, могут быть подразделены на модели, при которых повреждения наносятся в зрелом возрасте и модели, при которых повреждения наносятся на ранних этапах развития.
У нечеловекообразных приматов, лишенных гиппокампа (?) (hippocamptomized) в зрелом возрасте, проявляется дефицит внимания, памяти, гиперактивность и стереотипии. Предполагается, что эта модель достаточно адекватно моделирует некоторые симптомы шизофрении. В добавление к этому, имеются сообщения о модели когнитивных расстройств у взрослых нечеловекообразных обезьян и крыс, полученных с помощью повреждения префронтальной коры. У крыс с 6-ОНДА повреждениями аккумбентного ядра было замечено постимпульсное ингибирование реакции испуга от звукового импульса; это исследование так же было представлено как модель шизофрении на животных.
В 1987 г. была описана модель шизофрении как дизонтогенетического заболевания. Была выдвинута гипотеза, что повреждение нервной системы на ранних этапах развития не приводит непосредственному развитию нейропатологического процесса, но лежит в основе шизофрении в будущем. Предположение о раннем ущербе было выдвинуто на основе обнаруженных при посмертных исследованиях мозга больных шизофренией патологических изменений цитоархитектоники, без признаков реактивного глиоза, гибели нейронов, патологических включений или воспаления. Изучавшие эти изменения ученые расценили их как проявления возможных генетических нарушений. Отсроченное начало шизофрении в юношеском возрасте объяснялось взаимодействием между «несовершенными структурами» и нормальной программой развития нервной системы. Таким образом, дизонтогенетическая теория (нарушения развития мозга) полагает, что первичный ущерб возникает еще в утробе матери или перинатально, в то время как симптомы появляются спустя два десятилетия, возможно, только после созревания и формирования других, связанных с ними систем или процессов (напр., миелинизации или элиминации синапсов). Предполагаемые структуры, являющиеся мишенями дизонтогенетического дефицита на ранних этапах развития, основанные на дефиците цитоархитектоники или функциональных свойствах, это височная доля, лимбическая система, а так же префронтальная, височная и энторинальная кора. Модели дизонтогенетической (нарушения развития мозга) теории на животных основаны на повреждении мозга на ранних стадиях развития.
В данном случае мы описываем дизонтогенетическую модель на животных, основанную на повреждении мозга в ранние критические периоды развития. В этой модели сравнивалось влияние раннего (в неонатальном периоде) повреждения амигдалии (PD7) и более позднего повреждения амигдалии (PD21).
Ранняя утрата влияния амигдалии на проекционные области отрицательно влияет на нормальное развитие этих структур. Если влияние амигдалии утрачивается позднее, развитие проекционных областей уже достигает определенного уровня, и поэтому последствия утраты не так тяжелы. Раннее повреждение амигдалии достигалось путем двусторонних инъекций иботеновой кислоты, вызывающей селективную гибель нейронов, не повреждая нервные волокна. Животные, лишенные базолатеральной амигдалии в PD7 период, демонстрировали поведенческие нарушения. Наблюдались моторные стереотипии, снижение познавательного поведения, снижение социального поведения, ингибирование реакции испуга от звукового импульса, измененный поведенческий ответ на стрессогенные стимулы и на фармакологические провокации (фенциклидином и апоморфином). Напротив, животные, обработанные в PD21 период, не продемонстрировали существенных изменений поведения, за исключением нарушений социального поведения. В соответствии с дизонтогенетической моделью, дефицит, наблюдаемый животных, поврежденных в PD7 период, опосредован (дисфункциональными) структурами, связанными с поврежденной областью. На самом деле, мозговая утилизация глюкозы, показатель функциональной активности мозга, у животных, обработанных в PD7 период, была снижена как собственно в амигдалии, так и в других отделах мозга, т. е. в энторинальной коре, обонятельном бугорке, хвостатом ядре, диагональной зоне Брока, латеральной перегородке, ростральном гиппокампе и таламусе.
Для изучения входящих и исходящих связей таламуса с другими мозговыми структурами, были инжектированы ретроградные и антероградные пути базолатеральной амигдалии. В то время как иннервация от базолатеральной амигдалии к аккумбентному ядру к PD7 периоду были уже сформированы, нервные пути к префронтальной коре сформировалась после PD11. Нервные пути от безымянной субстанции и таламической области к амигдалии были уже зрелыми, в то время как нисходящие нервные пути от префронтальной коры к амигдалии сформировались после PD9-11. Таким образом, повреждение базолатеральной амигдалии в PD7 периоде может влиять на развитие префронтальной коры, что, в свою очередь, может являться нейроанатомической причиной наблюдавшихся нарушений поведения.
Помимо дизонтогенетической (нарушения развития мозга) теории шизофрении, обращает на себя внимание дофаминовая теория. Дофаминовая теория предполагает, что в основе психотических симптомов шизофрении лежит повышенная активность дофаминовой системы мозга. Нас интересовала дофаминовая система мозга при нашей предполагаемой дизонтогенетической модели шизофрении. После повреждения базолатеральной амигдалии PD7, но не PD21, методом ауторадиографии дофаминовых рецепторов in vitro было обнаружено уменьшение количества как D1, так и D2-рецепторов, преимущественно D2. Дополнительные исследования показали, что количество D3-рецепторов не изменилось.
Интересно то, что сниженное количество D1 и D2-рецепторов отмечалось преимущественно в областях-мишенях мезолимбической (аккумбентное ядро, обонятельный бугорок), но не нигростриатной (хвостатое ядро) дофаминовой системы. Это соответствует обнаруженному повышенному обмену дофамина в аккумбентном ядре, но не в хвостатом ядре. кроме того, наблюдалось снижение норадренергической передаче как в мезолимбической, так и в нигростриатной системах.
В противоположность дофаминовым рецепторам, в хвостатом ядре, но не в аккумбентном ядре и обонятельном бугорке было повышено связывание каннабиоидных рецепторов; были обнаружены незначительные изменения связывания нейротензина в области гиппокаммпа и дофаминергической системы.
Данные результаты помогают связать дофаминувую и дизонтогенетическую (нарушения развития мозга) теории развития шизофрении вносит вклад в признание неонатального повреждения амигдалии как модели шизофрении.
Literature:
1. Bachevalier, J. (1994) Medial temporal lobe structures and autism, a review of clinical and experimental findings. Neuropsychologia 32, 627-648.
2. R.Joober et al. Genetic of schizophrenia: from animal models to clinical studies. J.Psychiatry Neurosci. 2003; 27 (5): 336-47.
3. Lipska, B.K., Jaskiw, G.E., Weinberger, D.R., 1993, Postpuberal emergence of hyperresponsiveness to stress and to amphetamine after neonatal hippocampal damage, a potential animal model for schizophrenia. Neuropsychopharmacol. 122, 35-43.
4. Weinberger, R.R. (1987) Implications of normal brain development for the pathogenesis of schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry 44: 660-669.
5. Wolterink G., Daenen, E.W.P.M., Dubbeldam, S., Gerrits, M.A.F.M., Van Rijn, R., Kruse, C.G., Van der Heijden, J., Van Ree, J.M. (2001) Early amygdala damage in the rat as model for neurodevelopmental psychopathological. Eur. Neuropsychopharmacol. 11, 51-59.
Daenen E.W.P.M., Wolterink G., Gerrits M.A.F.M., Van Ree J.M. (2002) Amygdala or ventral hippocampal lesions at two early stages of life differentially affect open filed behaviour later in life: an animal model of neurodevelopmental psychopathological disorders. Behavioral Brain Research 131: 67-78
