Т.В. Владимирова, И.В. Олейчик

г. Москва, Россия

Настоящее исследование выполнено при поддержке Российского фонда Гуманитарных Исследований (грант № 97-06-08186).

Изучение проблемы фармакотерапии психических расстройств у подростков и юношей начало получать свое развитие лишь в течение последних 7 - 8 лет и в связи с этим значительно отстает от бурного прогресса психофармакологии “зрелого” возраста. При этом следует отметить, что подавляющее большинство психофармакологических исследований в этой возрастной группе посвящено лечению депрессивных расстройств у подростков и юношей, изучению эффективности и безопасности тех или иных антидепрессантов. Очевидно, что такое пристальное внимание к этой проблеме не случайно и обусловлено целым рядом факторов. Это, прежде всего, высокая частота манифестации и распространенности депрессивных нарушений, достигающая, по данным различных авторов, от 8% до 20% в популяции подростков и юношей до 19 лет(3, 4, 7). Высокая частота завершенных суицидов в юношеском возрасте обусловливает отношение к этим состояниям, как к жизненно опасным, требующим неотложного вмешательства. С другой стороны, затяжной характер течения этих депрессивных расстройств, их склонность в частому рецидивированию, особый возрастной патоморфоз клинической картины и особое реагирование на фармакотерапию обусловливают значительные трудности при выборе правильной терапевтической тактики.

В исследованиях зарубежных и отечественных авторов, проводимых в последние годы и посвященных применению антидепрессантов в лечении депрессий пубертатного возраста, практически всеми исследователями отмечается, что применение трициклических антидепрессантов (ТАД) в указанной возрастной группе сопряжено с отсутствием достаточного терапевтического эффекта, который бы существенно превышал плацебо-эффект, при значительно большей, чем у больных зрелого возраста, частоте и выраженности нежелательных побочных проявлений, превышающих нередко собственно терапевтический эффект (1,2, 5, 8). Указанные клинико-эмпирические данные находят свое отражение в результатах сравнительных возрастных базисных нейропсихофармакологических и биохимических исследований состояния нейрогуморальной и иммунной систем и их роли в патогенезе депрессий (6, 9, 10). Все это подтверждает долгое время постулируемый лишь гипотетически тезис о существовании особой “психобиологии” депрессий юношеского возраста (1, 11), которая определяет как патоморфоз и возрастной характер клинических проявлений, так и особенности реагирования на фармакотерапию.

В последние 3 - 4 года с началом применения принципиально нового по своему фармакологическому действию класса антидепрессантов - избирательных серотонинэргичесих препаратов (CА) - открываются существенные перспективы в лечении депрессий подросткового и юношеского возраста. Однако на настоящий момент опубликованы лишь единичные исследования по применению препаратов обратного захвата серотонина в лечении пубертатных депрессий, при этом практически отсутствуют исследования, посвященные лечению депрессий собственно юношеского возраста, периода от 16 до 25 лет, на который приходится пик манифестации депрессивных расстройств и возникновения их рецидивов. Отсутствуют какие-либо данные о сравнительной характеристике препаратов этой достаточно широкой и неоднородной по клиническому эффекту группы.

В связи с этими положениями была предпринята попытка подвести некоторые итоги клиническому применению антидепрессантов - ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетина, флувоксамина и пароксетина) в лечении депрессивных состояний юношеского возраста.

В период с 1992 по 1997 год в отделении эндогенных психических расстройств и аффективных состояний юношеского возраста НЦПЗ РАМН было обследовано 83 пациента в возрасте 16 - 25 лет (71 юноша и 12 девушек) с эндогенным депрессивными состояниями непсихотического уровня (рубрики по МКБ-10 - легкий и умеренно выраженный депрессивный эпизод (F 32.0; F 32.1), рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод легкой или умеренной тяжести (F 33.0; F 33.1), биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод умеренной или легкой депрессии (F 31.3), циклотимия (F 34.0)).

Пациенты были разбиты на 4 терапевтические группы в зависимости от получаемого препарата: 1 группа - пациенты, получавшие флуоксетин (23 чел.), 2 группа - получавшие флувоксамин (20 чел.), 3 группа - получавшие пароксетин (14 чел.) и 4 группа (контрольная) - получавшие амитриптилин (25 чел.). Курс лечения составлял 42 дня. Включенные в исследование больные обследовались в динамике - на высоте депрессивной фазы после 3-дневной отмены (период "wash-out"), и на 7, 14, 28, 42 дни лечения по специальным оценочным шкалам. Клиническая оценка больных проводилась по шкале Гамильтона для депрессии, состоящей из 21 пункта (HRS-D), Шкале тревоги Кови, Шкале общего клинического впечатления (CGI). Для оценки побочных явлений использовалась шкала Асберга. При стандартизованной оценке эффективности курсов терапии критерием положительного результата лечения считали редукцию первоначального рейтинга по HRS-D более чем на 50% и положительную динамику по другим шкалам (респондеры). Перед началом терапии у больных, вошедших в исследование, выраженность депрессивных состояний по HRS-D определялась 11 - 27 баллами. Интенсивность депрессивных расстройств в большинстве случаев (64,7%) соответствовала депрессиям средней тяжести - от 17 до 27 баллов, в остальных (35,3%) - легкой степени (от 7 до 16 баллов).

Проведенное исследование показало, что антидепрессанты серотонинэргического ряда обнаружили высокую антидепрессивную активность при лечении юношеских депрессий. Так, отчетливая положительная динамика отмечалась уже через две недели лечения. К концу лечения выраженное улучшение отмечалось у 58,6 % больных по группе в целом (наибольшее - в группе пароксетина - 74,3%), что превышало показатели эффективности амитриптилина (49,2%) при лечении данных депрессий (табл. 1).

Таблица 1. Основные показатели антидепрессивного действия исследованных антидепрессантов

При этом необходимо отметить хорошую переносимость изученных антидепрессантов. Побочные расстройства, имевшие различную частоту и время выявления были обнаружены в целом у 69,6% больных, тогда как при применении амитриптилина - у 92,3% (табл. 2). Тем не менее в 7 случаях побочные эффекты, выражавшиеся в резком усилении тревоги, появлении суицидальных мыслей, острой задержке мочеиспускания обусловили прекращение испытания.

Таблица 2. Частота побочных эффектов исследованных антидепрессантов (в % от общего числа леченных больных).

Меньше всего побочных явлений отмечалось в группе больных, получавших флюоксетин (43,4%), их круг ограничивался явлениями гиперактивации ЦНС с нарушениями сна, появлением тревоги, тахикардии, потливости. Во время лечения флюоксетином они чаще наблюдались к 7-14 дню, а к 4 неделе их частота значительно снижалась. В группе больных, принимавших флувоксамин побочные эффекты возникали практически с первых дней, выражались чаще в повышенной седации, нарушениях мочеиспускания и постепенно снижались к концу испытания.

У больных, получавших пароксетин побочные явления наблюдались в 57,6% случаев, пик их приходился на 14 день. Чаще всего отмечалось появление тахикардии, тремора, сухости во рту, седации. При этом у 4 больных на 25 - 28 день терапии имело место резкое усиление тревожного компонента депрессии с возникновением трудно поддающегося описанию чувства внутреннего дискомфорта и, что особенно важно отметить, актуализацией суицидальных проявлений (вариант серотонинового синдрома).

Вышеперечисленные побочные эффекты снижали общее впечатление об эффективности препарата, вследствие чего по показателю достигнутого общего улучшения по шкале CGI, куда входит оценка и побочных явлений, оказалось возможным разместить исследуемые препараты в следующем ряду (в порядке убывания): флюоксетин - пароксетин - флувоксамин - амитриптилин (рис. 1).

Рис. 1Значение средних обобщенных оценок CGI при лечении юношеских депрессий

При высокой в целом эффективности изученных препаратов отмечена их неоднородность по спектру клинического действия. Так, флувоксамин в спектре свое психотропного эффекта обнаруживал преобладание седативного, противотревожного компонентов, тогда как при применении пароксетина наиболее ранними и ведущими терапевтическими проявлениями был активирующий и стимулирующий эффекты. Флуоксетин оказался наиболее сбалансированным по своему психофармакологическому спектру препаратом с выраженным тимолептическим действием. Эти наблюдения подтвердились данными анализа эффективности изученных препаратов при различных типах юношеских депрессий. Для возможности более четкого сравнения все изученные депрессивные состояния были разбиты условно на 2 группы - депрессии с преобладанием астенических, идеаторных и когнитивных нарушений (депрессии типа юношеской астенической несостоятельности - ЮАН) и депрессии с преобладанием тревожных расстройства (психастеническая, дисморфофобическая) - типы депрессий соответствуют разработанной в НЦПЗ РАМН классификации юношеских депрессий (Т.В. Владимирова, 1987). Как оказалось, наибольший терапевтический эффект при лечении депрессий типа ЮАН достигался при лечении пароксетином (85,5%) и флюоксетином (62,5%), тогда как флувоксамин, в сравнении с этими препаратами (табл. 1), имел более выраженный терапевтический эффект в группе депрессий с преобладанием тревожных расстройств (66,6% против 45,5% и 54,3% соответственно).

Особый интерес представляло изучение терапевтического эффекта различных антидепрессантов при лечении когнитивного компонента юношеских эндогенных депрессий (пункты 7, 8, 13, 19 по HRS-D) (рис. 2). Наиболее эффективными препаратами для лечения данных расстройств оказались флуоксетин и пароксетин, тогда как амитриптилин показал наименьшую активность, что может быть связано с центральной мускариновой блокадой, характерной в той или иной степени для всех ТАД и усугубляющей когнитивную дисфункцию.

Рис. 2Сравнительная эффективность флуоксетина, флувоксамина, пароксетина и амитриптилина при лечении когнитивного компонента юношеских эндогенных депрессий.

Таким образом, проведенное исследование показало высокую эффективность серотонинергических антидепрессантов при терапии депрессий юношеского возраста и высокую их избирательность в отношении когнитивных расстройств и снижения психической активности. При этом уровень побочных явлений оказался значительно ниже, чем при применении ТАД. Одновременно выявилась неоднородность терапевтического ответа на эти препараты, коррелирующая со структурой юношеской депрессии. Полученные данные свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения этой проблемы, касающегося, в частности, эффективности этих антидепрессантов при долгосрочной и поддерживающей терапии юношеских депрессий, дальнейшей дифференциации их в зависимости от тех или иных характеристик депрессивного состояния, наличия коморбидных расстройств, разработки оптимальных схем сочетания их с другими препаратами, в частности с нейролептиками.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ambrossini P.J., Bianchi M.D., Rabinovich H., Ella J. (1993) - Antidepressant treatments in Children and Adolescent // I: Affective Disorders - J.Am. Acad. Child Adolescent Psychiatry, 32:1, p. 1-6.

2. Ambrossini P.J., Bianchi M.D., Rabinovich H., Elia J. (1993) - Antidepressant treatments in Children and Adolescents // II: Anxiety, Physical and Behavioral disorders - J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 32:3, p. 483-493.

3. Angst J. (1992) Epidemiology of depression // Psychopharmacology, 106: 71-74.

4. Angst J., Dobler-Mikola A., Binder J. (1984) The Zurich Study. A prospective epidemiological study of depressive, neurotic and psychosomatic Syndromes I. Problem, methodology // Eus. Arch. Psychiatry Neurol. Sci. 234: 13-20.

5. Cambell M., Cueva J. (1995) - Psychopharmacology in Child and Adolescent Psychiatry: A Review of the Past 7 years: part II - J. Am. Acad. Child Psychiatry, 34:10, p. 1262-1272.

6. Dahl R.E., Ryan N.D., Malty M.K. et al. (1996) - Sleep Onset Abnormalities in Depressed Adolescents // Biol. Psychiatry; 39: 400-410.

7. Flemming J., Offord D. (1990) Epidemiology of childhood depressive disorder: A critical review // J. Am. Acad. Child Psychiatr. 29: 571-580.

8. Kye C.H., Waterman G.S., Ryan N.D. et al. (1996) A Randomized, Controlled Trial of Amitriptyline in the acute treatment of adolescent Major Depression // J. Am. Acad. Child adol. psychiatry, 35: 9, p. 1139-1144.

9. Rao U., Daht R.E., Pyan N.D. et al. (1996) - The Relationship Between Longitudinal Clinical Couses and sleep and Cortisol Changes in adolescent depression // Biol. Psychiatry; 40: 474 - 484.

10. Sheline Y.J., Bardgett M.E., Jackson J.L. (1995) - Platelet Serotonin Markers and Depressive Symptomatology // Biol. Psychiatry; 37: 442 - 447.

11. Strober M., Freeman R., Rigali J. (1990) The pharmacotherapy of depressive illness in adolescence: I An open label trial of imipramine // Psychopharmacol. Bull. 26: 80-84.