С.Н.Мосолов
г.Москва, Россия г.Руффак,Франция
В клинической практике варианты течения с короткопериодическим ритмом (так называемые "быстрые циклы") встречаются довольно часто. Вместе с тем, широко применяемые с целью стабилизации аффекта соли лития (СЛ) в этих случаях оказываются малоэффективными (И.Н.Михаленко,1973; Fieve R.R. с соавт.,1968 и др.). В последние десятилетия в качестве альтернативного подхода стали применяться малые антиконвульсанты - карбамазепин (КРБ) и вальпроат натрия (ВН) (Ballenger J.C., Post R.M.,1980; Emrich H.M. с соавт.,1980; Р.Я.Вовин с соавт., 1984,1987; С.Н.Мосолов,1985; О.П.Вертоградова, В.Н.Краснов,1986 и др.).
Важную роль в патогенезе формирования континуального или быстроциклического течения и в реализации эффекта нормотимических препаратов играют хронобиологические механизмы и прежде всего процессы, происходящие на уровне взаимодействия циркадианных ритмов с циклом сон-бодрствование. Известно, что СЛ, наряду с замедлением циркулярных аффективных колебаний при фазнопротекающих психозах, способны удлинять циркадианные ритмы, подавлять парадоксальную фазу сна и другие циклические процессы у живых организмов (Engelmann W.,1987). Не исключено, что нормотимический эффект антиконвульсантов, значительно отличающихся по своей химической структуре и биохимическому действию от СЛ, также связан со способностью замедлять циркадианные ритмы и синхронизировать их с цеклом сон-бодрствование. Однако исследований, посвященных анализу сравнительного влияния нормотимиков на структуру сна у больных фазнопротекающими психозами (ФП), не проводилось.
Целью настоящего исследования явилось определение полиграфических особенностей структуры сна у больных с биполярными континуальными ФП и влияние на полисомнографическую структуру сна СЛ, КРБ и ВН. В исследование отбирались больные с отчетливым биполярным течением аффективных нарушений, давностью заболевания более 3 лет и перенесших 2 или более очерченных обострений за последний год. К моменту начала исследования все больные находились в состоянии ремиссии или ее становления после полного купирования острой симптоматики. Полисомнографические исследования проводились у стационарных и амбулаторных больных VIII сектора Специализированного психиатрического центра провинции Верхний Рейн (Франция, г.Руффак - руководитель проф.Ж.-П.Машер) в рамках программы совместных международных исследований с отделом терапии психических заболеваний Московского НИИ психиатрии МЗ РФ.
Для непрерывной регистрации электроэнцефалограммы (ЭЭГ), электроокулограмм (ЭОГ) и электромиограмм (ЭМГ) применялся 16 канальный полиграф REECA 2000 (ALVAR), который в автоматизированном режиме выполнял прием, усиление и воспроизведение сигнала в аналоговой форме. Методика регистрации и визуальный анализ стадий сна выполнялись по общепринятым критериям Rechtschaffen A., Kales A. (1968). Регистрация всех характеристик сна проводилась в течение 2 или 3 последовательных ночей. С целью исключения эффекта первой ночи (Baekeiand F. с соавт., 1971) обработке подвергались только данные, начиная со 2-й ночи, которые впоследствии усреднялись.
Все исследование в зависимости от срока полисомнографии можно было разделить на 3 этапа: 0 - фоновая регистрация без терапии после двухнедельного периода отмены, I - регистрация при краткосрочном, в течение 3-5 дней, приеме нормотимических препаратов, II - регистрация при длительном (более 3 месяцев) приеме нормотимических препаратов. Все 3 этапа с соблюдением поставленных условий прошли 20 больных (6 мужчин и 14 женщин) в возрасте от 22 до 64 лет (40,8+-4,0) с давностью заболевания от 3 до 18 лет (7,1+-2,3). Среди них были 14 больных биполярной формой МДП (биполярным расстройством по МКБ-10) и 6 рекуррентной шизофренией (шизоаффективным расстройством). 7 больных прошли курс профилактической терапии СЛ, 9 - КРБ, 5 - ВН. У 1 больного малоэффективная терапия литием была последовательно заменена на терапию КРБ, этот больной был одновременно включен в две терапевтические группы. Группы были сопоставимы по основным клинико-демографическим характеристикам.
С целью изучения особенностей полиграфической структуры у больных ФП с континуальным течением были выделены 2 группы: 1) больные с частыми обострениями, перенесшие 4 и более фаз за последний год, что по определению Dunner D.L. с соавт. (1977) соответствует быстроциклическому течению (БЦ) - 7 больных; 2) больные с относительно редкими обострениями, перенесшие меньше 4 фаз за последний год - 10 больных. В первой группе число перенесенных за последний год обострений составило в среднем 6,6+-1,4, во второй - 2,3+-0,6, а средняя длительность аффективной симптоматики 49,6+-6,3% и 21,2+-3,2% соответственно. Иными словами у больных с БЦ почти половину года отмечалась какая-либо аффективная симптоматика. По другим клинико-демографическим характеристикам группы статистически не различались. В качестве контрольной группы были проанализированы данные полиграфической регистрации сна в течение 15 ночей у 8 здоровых добровольцев, отобранных из той же популяции в соответствии с возрастом и полом.
Полиграфические исследования сна у больных биполярными ФП с частыми обострениями (БЦ) обнаружили значительные нарушения в сравнении со здоровыми добровольцами, которые характеризовались укорочением латентного периода парадоксальной фазы сна (ЛПФ) менее 65 мин., уменьшением представленности медленноволнового сна (МС), особенно в первом цикле при его доминировании во втором, нарушением ультрадианного распределения парадоксальной фазы (ПФ) со смещением ее активности на первые часы сна (см.рис.1), ухудшением параметров непрерывности сна, включая снижение индекса его эффективности (ЭС), увеличение продолжительности ранних пробуждений (РП) и появление нестабильности всех структур сна в целом. В наибольшей степени эти изменения были похожи на те, что наблюдались при меланхолическом варианте классической депрессии психотического уровня, и отражали тяжесть заболевания и его фактически безремиссионное течение. Вместе с тем, обнаружились и существенные отличия (более продолжительный ЛПФ, меньший уровень угнетения МС, большая представленность 1-2 стадий и ПФ сна с усилением ее фрагментарности, менее выраженные нарушения характеристик непрерывности сна), что позволяет считать полисомнографический профиль биполярных больных с БЦ достаточно своеобразным.
Анализ влияния различных нормотимических средств на полиграфическую структуру сна показал, что все препараты при длительном (профилактическом) применении угнетали различные проявления активности ПФ, замедляли ее первое появление и перераспределяли большую ее часть во вторую половину ночи, что указывает на способность затормаживать или смещать на более позднее время суток циркадианный ритм (в наибольшей степени это свойство было выражено у СЛ и ВН); восстанавливали по сравнению с периодом краткосрочного применения нормальную представленность МС и перемещали основную часть его в первый цикл, оказывали стабилизирующее влияние на всю полиграфическую картину сна в целом, в том числе улучшали характеристики непрерывности сна и уменьшали число перемен стадий. Однако при кратковременном применении нормотимические препараты существенно различались между собой, что отражает неоднородность механизмов их нейрофизиологического, нейроэндокринного и биохимического действия и путей реализации единого эффекта при длительном применении. СЛ с первых дней терапии преимущественно угнетали различные составляющие ПФ сна (резко удлиняли ЛПФ, уменьшали ее среднюю длительность и фрагментарность, быстро восстанавливали нормальное распределение по циклам сна) и постепенно наращивали свое воздействие. На активность и распределение МС в ранние сроки терапии СЛ влияния не оказывали.
КРБ действовал быстро и преимущественно в отношении стимуляции МС (т.е. увеличивал его продолжительность и смещал большую часть его активности в первый цикл сна), а также улучшения характеристик непрерывности сна, в том числе, латентного периода сна и первой стадии, что свидетельствует о мягком сомнолентном эффекте. Влияние на ПФ сна развивалось более постепенно, причем раньше других признаков наступало удлинение ЛПФ, которое было связано с увеличением представленности МС в первом цикле, а затем происходило ультрадианное перераспределение ПФ. В первые дни лечения отмечались нейстойчивость ПФ (увеличение ее фрагментарности) и общей картины сна. По мере нарастания времени применения КРБ эти явления исчезали.
Динамика полисомнографических параметров при применении ВН была более противоречивой. ВН быстро действовал сразу на обе основные фазы сна. МС препарат резко стимулировал, а ПФ угнетал во всех ее проявлениях. Грубые нарушения структуры сна в первые дни терапии сопровождались ухудшением характеристик непрерывности. В процессе лечения все острые эффекты ВН постепенно редуцировались, но устойчиво сохранялись общее стабилизирующее влияние препарата, а также воздействие на ЛПФ и ультрадианное распределение ПФ сна.
Таким образом, единство влияния на полисомнографическую структуру сна у всех препаратов обнаруживалось лишь при длительном применении, что соответствует и клиническому опыту их использования. Эта эквифинальность эффектов прослеживалась как у животных, так и больных (С.Н.Мосолов,1994,1997) и позволяет думать о формировании в процессе лечения сходного нейрофизиологического механизма. При этом уникальность влияния нормотимиков на полисомнографическом уровне проявлялась в 3 процессах: а) замедлении ультрадианной цикличности, б) задержке фазы циркадианных ритмов, т.е. смещении ее на более позднее время суток, в связи с чем достигается ресинхронизация циркадианного ритма с никтогемеральным циклом и в) ультрадианном перераспределении основных фаз сна, что отражает восстановление нормального циркадианного ритма. Именно с этими свойствами можно связать наличие у препаратов единого нормотимического эффекта и возможность не только клинического, но и биологического выделения их в новый класс психотропных средств.
Полученные в ходе клинических и полисомнографических исследований данные позволили предложить хронобиологическую модель развития неблагоприятного континуального течения ФП и механизмов нормотимического (профилактического) эффекта СЛ, КРБ и ВН, в основе которой лежит идея системного расстройства биоритмической организации организма и прежде всего десинхронизации циркадианного ритма с циклом сон-бодрствование (см.рис.2). Главным звеном модели является взаимодействие между циркадианными ритмами и циклом сон-бодрствование, которые в соответствии с получившей широкое распространение схемой Borbely A.A. (1982) отражают два различных, находящихся в реципрокных отношениях, процесса. Первый из них, процесс Ц жестко контролируется циркадианным осциллятором, ритмическая активность которого мало зависит от внешних влияний, и интимно связан с гипоталамо-гипофизарно-адреналовой осью; он регулирует активность и ультрадианное распределение ПФ сна, а также, как известно, температурный, кортизоловый и некоторые другие ритмы. Другой - процесс С регулируется гомеостатически, т.е. более подвержен влиянию факторов внешней среды и связан с другой нейроэндокринной системой - эпифизарной; он контролирует основные характеристики непрерывности сна и выполняющий анаболические функции МС. Именно этот процесс, эволюционно несущий адаптивную функцию, играет важную роль в формировании резерва компенсаторных возможностей по стабилизации биоритмической организации, поскольку сдерживает активность процесса Ц и гасит чрезмерный размах его колебаний. Основным полисомнографическим параметром, отражающим взаимодействие процессов, является ЛПФ, который одновременно связан с началом никтогемерального цикла и ультрадианным распределением ПФ.
Эндогеноморфная генетическая предиспозиция и разнообразные преморбидные факторы формируют нейробиологический субстрат, который проявляется в недостаточности процесса С и отражается в неустойчивости биоритмической структуры организма со снижением его компенсаторных возможностей по ресинхронизации системы. В этих условиях повторные социально-психологические стрессовые воздействия по известной схеме Селье, включая усиление утренних выбросов глюкокортикоидов, активизируют процесс Ц, который не возвращается полностью к норме. Остаточное усиление амплитуды колебаний и небольшие смещения ритмов постепенно суммируются до тех пор, пока компенсаторный резерв процесса С не истощается и не наступает прорыв активности процесса Ц, что выражается в их десинхронизации, резком смещении циркадианных ритмов на более раннее время суток. Клинически это проявляется в виде развития первой аффективной фазы, как правило, ситуационно-мотивированной субдепрессии с типичным циркадно-витальным симптомокомплексом и соответствующей полиграфической картиной нарушений сна. Рассогласование в центральном циркадианном звене распространяется на всю систему. Однако, на начальных этапах заболевания внутренние саногенные ресинхронизирующие механизмы достаточно велики, чтобы сбалансировать ритмические структуры различных уровней.
Повторное развитие фазовых проявлений, в целом, происходит по такому же сценарию, но значительно облегчается по хорошо известным в условно-рефлекторной физиологии следовым механизмам и в связи с прогрессивным уменьшением компенсаторных возможностей системы, которые изображены на схеме в виде трапеции. Кроме того, первичная десинхронизация ритмов сама по себе приводит к снижению уровня адаптации больного, к плохой приспособляемости к внешним, задающим ритм факторам (Zeltgebers), в том числе социальным, что усиливает сенсибилизацию к стрессовым воздействиям и создает дополнительные условия для развития аффективной симптоматики. Постепенно тяжесть и частота депрессий возрастают и появляются первые маниакалные состояния, которые в соответствии с континуальной моделью Court J.H. (1972) представляют собой лишь более тяжелый по сравнению с депрессией уровень аффективного поражения и часто развиваются компенсаторно через инверсию фазы.
После более или менее длительного типичного биполярного течения, при котором биоритмическая система сохраняет еще способность периодически возвращаться к естественному состоянию, наступает качественно новый этап спонтанного непрерывного течения. Развитие заболевания становится совершенно автономным, подчиняясь только внутренним законам порочного круга, что произошло вследствие полного истощения компенсаторных возможностей биоритмической системы и длительного существования патологических взаимодействий между ее различными уровнями. Развивается устойчивое рассогласование не только циркадианных, но и ультра- и инфрадианных ритмов. Первое, в частности, проявляется в перераспределении активности ПФ на первые часы сна, быстроте ее возникновения и усиления цикличности. Второе - в проявлении БЦ, развитие которой, как показали результаты настоящего исследования, еще больше (вероятно, по типу обратной связи) подавляет процесс С, замыкая тем самым порочный круг.
Предложенная хронобиологическая модель позволяет также объяснить различия в действии нормотимических препаратов. Полученные данные свидетельствуют, что СЛ непосредственное угнетающее воздействие оказывают на процесс Ц, замедляя все контролируемые им циркадианные ритмы. Поскольку большинство изх них затрагивает деятельность гипотоламогипофизарно-адреналовой системы, СЛ, снижая ее реактивность, обладают определенным антистрессорным эффектом. Все это препятствует развитию очередной аффективной фазы. При этом СЛ вполне естественно оказываются более эффективными на начальных этапах заболевания, когда воздействие стрессовых факторов и резкая стимуляция адрено-кортикотропной активности играют важную роль в развитии очередной фазы. Восстановление нормальной активности процесса С происходит вторично при длительном применении. Этим, вероятно, можно объяснить полученный в клинической части исследования, в том числе при применении ЭСТ для обрыва континуального течения, факт, что для проявления своего стабилизирующего нормотимического эффекта СЛ необходим достаточно большой светлый промежуток между фазами. Его отсутствие не дает возможности СЛ успеть активировать процесс С, т.к. каждая новая фаза сопровождается расторможением процесса Ц. КРБ, напротив, оказывает первичное стимулирующее влияние на процесс С, недостаточность которого отмечается при аффективных психозах и, особенно, при БЦ. В этом смысле по сравнению с СЛ препарат обладает более патогенетиеским действием. Угнетение процесса Ц происходит вторично. Эти механизмы хорошо объясняют клинические особенности эффективности ФП и его способность обрывать континуальное течение, которое по нашей модели развивается вследствие дополнительного угнетения процесса С. Из этих соображений становится понятной целесообразность использования комбинации КРБ и СЛ, которая, по данным некоторых исследователей (Nolen W.,1983; Post R.M. с соавт.,1987 и др.), более эффективна, чем изолированное применение препаратов. О механизмах влияния ВН из-за отсутствия достоверных полисомнографических результатов можно рассуждать лишь в гипотетическом плане. Не исключено, что ВН обладает свойствами как СЛ, так и КРБ и способен одновременно воздействовать на оба процесса сразу. В целом, все нормотимические препараты по отношению к предлагаемой модели обнаруживают единую способность ресинхронизировать расстроенную биоритмическую организацию, т.е. обладают хронобиотическим действием по упорядочению временной структуры организма. В отличие от них антидепрессанты, которые также могут смещать фазу циркадианного ритма во времени и интегрировать его в цикл сон-бодрствование, не обладают истинным хронобиотическим действием и способностью удлинять период ритмов.
Безусловно, предложенная хронобиологическая модель развития неблагоприятного течения биполярных ФП не претендует на всеобъемлющую универсальность и отражает лишь одну из сторон патогенеза. Тем не менее, она позволяет объяснить большое число разнородных клинико-биологических факторов, по-новому взглянуть на патогенез заболевания в его продольном сечении и интерпретировать механизмы профилактического действия нормотимических средств. Помимо чисто теоретического значения, вместе с полисомнографическим методом модель дает рабочую гипотезу для целенаправленного проведения новых клинических и экспериментальных исследований.
Литература
1. Вертоградова О.П., Красенов В.Н. - О клинических показаниях к применению финлепсина при аффективных расстройствах // Профилактическая и противорецидивная терапия психических заболеваний. - Л. - 1986. - С.82-87.
2. Вовин Р.Я. - Динамика ремиссий при шизофрении и их рациональная психофармакотерапия // Профилактическая и противорецидивная терапия психических заболеваний. - Л., 1986. - С.5-16.
3. Вовин Р.Я., Дагилов Н.Г., Скорик А.И. - Профилактическое лечение аффективных психозов финлепсином // Журн.невропатол. и психиатр. им.С.С.Корсакова. - 1984, N 8. - С.1226-1230.
4. Михаленко И.Н. - Применение карбоната лития для профилактики фаз маниакально-депрессивного психоза // Дисс.канд.- 1973. - С.238.
5. Мосолов С.Н. Применение карбамазепина и вальпроата натрия у больных эндогенными психозами, осложненных непрерывным течением аффективных колебаний и резистентных к терапии солями лития. - V Всероссийский съезд невропатологов и психиатров. Тезисы докладов. - М., 1985, Т.3. - С.297-299.
6. Мосолов С.Н. - Хнобиологические аспекты нормотимического действия антиконвульсантов и солей лития (экспериментальное и клиническое полисомнографические исследования) // Антиконвульсанты в психиатрической и неврологической практике. - Под ред. А.М.Вейна и С.Н.Мосолова. - С.-П., 1994. - С.129-252.
7. Мосолов С.Н., Неробкова Л.Н., Воронина Т.А. - Изменение структуры циклов сна у крыс при остром и хроническом введении препаратов нормотимического действия // Социальные, правовые и медицинские аспекты психиатрии, наркологии и психотерапии. - Владивосток-Томск, -
1997. - С.6-9.
8. Ballenger J.C., Post R.M. - Carbamazepine in manic-depressive Illnes: a new treatment. Am J.Psychiatry. - 1980; 137: 782-90.
9. Borbely A.A., Wirz-Justice A. - Sleep Deprivation and Depression, a hypothesis derived from model of sleep regulation. Human Neurobiol., 1982, 1, P.205-210.
10. Court J.H. - The continuum model as a resolution of paradoxes in manic-depressive psychosis. - Brit. J.Psychiat. - 1972. Vol.120.-P.133-141.
11. Emrich H.M., D.V.Zerssen W., Kissling H.J. et al. - Effects of sodium valproate on mania. The GABA-hypothesis of affective disorders - Arch.Psychit.Nervenkr.-1980.-Bd.229.-S.1-16.
12. Engelmann W. - Effects of lithium salts on Circadian Rhythms. In: Chronobiology and Psychiatric Disorders / A.Halaris (ed), Elsevier, N.Y., Amsterdam, London, 1987. - P.344.
13. Fieve R.R., Platman S.R., Plutchik R.R. - The use of lithlum in affective disorders: I: Acute endogenous depression. Am J.Psychiatry.-1968; 125: 487-91.
14. Nolen W. - Carbamazepine, a possible adjunct or alternative to lithlum in bipolar disorder - Acta psychiat.scand.-1983.- Vol.67.- P.218-225.
15. Post R.M., Kramlinger K.G., Unde T.W. - Carbamazepine-lithium combination: Clinical efficacy and side-effects - Drug and therapeutic Newsietter.-1987.-Vol.22.-P.5-8.