Работа выполнена в НИИ профилактической психиатрии Всесоюзного научного центра психического здоровья АМН СССР.
Научный руководитель—доктор медицинских наук Гаврилова С. И.
Научный консультант — кандидат биологических наук Трубников В. И.
Официальные оппоненты:
1.    Доктор медицинских наук Медведев А. В.
2.    Доктор медицинских наук Рохлина М. Л.
Ведущая организация — Московский НИИ психиатрии МЗ РСФСР.
Защита состоится «10» декабря 1990 года
в 13 часов на заседании специализированного совета Д 001.30.01 при Всесоюзном научном центре психического здоровья АМН СССР по адресу: 115522, Москва, Каширское шоссе, дом. 34.
С    диссертацией    можно    ознакомиться    в    библиотеке ВНЦПЗ АМН СССР.
Автореферат разослан « 25» сентября 1990 года.
Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук
Т. М. Лосева
 
ОБЩАЯ  ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Изменившаяся демографическая ситуация, сопровождающаяся «постарением» населения, выдвинула проблему деменций позднего возраста, и в том числе болезни Альцгеймера, в ряд наиболее актуальных проблем современной психиатрии, что обусловлено неуклонно растущей частотой этих форм психической патологии и особой тяжестью вызванных ими медико-социальных последствий. Изучение клинико-генетических аспектов болезни Альцгеймера стало в этой связи одним из ключевых вопросов в развернутых в настоящее время широких клинико-биологических исследованиях деменций альцгеймеровского типа.
К настоящему времени получены доказательства — в том числе и на молекулярном уровне — роли генетических фак-торов в развитии болезни Альцгеймера. Однако результаты проведенных в этой области исследований неоднозначны. Так, цифры риска по заболеванию болезнью Альцгеймера по данным разных исследователей колеблются от 1,4% до 33,5°/0 для родителей и от 2,2% до 19,5% для сибсов пробандов (Kay DWK, 1986). Существенные расхождения имеются и в показателях частоты семейных случаев заболевания. По данным Appel S. (1981), их частота составляет 5—10%, a Folstein M. (1981) оценивает ее в 75%, Heston L. (1981) приводит показатель, равный 40%- Существование семейных и спорадических случаев болезни Альцгеймера, а также имеющиеся в литературе данные о дискордантности по болезни Альцгеймера монозиготных близнецов (Davidson E., 1955; Hunter L., 1981; Renvoize E., 1986) предполагают возможную гетерогенность этого заболевания (Heston L., 1981; Seltzer В., 1983 и др.). До сих пор нет единого мнения и о типе наследования болезни Альцгеймера. Обсуждаются как аутосомно-доминантная (Nee L., 1983), так и полигенная (Whally L., 1982), а также мультифакториальная модели наследования (Sulkava R., 1979). Остается спорным и один из центральных вопросов проблемы деменций альцгеймеровского типа — о генетических взаимоотношениях болезни Альцгеймера и сенильной деменций.    Далеки    от разрешения такие вопросы как генетическая детерминация различных проявле-ний патологического процесса, возможность выявления при-знаков предрасположения к болезни Альцгеймера, соотношение генетических и средовых факторов в манифестации болезни. В отечественной психиатрии, имеющей давние традиции в клиническом изучении атрофических процессов позднего возраста (Снежневский А. В., Штернберг Э. Я, Жислин С. Г. и др.), их генетические аспекты практически не исследовались.
Имеющиеся расхождения во взглядах исследователей по разным аспектам клинико-генетического изучения болезни Альцгеймера, а также недостаточная разработанность ряда упомянутых выше проблем свидетельствуют о необходимости дальнейших исследований в этой области.
Как вытекает из сказанного, изучение клинико-генетиче-ских аспектов болезни Альцгеймера представляет собой ак-туальную задачу современной геронтопсихиатрии как в плане необходимости углубления знаний о патогенетических характеристиках и наследственной детерминации этого заболевания, так и для совершенствования его систематики и разработки подходов к прогнозу его развития.
Цель и задачи исследования. Целью работы являлось клинико-генеалогическое исследование болезни Альцгеймера с привлечением методов генетико-математического анализа для разработки клинико-генетических характеристик заболевания, установления структуры наследственного предрасположения к его проявлению и изучения возможности клинического прогноза в семьях высокого риска.
Исходя из цели исследования в работе решались следую-щие задачи:
—    изучение клинической однородности семейных и спора-дических случаев болезни Альцгеймера;
—    изучение основных параметров семейного отягощения при болезни Альцгеймера; проведение сравнительного клини-ко-генеалогического анализа структуры семейного отягощения в семейных и спорадических случаях болезни Альцгеймера;
—    определение риска по заболеванию болезнью Альцгей-мера для родственников первой степени родства и установ-ление возможного типа ее наследования;
—    изучение возможных признаков предрасположения к болезни Альцгеймера для родственников пробандов I степе-ни родства на основе анализа личностных и когнитивных ха-рактеристик пробандов, пораженных родственников I степени родства и здоровых родственников пробандов с семейными и спорадическими вариантами болезни.
Научная новизна работы. Впервые в отечественной психиатрии проведено целенаправленное клинико-генеалогическое исследование болезни Альцгеймера с привлечением методов генетико-математического анализа. Впервые на репрезентативном материале получены генетически информативные данные о структуре семейного отягощения при болезни Альцгеймера в ее классическом понимании (Э. Я Штернберг, 1967, 1977, 1983). Впервые показана клиническая неоднородность семейных и спорадических вариантов болезни Альцгеймера. Выявлены различия в структуре семейного отягощения при семейных и спорадических вариантах заболевания. При помощи современных методов генетико-математического анализа установлен наиболее вероятный тип наследования болезни Альцгеймера. Определен возможный риск заболевания для сибсов в зависимости от наличия наследственной отяго-щенности со стороны родителей. Выделены признаки из кру-га преморбидных характерологических и когнитивных особенностей, а также инициальных проявлений болезни с высоким коэффициентом наследуемости и признаки с высоким коэффициентом средовой детерминации. Выявлены прогностически значимые характерологические и когнитивные признаки, в 80% случаев позволяющие правильно прогнозировать высокий риск по заболеванию деменциями альцгеймеровского типа у женщин из наследственно отягощенных семей.
Практическая значимость работы. Научно-практическая значимость результатов исследования состоит прежде всего в уточнении вопросов систематики болезни Альцгеймера, что в свою очередь может способствовать решению ряда практических задач — совершенствованию диагностики и клинического прогноза при болезни Альцгеймера. Полученные данные о возможном риске заболевания для сибсов в зависимости от особенностей наследственного отягощения в семьях и установленные прогностически значимые признаки, позволяющие с высокой степенью вероятности прогнозировать риск развития заболевания у родственников больных I степени родства (женского пола), являются существенными для выявления групп высокого риска по болезни Альцгеймера и могут служить основой для проведения медико-генетического консультирования. Результаты работы внедрены в клиниче-ских отделениях 1-й Московской городской клинической психиатрической больницы им. П. П. Кащенко, в консульта-тивно-поликлинических    отделениях   1-й   Городской  клинической больницы им. Н. И. Пирогова и поликлинике № 33 Се-вастопольского района города Москвы.
Публикация результатов исследования. По материалам диссертации опубликовано 6 работ, список которых приводится в конце автореферата. Основные результаты исследования доложены на VIII Всесоюзном съезде невропатологов, психиатров и наркологов (Москва, 1988), на V Всесоюзном съезде геронтологов и гериатров (Тбилиси, 1988), на объединенной клинической конференции Института клинической психиатрии и Института профилактической психиатрии ВНЦПЗ АМН СССР (1989).
Объем и структура работы. Диссертация изложена на  235 страницах машинописного текста (141 основной текст 20 — указатель литературы) и состоит из введения, 5 глав (I — Обзор литературы; II —Общая характеристика материала и методов исследования; III — Клинические особенности се-мейных и спорадических вариантов болезни Альцгеймера; IV — Структура семейного отягощения при болезни Альцгей-мера; V — Клинико-генетический анализ болезни Альцгей-мера), заключения и выводов. Библиографический указатель содержит 172 источников ( 21 — отечественных, 151 — зару-бежных). Диссертация дополнена приложением, в котором приводятся клинические иллюстрации. Приведено 21 таблиц.
Материал и методы исследований. Исследование основа-но на клннико-генеалогических данных о семьях 64 пробан-дов с болезнью Альцгеймера, стационировавшихся в ПБ № 1 им. П. П. Кащенко, ПБ № 3 им. В. А. Гиляровского, ПБ № 15 или наблюдавшихся амбулаторно в геронтопсихиатрических кабинетах территориальных поликлиник города Москвы за период с 1984 по 1989 годы. Основной метод исследования — клинико-генеалогический. Одновременно в работе использовались клинико-статистический и генетико-математи-ческий подходы. Регистрация семей проводилась путем невыборочного поодиночного отбора, что исключало систематическое смещение выборки в сторону наследственно отягощенных семей.
Для обеспечения достоверности генеалогических данных при отборе семей пробандов использовались следующие критерии:
—    возможность сбора «семейного анамнеза» (по крайней мере от 2-х информантов из ближайшего окружения боль-ного) ;
—    наличие доступных исследованию родственников I сте-пени родства (преимущественно сибсов и детей пробандов), находящихся в возрасте риска (период риска определялся в диапазоне от 40 до 70 лет).
Диагноз болезни Альцгеймера у пробандов и их родствен-ников устанавливался в соответствии с критериями, приня-тыми в советской геронтопсихиатрии (Штернберг Э. Я., 1977, 1983), т. е. на основании развития первичной прогрессирую-щей деменции тотального типа, сопровождающейся корковы-ми очаговыми расстройствами (афато-апракто-агностическая деменция), с преимущественным началом заболевания в пре-сенильном возрасте и характерной нейроморфологической картиной в тех случаях, где имелись данные аутопсии. Критериями исключения служило наличие анамнестических данных об остром или очень быстром (на протяжении менее полугода) развитии синдрома деменции, выявление у больных очаговых неврологических расстройств (парезов, параличей и т. д.), признаков помрачения сознания, а также клинических или лабораторных данных, свидетельствующих о том, что синдром деменции мог быть обусловлен церебральным поражением иного генеза, соматическим заболеванием или интоксикацией (в том числе, медикаментозной). Указанные критерии соответствуют критериям диагностики деменции альцгейме-ровского типа, принятым в современных зарубежных исследованиях (Khann С. et al, 1984).
У 18 из 64 пробандов диагноз болезни Альцгеймера был подтвержден нейроморфологически. У 26 пробандов наличие атрофии вещества мозга и отсутствие каких-либо других це-ребральных изменений, указывающих на иной характер де-менции, было установлено с помощью компьютерной томо-графии. Все пробанды помимо клинико-психопатологического исследования подвергались нейропсихологическому обследо-ванию с использованием стандартных неиропсихологических тестов, основанных на методике А. Р. Лурии (Гаврилова С. И. и соавт., 1988), а также обследовались невропатологом, тера-певтом и окулистом. Большинство пробандов обследовались электрофизиологическими методами (ЭЭГ, ЗВП, УПП, М-эхография).
Диагностика других форм психической патологии, выяв-ленных в семьях пробандов, проводилась в соответствии с МКБ-9, адаптированной к применению в СССР.
Среди пробандов с болезнью Альцгеймера преобладали женщины. Соотношение женщин и мужчин составило 7:1, что соответствует имеющимся в литературе данным о пре-имущественной подверженности болезни Альцгеймера лиц женского пола (Штернберг Э. Я-, 1977). Возраст пробандов на момент первичного обследования колебался от 52 до 79 лет и в среднем составил 64,6±6,7 лет. Длительность заболевания пробандов варьировала от 3 до 28 лет (средняя длительность болезни—11,5±5,6 года), что позволило в большинстве наблюдений оценить динамику болезни на различных ее этапах. На каждого пробанда, а также на каждого родственника, страдающего деменцией альцгеймеровского ти-па или иной психической патологией, составлялась разверну-тая клиническая история болезни. Кроме того, для проведения сравнительного статистического анализа клинических проявлений и течения семейных и спорадических случаев бо-лезни Альцгеймера, а также для выполнения геиетико-мате-матического анализа, требующего стандартизованной регист-рации проявлений болезни, все клинические истории болезни пробандов и их больных родственников были формализованы на основе разработанной в отделении психической патологии позднего возраста ВНЦПЗ АМН СССР унифицированной карты клинико-генетического исследования. Карта содержит основные социально-демографические данные и динамические клинические параметры заболевания, а также сведения о преморбидных особенностях, об экзогенных воздействиях и соматических заболеваниях на доболезненном отрезке жизни больных и непосредственно предшествующих заболеванию. Регистрировались 55 облигатных и 86 факультативных при-знаков, характеризующих клиническую картину болезни. В качестве облигатных, т. е. обязательных для деменций альц-геймеровского типа признаков распада психической деятель-ности рассматривались нарушения разных видов памяти (за-поминание, память на прошлые, недавние события и т. д.), интеллектуальных функций (суждения, сравнение и т. п.), различных видов ориентировки, нарушения импрессивной и экспрессивной речи, отдельных компонентов функции прак-сиса (мнестический, конструктивный и т. п.), гнозиса и про-странственно-конструктивной деятельности. Степень выра-женности каждого из этих признаков оценивалась по 3-балль-ной системе. В качестве факультативных признаков рассмат-ривались продуктивные психопатологические расстройства (аффективные, бредовые и т. д.). Дополнительно оценивались 43 Признака, характеризующих собственно неврологические проявления болезни. Состояние больных, как правило, на-блюдавшихся в течение длительного периода времени, оцени-валось неоднократно на каждом из последовательных этапов заболевания (на этапе умеренно выраженной и тяжелой де-менций и на этапе конечных расстройств). Поскольку на инициальном этапе пробанды нами не наблюдались, то оценка клинических особенностей этого этапа заболевания производилась ретроспективно на основании объективных анамне-стических сведений и сводилась к обобщенной квалификации типа инициального этапа в соответствии с типологией, раз-работанной в отделении психической патологии позднего воз-раста ВНЦПЗ АМН СССР  (Селезнева Н. Д., 1988).
Получены информативные сведения («семейный анамнез») о 449 родственниках I степени родства 64 пробандов с бо-лезнью Альцгеймера, 105 из них были обследованы клиниче-ски с применением нейропсихологических методов обследова-ния. Кроме того, получены информативные сведения о 875 родственниках II степени родства, из них 21 обследован лично.
Собранные семейные анамнестические данные охватывали в большинстве случаев 4 поколения. Преобладали многочис-ленные семьи. Максимальное число сибсов в изученных семь-ях составляло  15, среднее число сибсов—5 человек.
При проведении расчетов семейного отягощения и генети-ко-математического анализа учитывались данные только о родственниках I степени родства, достигших возраста риска по деменциям альцгеймеровского типа  (290 человек).
Среди достигших возраста риска родителей и сибсов про-бандов выявлено 30 секундарных случаев деменций альцгей-меровского типа, в том числе, 17 случаев сенильной демен-ций, 10 — болезни Альцгеймера и 3 — «мягкой» деменций альцгеймеровского типа.
Поскольку среди родственников пробандов с болезнью Альцгеймера установлена смешанная наследственная отяго-щенность различными формами деменций альцгеймеровского типа (сенильная деменция, болезнь Альцгеймера), при по-следующем анализе клинических и генеалогических данных, а также при проведении генетико-математических расчетов учитывался весь спектр деменций альцгеймеровского типа.
Доля семей с секундарными случаями деменций альцгей-меровского типа в изученном материале составила 32,8% (21 семья), а доля семей без секундарных случаев заболевания—67,2% (43 семьи). Однако в 26 из 43 так называемых «несемейных» случаев заболевание у пробандов едва ли с уверенностью можно было считать несомненно спорадичес-ким, поскольку один или оба родителя 22 пробандов не до-жили до возраста риска или умерли в течение первой поло-вины периода риска. Кроме того, в 4 семьях имелись данные о легких психоорганических расстройствах, возникающих у родителей пробандов в старости (незадолго до их смерти), которым было невозможно дать однозначную нозологическую оценку. В связи с упомянутыми обстоятельствами указанные 26 семей были выделены в так называемую условно-спорадическую группу.
При их исключении из общего числа обследованных про-бандов соотношение семейных и несомненно спорадических случаев болезни Альцгеймера в изученном материале соста-вило соответственно 55,3% и 44,7%.
Для определения статистической значимости различий между сравниваемыми группами больных на основе количе-ственной оценки изучаемых признаков использовался Т-кри-терий Стьюдента; альтернативные признаки сравнивались с помощью U-критерия на основе φ-преобразования Фишера.
При определении типа наследования болезни Альцгейме-ра и вычислении риска по заболеванию деменциями альцгей-меровского типа у родственников пробандов проводились сегрегационный анализ, компонентное разложение стенотипической дисперсии для моногенной модели, вычисление параметров моногенной модели (частота гена, пенетрантность генотипов).
При генетическом анализе клинических признаков опре-делялись признаки с высоким коэффициентом наследуемости и признаки с высоким коэффициентом средовой детермина-ции. Для этого проводилось компонентное разложение фено-типической дисперсии признаков, оценивающих преморбидные личностные и когнитивные особенности, а также перечисленных выше клинических признаков на идентичных этапах болезни в парах пораженных родственников: родители—дети (пробанд) или сибсы (сибс—пробанд). Для квалификации личностных особенностей были выделены 14 наиболее часто встречающихся признаков, определяющих тот или иной личностный радикал. В качестве когнитивных признаков, которые могли бы свидетельствовать о возможной дефицитарности высших корковых функций на доболезненном отрезке жизни больных, рассматривались такие преморбидные особенности мнестико-интеллектуальной деятельности как плохое запоминание, рассеянность, трудности в овладении счетом, мануальными навыками, трудности в ориентировке в малознакомой местности и т. д.
После формализации указанных признаков с помощью упомянутой выше унифицированной карты, в парах поражен-ных родственников сопоставлялись как преморбидные (лич-ностные и когнитивные) характеристики, так и клинические (облигатные, факультативные и неврологические) признаки деменций альцгеймеровского типа на идентичных этапах бо-лезни и вычислялись коэффициенты наследуемости для каж-дого из изучаемых признаков.
Для решения вопроса о том, являются ли признаки с вы-соким коэффициентом наследуемости предикторами развития деменций альцгеймеровского типа или они наследуются вне связи с изучаемой патологией, с помощью линейного дискри-минантного анализа указанные выше личностные и когнитивные признаки были проанализированы у пробандов, у пораженных деменциями альцгеймеровского типа родственников первой степени родства и у здоровых родственников из семей пробандов с семейными и спорадическими вариантами болезни Альцгеймера. Для каждого из анализируемых признаков были получены соответствующие им коэффициенты дискри-минантной функции, что позволило выделить прогностически наиболее значимые личностные и когнитивные признаки — предикторы развития деменций альцгеймеровского типа.
Результаты исследования. Сравнительное изучение основных параметров клинических проявлений и течения заболевания (возраст начала, продолжительность болезни в целом и отдельных его этапов, тип инициальных расстройств, психопатологическая структура деменций на последовательных этапах заболевания и др.) у пробандов, в семьях которых имелись секундарные случаи деменций альцгеймеровского типа, и у пробандов из достоверно информативных неотягощенных семей показало клиническую неоднородность семейных и несомненно спорадических вариантов болезни Альцгеймера по целому ряду изучаемых характеристик.
Средний возраст больных к моменту появления инициа-тивных симптомов болезни был ниже в семейных случаях по сравнению со спорадическими (соответственно 52,8±9,3 лет и 57,5±9,5 лет), однако эти различия не достигали степени статистической достоверности. Семейные и спорадические случаи статистически достоверно отличались по средней продолжительности болезни в целом (соответственно: 13,6±6,3 и 9,2±5,2 года) по длительности инициального (9,0±5,0 и 5,3±3,7 лет) и конечного этапов болезни (соответственно: 13,6±6,3 и 9,2±5,2 месяцев). Таким образом для семейных случаев болезни Альцгеймера характерна большая по сравнению со спорадическими ее вариантами длительность течения заболевания, определяемая преимущественно более медленным темпом его развития на инициальном этапе. По другим временным параметрам течения болезни статистически достоверных различий установлено не было.
Сравнительный анализ клинических проявлений заболева-ния на инициальном этапе его развития обнаружил статисти-чески достоверное преобладание частоты полиочагового типа инициальных  расстройств  для  спорадических  вариантов  болезни Альцгеймера (соответственно в 35,2% и 5,3% случаев) и заметное, хотя и не достигавшее степени статистической достоверности преобладание амнестического типа начала для семейных случаев
болезни Альцгеймера (соответственно в 71,4% и 41,6°/0). Более короткая средняя продолжительность инициального этапа заболевания при спорадических вариантах болезни Альцгеймера соответствует большей частоте среди них наиболее прогредиентного полиочагового типа начала заболевания. И, напротив, большая средняя длительность инициального этапа в семейцых случаях болезни Альцгеймера коррелирует с большей частотой среди них наиболее медленно прогрессирующего амнестического типа начала заболевания. Частота моноочагового типа начала была одинаковой в обеих группах (по 24,0%).
Сравнительный анализ облигатных клинических призна-ков на этапе умеренно выраженной деменции показал, что в семейных случаях болезни Альцгеймера тяжесть мнестиче-ских нарушений и, в определенной мере связанных с ними нарушений ориентировки во времени и окружающей обста-новке была достоверно большей, чем в спорадических случа-ях. Средняя оценка выраженности нарушений различных видов памяти (в баллах) в семейных и спорадических случа-ях составляла соответственно: для краткосрочной слухоречевой памяти — 2,6±0,5 и 2,0±0,8; для памяти на недавние события — 2,3±0,7 и 1,9±0,7, для памяти на прошлое — 2,6±0,5 и 2,0±0,8. Средняя оценка нарушений ориентировки составляла соответственно: 2,7±0,7 и 2,1 ± 0,9 — для нарушений ориентировки во времени и 2,0±0,7 и 1,4±0,5 — для нарушений ориентировки в окружающей обстановке. Напротив, выраженность корковых очаговых расстройств, особенно расстройств экспрессивной речи и нарушений различных компонентов функции праксиса на этом этапе достигала достоверно большей тяжести при спорадических вариантах болезни по сравнению с семейными. Средняя оценка выраженности нарушений экспрессивной речи составляла соответственно: 0,7±0,6 и 0,1±0,3 балла, а нарушений праксиса соответственно: 2,0±0,8 и 0,8±0,9 балла — для конструктивного его компонента; 1,7±0,8 и 0,9±0,6 — для моторного его компонента и 2,3±0,5 и 1,0±0,9 балла—для праксиса позы.
В семейных случаях распад высших корковых функций начинает прогрессировать в опережающем темпе по сравне-нию со спорадическими вариантами лишь на этапе тяжелой деменции. На этом этапе по мере нарастания тяжести мне-стических и корковых очаговых расстройств указанные выше различия между наследственными и спорадическими случаями в значительной мере сглаживаются, а по некоторым па-раметрам (например, по выраженности нарушений письмен-ной речи и рисунка) тяжесть распада соответствующих ин-теллектуальных функций в семейных случаях даже досто-верно опережает прогрессирование соответствующих нару-шений при спорадических вариантах болезни. Средняя оцен-ка тяжести распада письменной речи на этапе тяжелой де-менции соответствовала 2,8±0,4 и 2,5+0,5, а рисунка — 2,9±0,3 и 2,6±0,5 балла.
На конечном этапе в семейных случаях болезни Альцгей-мера глубина распада праксиса и аутогнозиса достигает максимальной тяжести по сравнению со спорадическими ва-риантами болезни, что в определенной мере может быть свя-зано с достоверно большей продолжительностью ее течения.
Кроме того для спорадических случаев заболевания были более характерны (на уровне статистической достоверности) разнообразные продуктивные психопатологические феномены, вегето-сосудистые дисфункции и собственно неврологические расстройства.
На стадии умеренно выраженной деменции при споради-ческих вариантах болезни Альцгеймера достоверно более отчетливо по сравнению с семейными случаями представлены субдепрессивные расстройства, персекуторные бредовые идеи, обманы восприятия и кратковременные психотические эпизоды экзогенного типа. Средняя оценка частоты (в долях) депрессивных расстройств составляла соответственно—0,9±0,4 и 0,5±0,5, персекуторных бредовых идей—0,7±0,6 и 0,2±0,4, кратковременных психотических эпизодов экзогенного типа— 0,3±0,6 и 0.
Кроме того в спорадических случаях на разных этапах болезни были более отчетливо представлены астенические расстройства и вегето-сосудистые нарушения. Средняя оцен-ка частоты этих проявлений болезни составляла соответст-венно: 1,0±0 и 0,1±0,4 для астенических расстройств и 0,8±0,4 и 0,1±0,4 для вегето-сосудистых расстройств. Одна-ко ни в одном из наблюдавшихся нами случаев болезни Альцгеймера не было выявлено клинических признаков или анамнестических данных, указывающих на перенесенные це-ребрально-сосудистые катастрофы (инсульты пли преходящие расстройства мозгового кровообращения).
Собственно неврологические расстройства, выявлявшиеся на разных этапах течения болезни, также были более отчет-ливо выражены при спорадических вариантах болезни Альц-геймера. Так, на стадии умеренно выраженной деменции в спорадических случаях по сравнению с семейными достоверно более часто встречались различные экстрапирамидные расстройства — акинетически-гипертонические синдромы или «частичные» экстрапирамидные расстройства. Оценка их частоты для спорадических и семейных вариантов заболевания составляла соответственно: 1,0 и 0,3±0,5 — для общей скованности; 0,7±0,5 и 0,3±0,5 — для гипо- и амимии; 0,6±0,5 0,3±0,5 — для брадикинеза и 0,7±0,6 и 0,1±0,4— для тремора. Указанные различия сохранялись и на этапе тяжелой деменции (хотя по большинству параметров не достигали степени статистической достоверности) и отчасти на конечном этапе. На всем протяжении болезни в спорадических случаях была более отчетливо представлена рассеянная неврологическая симптоматика.
В целом, спорадические случаи болезни Альцгеймера по сравнению с семейными отличаются ускоренным темпом распада и тотальностью нарушений высших корковых функций, особенно на ранних этапах болезни и более полиморфной структурой психопатологических проявлений заболевания. Для семейных форм более характерно длительное относительно медленное нарастание мнестических расстройств, достигающее ко времени перехода к этапу клинически выраженной деменции большей тяжести по сравнению со спорадическими формами заболевания. Однако, на этапе клинически выраженной и особенно тяжелой деменции указанные различия сглаживаются, а на конечном этапе распад высших корковых функций (гнозиса и праксиса) достигает максимальной глубины по сравнению со спорадическими случаями болезни.
Таким образом различия между семейными и спорадиче-скими вариантами болезни Альцгеймера по темпу развития заболевания, по характеру инициальных проявлений, психо-патологической структуре деменции на развернутом этапе болезни и глубине распада психической деятельности на ко-нечном ее этапе дают основания для суждения о клинико-генетической  неоднородности  болезни  Альцгеймера.
Клинико-генеалогический анализ структуры семейного отягощения при спорадических и семейных вариантах болез-ни Альцгеймера также показал определенные различия в ха-рактере наследственного отягощения среди выделенных групп пробандов. Только в семьях с секундарными случаями деменции альцгеймеровского типа были выявлены случаи опухолей головного мозга (2 семьи). Однако из-за редкости этих наблюдений провести соответствующие популяционные сопоставления не представлялось возможным. Напротив, в семьях пробандов со спорадическими вариантами болезни частота тяжелой церебрально-сосудистой патологии резко превышала соответствующие показатели для родственников пробандов с семейными формами болезни Альцгеймера. Об этом, в частности, можно было судить по показателю смертности от мозгового инсульта, который для родственников (в возрасте 50—85 лет) I степени родства пробандов со спорадическими формами болезни оказался в 15,7 раза больше соответствующего показателя для родственников пробандов с семейными вариантами болезни Альцгеймера и в 17,3 раза превышал соответствующий общепопуляционный показатель для Москвы, установленный по данным статистической отчетности ГУЗМ за 1987 год (0,866%).
Указанные различия в клинических особенностях и струк-туре семейного отягощения при семейных и спорадических вариантах болезни Альцгеймера позволяют говорить о ее клинико-генетической гетерогенности.
Различий по частоте других форм психических заболева-ний — (шизофрения, эпилепсия, олигофрения, алкоголизм) по сравнению с общепопуляционными показателями в семьях больных как с семейными, так и со спорадическими вариантами болезни Альцгеймера установлено не было. Необходимо указать, что среди родственников как I, так и II степени родства пробандов с болезнью Альцгеймера не было выявлено ни одного случая синдрома Дауна, который по мнению ряда исследователей (Heston L., 1976, Yatham L., 1988 и др.) находится в генетической взаимосвязи с ней. Результаты анализа полученных нами генеалогических данных не подтвердили также имеющихся в литературе (Heston L., 1977, Cook R., 1979 и др.) сведений о накоплении в семьях больных болезнью Альцгеймера иммунопролиферативных заболеваний.
Результаты проведенного анализа генеалогических дан-ных показали существенный вклад генетических факторов в развитие болезни Альцгеймера.
Как упоминалось выше среди родственников I степени родства в семьях 21 пробанда было выявлено 30 секундарных случаев деменции альцгеймеровского типа. Частота указанных форм деменции в семьях больных существенно превышала популяционные частоты. Установлено наибольшее накопление в семьях пробандов болезнью Альцгеймера случаев именно этой патологии. Частота болезни Альцгеймера среди родственников пробандов I степени родства в возрасте 60 и старше лет составила 8%, что многократно превышает популяционный показатель для соответствующей возрастной группы населения Москвы (0,047%, по данным Гавриловой С. И. и соавт., 1987).
Частота сенильной деменции среди родственников пробан-дов того же возраста также в 14 раз превышала соответствующий популяционный показатель — соответственно: 21,8% и 1,55%- Кроме того и распространенность «мягкой» деменции альцгеймеровского типа среди родственников пробандов I степени родства в 2,5 раза превышала аналогичную попу-ляционную частоту — соответственно: 3,8% и 1,5%. Результаты клинико-генеалогического анализа, таким образом, позволяют сделать предположение о генетическом сродстве болезни Альцгеймера с сенильной деменцией альцгеймеровского типа, о чем свидетельствует накопление указанных форм психической патологии в семьях пробандов.
Отчетливое и достоверное накопление случаев деменции альцгеймеровского типа в семьях больных болезнью Альц-геймера дает основание предполагать существенную роль генетических факторов в развитии болезни Альцгеймера. Для проверки этого предположения применен генетико-математи-ческий   (сегрегационный  и   генетико-дисперсионный)   анализ.
С помощью сегрегационного анализа тестировалась гипотеза простой моногенной модели наследования болезни Альцгей-мера. В рамках сегрегационного анализа вычислялась сегре-гационная частота или доля пораженных сибсов в зависимо-сти от типа брака родителей. Доля пораженных деменцией альцгеймеровского типа сибсов при браке двух здоровых ро-дителей оказалась равной 3,4±1,7%- В семьях с одним пора-женным родителем, а именно с пораженной болезнью Альц-геймера или сенильной деменцией матерью (семьи с пора-женным деменцией альцгеймеровского типа отцом были еди-ничными и в этом подсчете не учитывались), риск проявле-ния заболеваний у сибсов возрастал и соответственно увели-чивалась сегрегационная частота до  16,2±6,1%.
Некоторое несоответствие результатов секрегационного анализа теоретически ожидаемым сегрегационным частотам для простой моногенной модели наследования болезни Альцгеймера потребовало проведения следующего этапа генетико-статистического анализа — компонентного разложения фено-типической дисперсии для моногенной модели с использованием коэффициентов корреляции между парами родственников I степени родства. Вычисленные аддитивная генотипиче-ская компонента и домининтная компонента позволили оценить ряд параметров моиогенной модели. Математический анализ этих параметров в свою очередь позволил сделать вывод о том, что практически все больные представлены ге-терозиготами (97,05%). На долю гомозигот приходится лишь 2,95%. Среди фепотипически здоровых непроявившиеся гетерозиготы составили 5,3%. Общая оценка результатов прове-денного генетико-математического анализа позволила пред-положить, что наследование болезни Альцгеймера близко к моногенному и определяется как квазидоминантное, т. е. с неполной проявляемостью как гетеро-, так и гомозигот.
Полученные нами данные о клинической неоднородности семейных и спорадических случаев болезни Альцгеймера, выявившие ее клинико-генетическую гетерогенность, потребовали разграничения влияния генетических и случайных средовых факторов на клинику и течение этого заболевания. Для решения этого вопроса использовались формализованные истории болезни 21 пробанда и 30 секундарных случаев. В парах пораженных родственников (родители — дети или сибсы) сопоставлялись преморбидные особенности (личностные и когнитивные), а также облигатные, факультативные и неврологические клинические признаки болезни Альцгеймера на всех этапах болезни и вычислялись коэффициенты наследуемости каждого из совокупности изучаемых признаков. Показатели коэффициентов наследуемости оказались статистически значимыми только для признаков, оценивающих премор-бидные особенности и инициальные клинические проявления деменции альцгеймеровского типа. В зависимости от величи-ны коэффициента наследуемости (G) эти признаки были раз-делены на 3 группы: 1. Признаки с высокой генетической обусловленностью, коэффициент наследуемости которых превышает 50%; 2. Признаки со средним уровнем наследуемости (G колеблется от 21 до 50%); 3. Признаки с низкой наследуемостью (G находится в пределах от 0 до 20%). Поскольку выборка мала, коэффициенты наследуемости признаков II и III групп имеют большие ошибки. Поэтому эти результаты рассматривались как ориентировочные. В соответствии с произведенными расчетами к числу признаков с высокой генетической обусловленностью относятся такие премообидные ха-рактерологические особенности как эксплозивность, педан-тизм, гипопараноические черты и такая преморбидная особенность мнестико-интеллектуальной деятельности как трудность овладения счетом. Нарушение запоминания в структуре инициальных клинических расстройств также принадлежит к числу признаков с высоким коэффициентом  наследуемости.
К признакам, наследуемость которых оказалась равной 0, относятся такие черты характера как сенситивность, истеро-идные компоненты личности; такие когнитивные особенности как трудность овладения мануальными навыками и такие инициальные факультативные признаки как вегето-сосудистые расстройства и тревога. Можно    предположить, что указанные признаки обусловлены влиянием средовых факторов и не связаны с генотипическими различиями.
Для решения вопроса о том, являются ли признаки с вы-сокой генетической обусловленностью предикторами развития деменции альцгеимеровского типа или они наследуются вне связи с изучаемой патологией, все указанные выше признаки были проанализированы с помощью линейного дискрими-нантного анализа у пробандов, у пораженных родственников и у здоровых родственников пробандов с семейными и спорадическими вариантами болезни. В связи с малочисленностью мужчин среди пробандов и их пораженных родственников рассматриваемые признаки анализировались только для групп пораженных женщин.
С помощью линейного дискриминантного анализа были отобраны наиболее прогностически значимые признаки и по-лучены соответствующие им коэффициенты дискриминантной функции (функция статистически значима). Прогностически значимыми оказались такие характерологические особенности как гиперстеничность, эмоциональная лабильность, тревожная мнительность, эксплозивность, психическая ригидность, педантизм, гипопараноические и эпилептоидпые черты, а также такие конституциональные особенности мнестико-интел-лектуальной деятельности, как плохое запоминание и труд-ность овладения счетом. Указанные признаки в 80% случаев позволяют правильно прогнозировать высокий риск заболева-ния деменциями альцгеимеровского типа для женщин из на-следственно отягощенных семей.
Полученные в настоящем исследовании данные о клини-ко-генетической гетерогенности болезни Альцгеймера указы-вают на необходимость дифференцированного подхода при медико-генетическом консультировании членов семей пробандов с семейными и спорадическими формами заболевания. Рекомендации будут различаться для каждой из групп. Должны учитываться различия между ними по степени риска заболеваемости для родственников I степени родства; по сопряженности болезни Альцгеймера с сенильной деменцией и с тяжелыми формами церебральной сосудистой патологии (инсульты), а также в зависимости от пола, характерологических и конституциональных когнитивных особенностей консультирующихся.
Риск заболеть болезнью Альцгеймера повышен для род-ственников пробандов болезнью Альцгеймера I степени род-ства женского пола при выявлении у них указанных выше характерологических и конституциональных когнитивных особенностей и наличии в семье пораженного родителя пробанда. Обоснованные заключения в отношении родственников мужского пола пробандов на основании полученных нами данных пока не могут быть сделаны, ибо для этого необхо-димо дальнейшее накопление числа семей с пробандами и их пораженными родственниками мужского пола.

ВЫВОДЫ
1.    Получены доказательства вклада генетических факторов в развитие болезни Альцгеймера, а именно:
1.1.    Превышающий популяционную частоту (1,6%) риск по заболеванию деменциями альцгеимеровского типа для сибсов: при браке двух здоровых родителей сегрегаци-онная частота равна 3,4±1,7%, при одном пораженном роди-теле— 16,2±6,1%.
1.2.    Родословные, в которых наследование близко к моногенному, определяемому как квазидоминантное с неполной проявляемостью гомо- и гетерозигот.
2.    Клинико-генетическая гетерогенность болезни Альцгеймера подтверждена статистически достоверными различиями клинических характеристик семейных и спорадических случаев заболевания в темпе прогрессирования болезни, в характере инициальных проявлений, в структуре деменции на развернутом этапе болезни и особенностях распада психической деятельности в конечной стадии.
2.1.    При семейных вариантах болезни Альцгеймера темп развития заболевания, особенно на инициальном этапе, более медленный, чем при спорадических; на инициальном этапе в клинической картине болезни преобладают мнестико-интеллектуальные расстройства, что соответствует большей частоте среди семейных случаев амнестического типа инициального этапа; при семейных вариантах болезни Альцгеймера нарастание нарушений высших корковых функций на ранних этапах происходит относительно медленно, однако на этапе клинически выраженной и особенно тяжелой деменции диспропорциональность в темпе распада мнестико-интеллек-туальных    и высших корковых функций сглаживается, а на конечном этапе распад высших корковых функций, в частности, праксиса и гнозпса, достигает максимальной тяжести.
2.2.    При спорадических вариантах болезни Альцгеймера темп развития заболевания ускорен особенно на начальных ее этапах; для них характерен наиболее прогредиентный полиочаговой тип инициального этапа и полиморфизм клинической картины болезни, наиболее выраженный на этапе уме-ренно выраженной деменции; наряду с мнестико-интеллекту-альными и корковыми очаговыми расстройствами достоверно чаще встречаются разнообразные продуктивные психопатологические нарушения, собственно неврологические симптомы (экстрапирамидные, рассеянная неврологическая симптоматика) и вегето-сосудистые расстройства.
3.    Клинико-генетическая гетерогенность болезни Альцгей-мера подтверждается также различиями в спектре наследственного отягощения в семьях пробандов с семейными и спорадическими формами заболевания: для семейных случаев характерна сопряженность болезни с деменциями альцгейме-ровского типа; при спорадических формах установлена большая степень сопряженности болезни Альцгеймера с тяжелой церебрально-сосудистой патологией  (смерть от инсульта).
4.    Значительное превышение по сравнению с популяцион-ными показателями частоты деменции альцгеймеровского типа среди родственников I степени родства пробандов с се-мейными вариантами болезни Альцгеймера и тяжелых форм церебрально-сосудистой патологии среди родственников больных со спорадическими ее вариантами позволяет рассматривать упомянутые формы нервно-психической патологии в качестве факторов риска по этим вариантам заболевания.
5.    На основе компонентного разложения фенотипической дисперсии признаков, оценивающих преморбидные личност-ные и когнитивные особенности, а также инициальные клини-ческие проявления болезни по данным о корреляциях в парах пораженных родственников (родители—дети (пробанд) или сибсы (сибс — пробанд) выявлены признаки с высоким коэффициентом наследуемости и признаки с высоким коэф-фициентом средовой детерминации. К признакам с высоким коэффициентом наследуемости относятся, в частности, следующие преморбидные особенно-сти: черты эксплозивпости, паранойяльности, педантизма, трудности овладения счетом в школьном возрасте, нарушение функции запоминания на инициальном этапе болезни, а к числу вероятных признаков с высоким коэффициентом средовой детерминации могут быть отнесены, например, проявления вегето-сосудистой дисфункции в структуре инициальных симптомов болезни.
6.    С помощью линейного дискринантного анализа установлены наиболее прогностически значимые признаки для родственников I степени родства, позволившие в 80% случаев правильно прогнозировать высокий риск заболевания деменциями альцгеймеровского типа у женщин из наследственно отягощенных семей. К числу этих признаков относятся следующие характерологические особенности: черты гипер-стеничности, эмоциональной лабильности, тревожной мни-тельности, эксплозивности, паранойяльности, психической ригидности, педантизма и эпилептоидности; а также такие преморбидные особенности развития мнестико-интеллектуальных функций как плохое запоминание и трудность овладения счетом.
7.    Полученные в настоящем исследовании данные о кли-нико-генетической гетерогенности болезни Альцгеймера указывают на необходимость дифференцированного подхода при медико-генетическом консультировании семей пробандов с семейными и спорадическими случаями заболевания.

СПИСОК  РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ    ПО    ТЕМЕ    ИССЛЕДОВАНИЯ
1.    Генетический анализ болезни Альцгеймера (Тезисы докладов I съезда медицинских генетиков Украинской ССР.— Львов, 1988.— Стр.  14  (в соавт. с В. И. Трубниковым).
2.    Клинико-генетические аспекты изучения болезни Альцгеймера (Тезисы докладов VIII Всесоюзного съезда невропатологов, психиатров и наркологов.—Москва, 1988.—Том III.— Стр. 49—52 (в соавт. с Сиряченко Т. М., Трубниковым В. И., Ченцовой Г. М.).
3.    К вопросу о клинико-генетической гетерогенности бо-лезни Альцгеймера (V Всесоюзный съезд геронтологов и ге-риатров. — Киев, 1988. — Ч. I. — Стр.  133.
4.    Сравнительное клинико-генетическое изучение сениль-ной деменции и болезни Альцгеймера (Журнал невропатологии и психиатрии им. С. С. Корсакова, 1990. — № 3. — Стр. 114—119 (в соавт. с Сиряченко Т. М., Трубниковым В. И., Ченцовой Г. М., Калыном Я. Б.).
5.    Клинические особенности семейных и спорадических форм болезни Альцгеймера (Журнал невропатологии и пси-хиатрии им. С. С. Корсакова, 1990. — № 9. — СтрЗ/-//(в со-авт. с Гавриловой С. И., Трубниковым  В.  И.).
6.    Клинико-генеалогическое изучение болезни Альцгеймера (Журнал невропатологии и психиатрии им. С. С. Корсакова, 1990. — № 9. — Стр. 50-56.