КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕНЕТИКА БОЛЕЗНЕЙ С НАСЛЕДСТВЕННЫМ ПРЕДРАСПОЛОЖЕНИЕМ

М. Е. Вартанян, А. В. Снежневский (1976)

Проблема наследственного предрасположения к хроническим неинфекционным заболеваниям за последнее время выдвинулась в ряд ведущих в современной клинической медицине. По степени удельного веса наследственных факторов в патогенезе болезней человека последние могут быть расположены в ряд, начиная от заболеваний, в развитии которых наследственные факторы играют основную роль, до болезней, при которых их значение практически не ощутимо (рис. 1).

Развитие таких заболеваний, как болезнь Дауна, гемофилия, фенилкетонурия, полностью определяется наследственными факторами. Внешние факторы в этом случае не играют существенной роли. Эта группа собственно наследственных болезней, детерминируемых одним главным геном, получила название «моногенно наследуемые заболевания». Их наследование подчиняется основным менделевским правилам, и достижения клинической генетики связаны с изучением именно этой группы болезней. Однако удельный вес моногенно наследуемых мономутантных в общей структуре наследственно обусловленных болезней не велик и составляет всего лишь 6-8 %. На противоположном полюсе от этих заболеваний находятся болезни, развитие которых почти целиком определяется фактором внешней среды: травматические поражения, ожоги и т. п. Наследственные факторы могут формировать лишь некоторые особенности течения этих заболеваний.

0x01 graphic

Рис. 1. Удельный вес генетических факторов и факторов среды в патогенезе болезней человека. Объяснения в тексте.

Между указанными болезнями расположена многочисленная группа хронических болезней, к которым относятся атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, язва двенадцатиперстной кишки, шизофрения и многие другие, которые для своего развития требуют, помимо наследственного предрасположения, действия факторов внешней среды. В связи с этим данную группу заболеваний принято объединять понятием болезней с наследственным предрасположением, или мультифакторных заболеваний (имеется в виду роль ряда внешних факторов в их развитии). Наследование этой группы болезней не подчиняется основным менделевским правилам и имеет более сложный характер. Генетической основой предрасположения к болезни в большинстве случаев является полигенная система т, е. констелляция многих генетических локусов, действующих по принципу аддитивности.

Доказательства роли наследственных факторов в развитии этих заболеваний в основном получены двумя традиционными клинико-генетическими методами: семейным (генеалогическим) и близнецовым.

Из данных, представленных в табл. 1, видно, что среди членов семей больных ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом, язвой двенадцатиперстной кишки, шизофренией, ревматизмом частота встречаемости этих заболеваний во много раз выше таковой для общей популяции. В табл. 1 приведены усредненные литературные данные, характерные для различных заболеваний в целом, хотя в настоящее время очевидно, что каждое из них может представлять собой сборную группу различных как в наследственном, так и патогенетическом смысле болезней.

Еще более убедительные данные были получены при сопоставлении степени конкордантности по этой группе заболеваний между парами однояйцевых и двуяйцевых близнецов. Из табл. 2 видно, что имеется значительно более высокая конкордантность по приведенным заболеваниям в парах однояйцевых близнецов по сравнению с двуяйцевыми.

Существуют и другие пути доказательства значительной роли наследственных факторов в развитии указанных выше заболеваний. Однако одна лишь констатация роли наследственного предрасположения в происхождении этой группы болезней сегодня уже не удовлетворяет ни клиницистов, ни тем более патофизиологов и генетиков. Поэтому возникает первостепенной значимости вопрос о наследственных патогенетических механизмах, формирующих предрасположение к болезни. В связи с этим следует напомнить, что участие большого числа генов в формировании любого нормального или патологического признака определяет ряд особенностей фенотипа.

Таблица I. Частота заболеваемости среди родственников первой степени родства

Заболевание

Частота (в %)

в общем населении

среди родственников больных

Ишемическая болезнь сердца

В 5 раз больше, чем в общем населении

Сахарный диабет (до 50 лет)

0,60

10,0

Язвенная болезнь (двенадцатиперстной кишки)

0,56

7,5

Шизофрения

0,85

14,0

Ревматизм

2.0

9,6

Таблица 2. Конкордантность по заболеваемости в парах монозиготных и дизиготных близнецов

Заболевание

Конкордантность (в %)

монозиготные

дизиготные

Ишемическая болезнь сердца (женщины)

44

14

Гипертоническая

32

10

Сахарный диабет

42

12

Ревматизм

37

6,6

Шизофрения

67

18

Эпилепсия

48

10

Для болезней с наследственным предрасположением характерны следующие особенности: 1) частота этих болезней в популяции значительно превышает частоты, известные для собственно наследственных, так называемых моногенно детерминированных, болезней; 2) клинический полиморфизм, значительно варьирующий от семьи к семье; 3) клинический континуум проявлений болезни от ее выраженных форм до едва уловимых субклинических проявлений и нормы, а также существование множественных переходных форм в пределах нозологического спектра данного заболевания. В настоящее время достаточно четко разработаны критерии отличий между болезнями с наследственным предрасположением, детерминированными полигенно, и болезнями с моногенным наследованием. Эти критерии следующие; 1) в случае болезней предрасположения риск заболеваемости для членов семьи возрастает, если в семье уже имеется один или два пораженных; 2) чем тяжелее форма проявления болезни у пробанда, тем выше риск заболеваемости для родственников; 3) в случае различного распределения болезни по полу среди родственников менее предрасположенного пола частота заболеваемости будет выше. Перечисленные особенности могут быть проанализированы на примере такого заболевания, как стеноз пилоруса, наследуемого полигенно. Соотношение полов при этой болезни — 5 мужчин к 1 женщине, а частота заболеваемости в семьях пробандов-женщин в 3 раза выше, чем среди членов семей пробандов-мужчин.

Для объяснения установленных клиницистами и приведенных выше закономерностей необходимо помнить, что распределение полигенно детерминированных признаков в популяции описывается нормальной гауссовой кривой (рис. 2). На такого рода кривых по горизонтальной оси откладывается количественное выражение изучаемого признака (в данном случае тяжесть болезни), а по вертикальной — число лиц, обладающих соответствующей величиной данного признака. Учитывая пороговое значение признака, лица, оказавшиеся в данном распределении правее порога, в очень высокой степени подвержены заболеванию. Естественно, что в случае стеноза пилоруса женщины окажутся у самого края кривой распределения и у них болезнь должна быть выражена сильнее. А если так, то в соответствии со вторым правилом частота того же заболевания среди родственников женщин должна быть выше, чем у родственников пробандов-мужчин. Таким образом, в настоящее время существуют достаточно надежные критерии, по которым можно тестировать полигенные модели наследования, определяющие предрасположение к болезням.

0x01 graphic

Рис. 2. Наследование стеноза пилоруса (полигенная модель). На оси абсцисс — тяжесть болезни по возрастающей; на оси ординат — число больных. Правая вертикальная линия — порог высокой степени заболеваемости.

Наиболее важным и перспективным направлением в разработке проблем болезней с наследственным предрасположением является выявление и анализ патогенетических маркеров, формирующих механизмы, предрасполагающие к развитию заболевания. В случаях собственно наследственных болезней с одним главным геном патогенетические механизмы его действия принципиально ясны. Они могут быть проиллюстрированы, например, действием гена при серповидноклеточной анемии, которое реализуется однонаправленно через последовательную цепь процессов до уровня клетки, что в конечном итоге и определяет клиническое проявление болезни. Это показано на схеме 1.

0x01 graphic

Схема 1. Эффект действия гена серповидноклеточной анемии

Совершенно иная и гораздо более сложная картина возникает в случае полигенного наследования, когда предрасположение к болезни развивается на основе аддитивного взаимодействия ряда генетических детерминант. На рис. 3 представлены дискретные биологические маркеры, обнаруженные у больных шизофренией и их родственников. Генетический контроль этих феноменов был продемонстрирован в большой серии близнецовых и семейных исследований. Оказалось, что нарушения в обмене биогенных аминов, появление в биологических жидкостях больных аномальных метаболитов, изменения функции системы Т-лимфоцитов, существование антитимического фактора в сыворотке крови больных, а также изменения структурных компонентов мембран клеток независимо друг от друга накапливаются в популяции родственников больных шизофренией. Было установлено, что приведенные на рис. 3 биологические маркеры встречаются у самих больных и их родственников в различных комбинациях. Эти комбинации варьируют от одной семьи к другой, создавая в каждой из них свои характерные сочетания, что должно приводить к значительному клиническому разнообразию проявлений болезни континуального характера. В свою очередь каждый из приведенных маркеров может определяться более элементарными наследственными факторами, требующими самостоятельного генетического анализа.

0x01 graphic

Рис. 3. Механизмы развития полигенно наследуемых заболеваний (на примере шизофрении). Объяснение в тексте.

0x01 graphic

Рис. 4. Распределение величин цитотоксического индекса (ЦИ) в разных группах обследованных. На оси ординат — процент лиц с соответствующими величинами ЦИ: на оси абсцисс — величины ЦИ. 1 — здоровые; 2 — больные шизофренией; 3 — родственники больных шизофренией.

Анализ одного из дискретных биологических маркеров шизофрении показал, что его распределение определяется одним геном с тремя аллелями. Речь идет о цитотоксическом индексе, выражающем степень антитимической активности сыворотки крови больных шизофренией и их родственников. Распределение его величин дано на рис. 4, где представлены соответствующие величины в группах здоровых (контроль), больных и их родственников. Специальные методы генетического анализа показали, что приведенные распределения достаточно хорошо описываются моногенной системой из трех аллелей. Семейный (генеалогический) анализ, проведенный на 19 семьях больных, подтвердил это предположение.

Сходные результаты были получены в последние годы при генетическом изучении мультифакториальной природы атеросклероза. Поиски генетических маркеров предрасположения к атеросклерозу привели к описанию 3 главных генов, детерминирующих гиперлипидемию (схема 2). Один из этих генов вызывал повышение уровня холестерина (семейная гиперхолестеринемия), второй — содержания триглицеридов (семейная гипертриглицеридемия) и, наконец, третий ген вызывал повышение уровня и того и другого (комбинированная гиперлипидемия).

0x01 graphic

Схема 2. Генетические факторы гиперлипидемии (по А. Мотульскому, 1974)

В результате этих исследований было установлено, что все три варианта, особенно первый и третий, ассоциируются с ранним атеросклерозом коронарных сосудов. В этом случае заболевание возникает в 52 года (средние данные), у группы лиц без упомянутых признаков средний возраст — 62 года. Предполагается, что эти маркеры в комбинации с другими биологическими факторами создают механизм предрасположения к развитию атеросклероза и инфаркта миокарда.

Таким образом, из сказанного следует, что поиски и анализ патогенетических маркеров являются главным направлением в изучении природы наследственного предрасположения к болезням. В будущем, по мере накопления данных о патогенезе каждого из заболеваний, эти материалы должны дополняться генеалогическими и близнецовыми исследованиями, что позволит установить вклад первичных наследственных факторов в развитие заболевания и отличить их от вторичных эффектов, вызываемых самим процессом болезни. Другими словами, такая стратегия поиска патогенетических эффектов главных генов предрасположения к каждой болезни ставит задачу вскрытия предуготованных механизмов болезни (по И. В. Давыдовскому) и их перехода в процесс развитого заболевания.

Для осуществления этой задачи при организации разностороннего исследования патогенеза болезней с наследственным предрасположением принципиально важным представляется применение новых более адекватных подходов к их анализу. Один из таких подходов недавно был разработан в Институте психиатрии АМН СССР. Известно, что генетический анализ простых генотипов с альтернативными фенотипами (здоровый—больной) может быть проведен с помощью классических генетических методов, чего нельзя сказать о мультифакториальных заболеваниях с наследственным предрасположением. Анализ этой группы болезней может быть осуществлен при помощи так называемого многомерного генетического анализа. При последнем в качестве исходных данных используются результаты мультидисциплинарного обследования близнецов и их родственников по многим показателям, отражающим различные уровни патогенеза.

Единицей генетического анализа при этом служит не болезнь как целое, а количественно измеряемые отдельные проявления заболевания на различных уровнях организации биологических систем организма. Другими словами, вместо подразделения изученных в пределах семьи лиц на категории больных и здоровых используется специальная количественная мера степени генотипического сходства между родственниками. Применительно к шизофрении в Институте психиатрии АМН СССР изучали следующие параметры: 1) психологические характеристики познавательных процессов; 2) показатели ЭЭГ; 3) антропометрические показатели; 4) биохимические параметры; 5) иммунологические параметры. Каждый из них оценивали в интегративном количественном выражении (рис. 5). Суть метода состоит в том, что производится измерение обобщенного эвклидова расстояния в многомерном пространстве между совокупностями изучаемых показателей или, пользуясь этим инструментом, можно, не зная генетических детерминант исследуемых признаков, измерять степень генетического сходства или так называемое генетическое расстояние между двумя индивидами (близнецами или парами родственников). Расположение в многомерном пространстве различных признаков (маркеров) позволяет установить причинно-следственные связи между раз личными генетически детерминированными проявлениями заболевания и дать описание структуры наследственного предрасположения к данной болезни. Конечной «сверхзадачей» этих исследований является написание структурной формулы предрасположения к каждому заболеванию, на основе которого окажется возможным направленное вмешательство в механизм болезни.

0x01 graphic

Рис. 5. Распределение некоторых биохимических параметров шизофрении в многомерном пространстве (в принципе многомерного генетического анализа). Объяснения в тексте.

Развитие аналитического подхода в генетике болезней предрасположения позволило установить не только принципиальный факт роли наследственных факторов, но и оценить их количественный вклад в этиологию той группы заболеваний. В частности, метод номограмм, предложенный Falconer (1965), дает возможность определить коэффициент наследуемости для отдельного заболевания или любого биологического маркера болезни. Для этого необходимо знать частоту анализируемого заболевания в населении, которую откладывают на горизонтальной оси номограммы (рис. 6), и частоту того же признака среди родственников больных 1-й степени родства, которую откладывают по вертикальной оси. Место перекреста прямых, проведенных от этих двух точек, будет соответствовать коэффициенту наследуемости данной болезни или признака. Для шизофрении коэффициент наследуемости составляет около 80 %. Это означает, что вклад генетических факторов в развитие заболевания составляет 80 %, а остальные 20 % определяются факторами среды (табл. 3). Для сахарного диабета с возрастом начала до 30 лет этот вклад составляет 70 %, для ишемической болезни сердца с ранним началом—60 %, для ревматоидного артрита—70 % и т. п. Изучение генетики предрасположения к болезням ставит перед исследователями ряд новых проблем и открывает широкие перспективы дальнейшего прогресса наших знаний об этиологии большой группы хронических заболеваний. Огромное значение для практического здравоохранения имеет надежное определение круга лиц, подверженных высокой степени риска заболеваемости ввиду их наследственной предрасположенности к развитию болезни. Эта группа лиц должна находиться под пристальным вниманием врачей и являться объектом доступных и эффективных профилактических мероприятий. Выявление лиц с высоким риском заболеваемости должно стать краеугольным камнем в системе современной профилактической медицины.

0x01 graphic

Рис. 6. Номограмма для вычисления коэффициента наследуемости по Falconer. На горизонтальной оси частота заболеваемости в популяции (в %); на вертикальной оси — частота заболеваемости среди родственников 1-й степени родства (в %). Объяснения в тексте.

Таблица 3. Коэффициенты наследуемости болезней предрасположения

Болезнь

Коэффициент регрессии

Наследуемость (в %)

Сахарный диабет (начало до 30 лет)

0,35

70

Ишемическая болезнь сердца (раннее начало)

0,30

60

Шизофрения

0,40

80

Ревматоидный артрит

0,35

70

Стеноз пилоруса (мужчины)

0,30

60

Познание закономерностей наследования и природы этой группы заболеваний имеет также немаловажное значение для определения прогноза течения болезни. Опыт показывает, что знание семейного фона значительно облегчает прогноз индивидуальных случаев болезни в пределах семьи. Наконец, результаты изучения генетики болезней предрасположения должны стать действенным инструментом в руках практического врача при проведении медико-генетической консультации.

Кроме большой практической значимости, успехи в изучении мультифакто-риальных болезней предрасположения имеют важное значение и для теории научного поиска. В частности, установление характера наследования конкретной болезни должно определять стратегию исследования патогенеза заболевания. Например, если для какого-либо патологического состояния доказан полигенный характер исследования, то в отличие от моногенных болезней поиск единого специфического биохимического нарушения в данном случае представляется бесперспективным. Более того, установление полигенной природы наследственного заболевания нацеливает на выявление ряда аддитивно действующих дискретных биологических феноменов.

Выяснение генетических факторов предрасположения к болезням позволит в ближайшем будущем разработать специфические методы дифференцированной терапии этой группы заболеваний на основе фармакогенетики.

Результаты изучения болезней с наследственным предрасположением ставят ряд важных вопросов перед теорией медицины. Прежде всего это касается проблемы отграничения нозологических форм. Существование многочисленных переходных клинических вариантов этих заболеваний в диапазоне от едва заметных уклонений от нормы до выраженных и тяжелых форм болезней отражает различную степень количественного накопления полигенных факторов предрасположения, взаимодействующих с разными по силе действия факторами среды (социальными, стрессовыми, инфекционными и др.). Многообразный характер этих взаимодействий, с одной стороны, определяет высокую степень клинической гетерогенности этой группы заболеваний, с другой — затрудняет четкое дискретное определение понятий «болезнь» и «здоровье». Решение этих важных в практическом и теоретическом отношении проблем клинической генетики требует объединения усилий клиницистов, генетиков и патофизиологов.

Развитие такой программы исследований ставит вопрос о создании комплексных научных программ, осуществляемых путем тесного сотрудничества клинических и теоретических коллективов ученых.