ФУНКЦИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПРИ СТАРЕНИИ И БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
Г. И. Коляскина, Л. В Андросова, Т. П. Секирина, С. Г. Кушнер, О. А. Бурбаева,
Е. Ф. Васильева, С. И. Гаврилова, Н. Д. Селезнева Научный центр психического здоровья РАМН, Москва
Иммунная система и старение. В литературе имеются сведения о том, что возрастные изменения иммунной системы начинаются довольно рано — в 130-летнем возрасте [2]. Они прежде всего касаются субпопуляции тимусзависимых лимфоцитов (Т-лимфоцитов), которые составляют 70 % всех лимфоцитов иммунной системы. Такие сдвиги рассматриваются как следствие эволюции тимуса (вилочковой железы), которая начинается в этом возрасте. В дальнейшем по мере старения изменения функции иммунной системы проявляются в снижении гуморального и клеточного иммунного ответа на чужеродные антигены, увеличении частоты возникновения и выраженности клеточных и гуморальных аутоиммунных реакций, уменьшении способности к развитию иммунологической толерантности, повышении уровня циркулирующих иммунных комплексов и ряде других сдвигов [1,16]. Некоторые авторы [1,2,7,9] отмечают также уменьшение общего числа лимфоцитов в периферической крови, особенно Т-лимфоцитов и изменение соотношения Т-лимфоцитов-хелперов и Т-лимфоцитов-супрессоров, снижение способности лимфоцитов к пролиферации при их стимуляции антигенами, митогенами и т. п.
По нашим данным, у здоровых людей в возрасте от 48 до 67 лет по сравнению с людьми 18-30 лет общее количество лимфоцитов достоверно не изменяется, составляя 1,8х106 клеток в 1 мл. При этом число лимфоцитов одинаково у мужчин и женщин пожилого возраста — 1,84хЮ6 и 1,76хЮ6 соответственно. Нами не обнаружено также статистически достоверных изменений числа Т-популяций лимфоцитов и соотношения субпопуляций Т-лимфоцитов-хелперов и Т-лимфоцитов-супрессоров у лиц 48-70 лет по сравнению с обследованными 18-30 лет, наблюдалась лишь тенденция к понижению числа Т-лимфоцитов у старых людей по сравнению с молодыми (54,0±6,0 и 74,0±5,0 % соответственно), к снижению количества Т-лимфоцитов с хелперной активностью (54,0±0,4 и 43,0±5,0 %) и повышению приблизительно на 20 % количества Т-лимфоцитов с супрессорной активностью (32,0±2,0 и 40,0±5,0 %), чему соответствовало и снижение соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров в пожилом возрасте (с 1,7 до 1,1). Число лимфоцитов, зависимых от функции костного мозга (В-лимфоцитов), с возрастом увеличивалось на 75 %.
Процесс нормального старения сопровождается значительным снижением как уровня пролиферативной активности Т-клеток в ответ на стимуляцию митогенами, так и уровня продукций интерлейкина -1 (ИЛ-1) и интерлейкина-2 (ИЛ-2) лимфоцитами крови.
Изменений функциональной активности В-лимфоцитов у людей пожилого возраста по сравнению с молодыми людьми обнаружено не было.
Наши данные свидетельствуют и о том, что старение сопровождается статистически достоверным (р<0,05) накоплением иммунных комплексов в крови пожилых людей. При этом показатели уровня иммунных комплексов у здоровых в возрасте после 48 лет не изменяются (74,0±4,0 — у пожилых в возрасте от 48 до 70 лет и 76,0±10,0 — у лиц старше 70 лет).
Из литературы известно, что проблема возрастных изменений иммунной системы не может быть рассмотрена без учета иммунореактивности, определяющей резистентность к инфекционным болезням и к опухолевому росту [8]. Иммунореактивность в большой мере связана с функцией лимфоцитов — естественных киллеров (ЕК), активность которых по данным литературы изменяется с возрастом [5,7]. Нами также установлены факты, свидетельствующие о снижении функциональной активности ЕК у здоровых лиц пожилого возраста (старше 40 лет) по сравнению с таковой у лиц молодого (до 30 лет) возраста (29,0±8,0 и 50,5±5,0 % соответственно; р<0,05).
Поскольку число Т-лимфоцитов в процессе старения уменьшается незначительно, то этими сдвигами вряд ли можно объяснить снижение их функциональной активности. В связи с этим могут представлять интерес данные R. К. Chopra и соавт. [13], которые показали, что стимулированные ФГА лимфоциты крови здоровых людей молодого возраста (до 30 лет) пролиферируют приблизительно в 2 раза активнее и синтезируют в 2 раза больше биологического активного ИЛ-1, чем лимфоциты пожилых лиц. Это дает основание предположить, что сниженная пролиферативная активность Т-лимфоцитов в пожилом возрасте определяется недостатком ИЛ-2. Однако добавление даже избыточного количества ИЛ-2 в культуру Т-лимфоцитов пожилых людей не восстанавливает полностью их пролиферативную активность. Поэтому должны существовать дополнительные факторы, обеспечивающие последнюю. Исследования последних лет [26] показали, что в популяции Т-лимфоцитов пожилых людей значительную часть (50 % или больше) составляют клетки, которые не могут активироваться под влиянием митогенов и что существенную роль в способности клетки пролиферировать играет экспрессия рецепторов для ИЛ-2 на ее поверхности. По-видимому, значительное количество Т-клеток старых людей из-за сниженной экспрессии указанных рецепторов и недостатка ИЛ-2 неспособно пройти весь цикл активации. При этом, поскольку отдельные Т-лимфоциты в отношении способности их рецепторов взаимодействовать с лимфокинами (ИЛ-2), могут изменяться в разной степени [25], то снижение функциональной активности Т-лимфоцитов при старении происходит за счет накопления в крови не реагирующих соответствующим образом Т-лимфоцитов. К этому следует добавить и возможность их гибели в процессе активации.
Несмотря на отмеченные особенности, в процессе старения организма значительного дефицита Т-лимфоцитов не возникает. Снижается лишь приток новых, частично дифференцированных клеток, что связывают с торможением активности тимуса в процессе его инволюции и утратой части предшественников иммунокомпетентных клеток. Есть также мнение, что определенную роль в развитии изменений в иммунной системе в процессе старения играют нарушения в механизмах нейроиммуномодуляции [17], в частности осуществляемой разными звеньями дофаминергической системы мозга [3,4,21,27].
Болезнь Альцгеймера (БА). В последнее время в литературе привлекается внимание к иммунным нарушениям при БА [11,18,19,20,22,23], которые могут быть вовлечены в патогенез заболевания.
В начале изучения функции иммунной системы при БА возникало закономерное предположение, что в этом случае может иметь место углубление изменений, характеризующих нормальное старение [6,12,15]. Однако соответствующие связи оказались не столь прямолинейными. При БА происходит уменьшение числа лимфоцитов в периферической крови (лимфопения) по сравнению со здоровыми лицами соответствующего возраста на более поздних стадиях развития заболевания, когда формируются средний и тяжелый этапы деменции (1,2хЮ6и 1,1хЮ6, р<0,001, соответственно). На этапе мягкой деменции количество лимфоцитов не изменяется (1, 7x106). Изменений соотношения Т- и В- лимфоцитов при этом не происходит. Отмечается лишь тенденция к увеличению количества Т-лимфоцитов-хелперов при тяжелой стадии заболевания. Кроме того, при БА на этапах умеренной и тяжелой деменции имеет место достоверное увеличение уровня циркулирующих иммунных комплексов (96,0±5,0 и 195±59,0, р<0,05, соответственно).
Оказалось также, что уровень пролиферативной активности Т-лимфоцитов при стимуляции митогенами ФГА и Кон-А у больных БА выше (р<0.05), чем у пожилых здоровых лиц. Но статистически значимые различия в уровне пролиферативной активности между больными и здоровыми выявляются только при использовании малых доз упомянутого митогена (от 1,25 до 2,5 мкг/мл) и различия становятся менее выраженными и статистически незначимыми при использовании его высоких доз (от 5 до 20 мкг/мл). Это можно объяснить, по-видимому, повышением хелперной активности Т-лимфоцитов.
Важным для выяснения патогенеза болезни является факт повышения продукции ИЛ-1 у больных БА, особенно если учитывать, что наиболее выраженное повышение этого показателя отличает ранние этапы болезни (10,4±2,0 и 10,9±1,2, р<0,05, по сравнению с контролем — 7,6±0,7), а на позднем ее этапе (тяжелая деменция) уровень продукции ИЛ-1 не отличается от такового в контроле (8,0±1,8). Это означает, что изменение продукции ИЛ-1 предшествует нарушениям пролиферативной активности лимфоцитов.
Таким образом, при БА многие показатели функциональной активности иммунной системы значительно отличаются от таковых у здоровых лиц пожилого возраста. При этом выраженность изменений иммунной системы коррелирует с глубиной деменции и стадией болезни: на начальном этапе мягкой деменции соотношение лимфоцитов и их функциональная активность не изменены; у больных с умеренно выраженной деменцией на фоне лимфопении и умеренного повышения пролиферативной активности Т-лимфоцитов выявляется повышение продукции ИЛ-1; при тяжелой деменции значительная лимфопения сопровождается более резким повышением пролиферативной активности Т-лимфоцитов.
В процессе лечения пациентов с БА амиридином происходит снижение уровня пролиферативной активности лимфоцитов, независимо от направленности изменений их клинического состояния (улучшение или ухудшение), хотя улучшение психического состояния больных (особенно когнитивного статуса) сопровождалось снижением продукции ИЛ-1 после проведенной терапии, а ухудшение — ее повышением. Наибольший эффект терапии амиридином наблюдается у тех больных, уровень продукции ИЛ-1 у которых перед началом лечения был достоверно выше такового в контрольной группе здоровых. В то же время у больных БА, лечение которых не привело к улучшению клинического состояния, Уровень продукции ИЛ-1 перед началом лечения не отличался от такового в контрольной группе здоровых. На основании этих данных было сделано заключение, что показатель продукции ИЛ-1 лимфоцитами крови можно рекомендовать в качестве предиктора эффективности амиридина.
На основании изложенного можно предположить следующую последовательность «событий», происходящих в иммунной системе при БА: на первых этапах болезни, когда деменция оценивается как мягкая или средняя, в иммунной системе больного происходит повышение продукции ИЛ-1. Затем по мере углубления деменции до степени тяжелой, продукция ИЛ-1 нормализуется до возрастного уровня, но возникает активация пролиферативной активности Т-лимфоцитов, по-видимому, обусловленная накоплением ИЛ-1 в организме на предшествующих этапах болезни (ИЛ-1 активирует лимфоциты, продуцирующие ИЛ-2, который вызывает дальнейшую пролиферацию клеток).
Ключевым звеном в рассмотренном процессе, по-видимому, является повышение продукции ИЛ-1 на ранних стадиях развития болезни. Именно это изменение в функции иммунной системы отличает БА от старения в норме.
По-видимому, изменения уровня продукции ИЛ-1 может иметь отношение и к изменению протеолитической активности предшественника амилоидного белка, поскольку известно [10,14,24], что повышение синтеза ИЛ-1 в микроглиальных элементах мозга приводит к накоплению интерлейкина-6 (ИЛ-6), который стимулирует высвобождение ингибиторов этих протеаз. Этот механизм является одним из наиболее значимых патогенетических особенностей БА. В связи с этим столь большое значение приобретает дальнейшее уточнение механизмов изменений функций иммунной системы при БА, особенно активации синтеза ИЛ-1 на ранних, а возможно и доклинических, стадиях развития заболевания.
Литература
1. БутенкоГ. М., ТерешинаО. П.// Иммунология. -1992. -№ 3. — С. 15-17.
2. БутенкоГ. М.// Там же. -1993. -№ 4. — С. 4-6.
3. Девойно Л. В., ИльюченокР. Ю.//Моноаминергические системы в контроле иммунного ответа (серотонин, допамин). — Новосибирск, 1983.
4. Девойно Л. В., ИдоваГ. В., Чейдо М. А.//Бюл. экспер. биол. -1993. -№ 11. — С. 532-534.
5. Моисеева Н. Б., Чередеев А. Н.//Иммунодефициты и аллергия. — М., 1986. — С. 62-62.
6. ХаитовР. М., Вербицкий М. Ш.//Итоги науки и техники. Иммунология. — М., 1986. — Т. 14. — С. 1-165.
7. Чекнев С. Б., Ковальчук Л. В.//Геронтология и гериартрия: Иммунитет и старение. — Киев. 1987. — С. 79-83.
8. ЧекневС. Б., СаидовМ. 3., ЦветковВ. В. идр.//Иммунология. -1991. -№ 1. — С. 39-43.
9. Чередеев А. Н., Ковальчук Л. В.//Там же. -№ 2. — С. 6-14.
10. BauerJ., StraussS., Schreiter-GasserU. etal.//FEBS-1991. — Vol.285,№ l. — P. 111-114.
11. Cacabelos R., Alvarez X. F., Fernandes-Novoa L. et al.//Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. -1994. — Vol. 16, -№ 2. — P. 141-151.
12. Canonica G. W., Ciprandi G., Caria A. et al.//Mech. Aging Develop. -1985. — Vol. 32, -№ 3. — P. 205-212.
13. ChopraR. K., Powers D. C., KendigN. E. et al.//Clin. Immunol. Immunopathol. -1989. — Vol. 53. — P. 297-308.
14. Del-Bo R., AngerettiN., LuccaE. etal.//Neurosci. Lett. -1995. — Vol. 188, -№ 1. — P. 70-74.
15. Doria J.//Ital. J. Med. -1988. — Vol. 4, -№ 2. — P. 83-85.
16. Ennist D. L.//Rev. Biol. Res. Aging. -1990. — Vol. 4. — P. 105-120.
17. Fabris N.// Neuroscience. -1990. — Vol. 51, -№ 4. — P. 373 — 375.
18. Griffin W. S., Sheng J. G., Roberts G. W. etal.//J. Neurophathol. Exp. Neurol. -1995. — Vol. 54, — № 2. — P. 276-281.
19. KalariaR. N., Harshbarger-Kelly. M., CohenD. L.//Neurobiol. Aging. -1996 — Vol 17 -№ 5. — P. 687-693.
20. LeonardiA., ArataL., BinoG. etal.//J. Neuroimmunol. -1989. — Vol. 22. — P. 19-22.
21. Lorens S. A., Hata N., Honda R. et al.//Neurobiol. Aging. -1990. — Vol. 11 -№ 2— P. 139- 150.
22. McRae-Degueurce A., Booj S., Hadlid K. Et al.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1987 — Vol. 84. — P 9214-9218.
23. Singh V. K.//Mol. Chem. Neuropathol. -1996. — Vol. 28, -№ 1-3. — P. 105-111.
24. SisodiaS. S., Price D. L.//Neuroscience. -1993. — Vol. l. — P. 176-183.
25. SongL., NagelJ. E., ChrestF. J. etal.//J. CellBiochem. -1991. — Vol. 15-B. — P. 166-168.
26. SongL., Ho Kirn Y., ChopraR. K. et al.//Exp. Geronto. -1993. — Vol. 28. — P. 313-321.
27. Venero J. L., Machado A., Cano J.//Mech. Aging Develop. -1989. — Vol. 311. — P. 227-233.