Тиганов А.С. (под. ред.) ‹‹Общая психиатрия››

Методы исследования функций иммунной системы. Иммунологические исследования психических болезней

Оценка иммунологической реактивности человека в настоящее время предполагает дифференцированную характеристику функциональной активности Т- и В-систем иммунитета. Для этого разработан и внедрен в клиническую практику ряд тестов. Мы приведем здесь только те тесты, которые наиболее широко используются в клинике.

Для оценки В-системы иммунитета применяют:

Определение количества В-лимфоцитов. Это исследование проводится с помощью иммунофлюоресцентного метода и моноклональных антител к поверхностному рецептору В-лимфоцитов (СВ21+моноклональные антитела). До недавнего времени количество В-лимфоцитов определялось с помощью теста розеткообразования, который основан на том, что В-лимфоциты человека образуют розетки с мышиными эритроцитами. С помощью иммунофлюоресцентного метода, применяя антиглобу-линовые сыворотки, можно обнаружить и посчитать все лимфоциты, несущие им-муноглобулиновые детерминанты, т.е. В-лимфоциты.

Исследование функциональной активности В-лимфоцитов. Определяют по уровню пролиферативной активности этих лимфоцитов в присутствии митогена лаконоса (pookweed mitogen, PWM) или липополисахарида (LPS), которые могут вызвать поликлональную стимуляцию В-лимфоцитов, а также по способности В-лимфоцитов секретировать иммуноглобулины, которые выявляют в цитоплазме иммунофлюоре-сцентным методом с использованием антииммуноглобулиновых сывороток.

Для оценки Т-системы иммунитета применяют:

Определение количества Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров и лимфоцитов-киллеров. Проводится с помощью иммунофлюоресцентного метода и моноклональных антител к поверхностным рецепторам этих клеток: CD3+ все Т-лимфоциты, СВ4+-хелперы, СВ8+-супрессоры, СО16+-киллеры. До недавнего времени для количественной характеристики Т-лимфоцитов и их подклассов (хелперов, супрессо-ров, киллеров) использовался тест розеткообразования, т.е. способность лимфоцитов формировать розетки с эритроцитами барана. Однако в настоящее время этот тест утрачивает свое значение, уступая место менее сложному и более специфичному иммунофлюоресцентному методу с использованием моноклональных антител к поверхностным рецепторам лимфоцитов. Упоминание здесь о тестах розеткообразования обусловлено тем, что некоторые результаты, о которых речь пойдет далее, получены с их помощью.

Оценка функциональной активности Т-лимфоцитов. Этот тест основан на способности Т-лимфоцитов пролиферировать в ответ на стимуляцию неспецифическим митогеном (субстанциями, названными так из-за способности вызывать митозы в лимфоцитах) и продуцировать интерлейкины (ИЛ-1 и ИЛ-2). Необходимо отметить, что раньше пролиферативную активность лимфоцитов оценивали по количеству бластов (бласттрансформация) и митозов, появляющихся в стимулированной митогеном культуре, в настоящее время — используя радиоактивную метку и ее подсчет на сцинтилляционном счетчике.

Оценка системы натуральных киллеров. Для этого используется цитотоксический тест, в котором клетками-мишенями чаще всего служит линия клеток К-562, меченная 3Н-уридином. Тестируемые лимфоциты вносят в культуру К-562, инкубируют в присутствии РНКазы, а затем оценивают уровень радиоактивного уридина, высвободившегося из лизированных клеток-мишеней.

Для выявления аутоантител используют рутинные серологические реакции, среди которых особое место занимает реакция связывания комплемента. Она относится к сложным серологическим реакциям, в которых, кроме антигена и антитела, участвует гемолитическая система, с помощью которой выявляется результат реакции. Реакция протекает в две фазы: первая — взаимодействие антигена и антитела с участием комплемента; вторая — выявление степени связывания комплемента, что достигается добавлением гемолитической системы (эритроциты + гемолитическая сыворотка).

Антитимоцитарные (цитотоксические) антитела определяются с помощью цитотоксического теста по методу Gorer и OGorman в модификации Б.Д. Брондза (1964).

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПСИХИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ

Шизофрения. В 40—60-е годы иммунология шизофрении представляла собой прежде всего инфекционную иммунологию. В эти годы разрабатывались в основном инфекционные теории шизофрении [Рыбас И.И., Стащук М.Д., 1958; Троян Г.А., Шильман P.M., 1958; Маллис Г.Ю., 1959; Чистович А.С., 1962; Kopeloff N., 1941; Rosenow E., 1948; Buscaino V., 1958; Gurassa W., Fi-cischhacker H., 1958;]. Но они не подтвердились не только в прямых имму-нологических экспериментах, но и в клинике.

На смену инфекционным гипотезам пришли представления о вирусной этиологии шизофрении. Вирусная гипотеза шизофрении впервые была сформулирована K.Menninger (1928) и E.Goodall (1932) после пандемии гриппа и эпидемии летаргического энцефалита в 1918 г., когда было зарегистрировано большое количество шизофреноподобных психозов, связанных с этими инфекциями. На основании данных тех лет было сделано предположение, что шизофрения возникает в результате необычной реакции заболевшего на известный вирус (что наблюдали во время упомянутой эпидемии) или она вызывается еще не идентифицированным нейротропным вирусом.

В последние годы появились исследования, в которых в качестве факторов риска для шизофрении рассматривалась возможность контакта с вирусной инфекцией (в связи с эпидемией, инфекционными заболеваниями братьев и сестер, рождением в зимнее время, скученностью проживания семьи) в пренатальном периоде или в раннем детском возрасте [Yolken R.H., Torrey E.F., 1995]. Результаты таких исследований оказались неубедительными и весьма противоречивыми. В некоторых из них [Westeigaard T. et al., 1998] предположение о том, что возникновение шизофрении может быть связано с указанным контактом в пренатальном периоде не подтверждается более определенно.

В рамках же собственно вирусной гипотезы разрабатывалось несколько направлений. Согласно одному из них, вирус индуцирует изменение иммунологической реактивности больных шизофренией. Это соответствует наличию в сыворотке крови больных антител к различным вирусам [Васильева О.А., 1988; Libikova H., 1983]. Другое направление исследований предполагало поиски доказательств присутствия вируса в ткани мозга больных шизофренией [Морозов М.А., 1954; Морозов В.М., 1954, 1957; Востриков В.М., Ойфа А.И., 1987]. В рамках третьего направления исследований изучался цитотоксический эффект сыворотки крови и цереброспинальной жидкости больных шизофренией (предположительно связанный с присутствием в организме больного вирусов) на различные тест-объекты в условиях in vivo и in vitro [Вартанян М.Е., 1968; Baker H.F. et al., 1983]. Наконец, нельзя не упомянуть об исследованиях, в основе которых лежит изучение взаимодействия "ген — вирусный агент", роль которого доказана при развитии полиомиелита [Crow Т., 1987]. Результаты многих заслуживающих внимания в этой области работ не получили подтверждения и пока прямых доказательств роли вирусов в этиологии и патогенезе шизофрении нет. Тем не менее этот вопрос не снят полностью с повестки дня, особенно в свете данных о медленных вирусах [Gajdusek D.C., 1978].

В 30—60-х годах ряд работ был посвящен неспецифическому иммунитету. Они были направлены в основном на проверку распространенного мнения о том, что реактивность у больных шизофренией, в том числе иммунологическая, снижена. Но полученные данные оказались крайне противоречивыми [Эберт Б.П., Шапиро А.И., 1934; Плессо Г.И., 1941; Кербиков О.В., 1956, 1958, 1960; Гуревич З.П., 1967; Константинова Т.П., 1968, и др.]. Оказалось, что иммунологическая реактивность может быть повышена при одних формах психоза и снижена при других. Это зависит от стадии болезни, ее формы, лечения и индивидуальных особенностей пациента, но не определяет клинические и биологические особенности шизофрении как болезни в целом.

Более ценной в научном отношении оказалась появившаяся в 60-е годы аутоиммунная гипотеза шизофрении. Основой для формулирования этой гипотезы послужили данные отечественных и американских исследователей о наличии в крови больных шизофренией антител к компонентам мозга — противомозговых антител.

Первые исследования процессов аутоиммунизации к антигенам нервной ткани относятся к началу XX в. Мысль о возможной роли явлений аутоиммунитета при психических заболеваниях принадлежит В.К.Хорошко (1912). На основе изучения антигенных свойств нервной ткани он предположил, что при некоторых условиях (травма, инфекция) компоненты мозговой ткани человека могут стать аутоантигенами и вызвать образование аутоантител, которые он называл "нейроцитотоксинами". Предположения о роли аутоиммунизации в развитии психических болезней высказывали также Е.К.Краснушкин (1920) и П.Е. Снесарев (1934). Однако методический уровень исследований тех лет не позволял развить эти идеи.

Лишь в 60—70-е годы XX в. были получены факты, подтверждающие существенную роль аутоиммунных процессов в патогенезе шизофрении. Главный из этих фактов — появление в крови мозговых антигенов и антител к мозговой ткани [Кузнецова Н.И., Семенов С.Ф., 1961; Вартанян М.Е., 1968; Коляскина Г.И., Кушнер С.Г., 1969, 1972; Попова Н.Н., 1969; Lehman-Facius H., 1937, 1939; Koizumi S. et al., 1956, 1958; Jezkova Z., Scalickova O., 1961; Fessel W., 1962; Heath R. et al., 1962, 1970]. Эти данные были подтверждены по меньшей мере в двух десятках исследований, проведенных в различных лабораториях. Появились также доказательства, что образование противомозговых антител не обусловлено присутствием в организме психотропных препаратов и их метаболитов.

В связи с выявлением у больных шизофренией в крови мозговых антигенов и противомозговых антител возникает вопрос о возможности отнесения шизофрении к аутоиммунным заболеваниям. В классическом варианте об аутоиммунной природе той или иной болезни следует судить по ряду критериев: 1) аутоантитела или сенсибилизированные лимфоциты должны обнаруживаться во всех случаях заболевания, хотя бы на отдельных стадиях его развития (при этом наличие антител или сенсибилизированных лимфоцитов должно быть доказано в разных реакциях с установлением иммуноглобулиновой природы антител); 2) должен быть обнаружен и охарактеризован аутоантиген (или аутоантигены), вызывающий аутоиммунную реакцию; 3) болезнь должна быть смоделирована экспериментально с помощью иммунологических методов; 4) должна быть показана возможность переноса болезни или ведущего патологического синдрома в другой организм посредством сывороточных антител или лимфоидных клеток, взятых из пораженного организма.

С этих позиций шизофрению нельзя с уверенностью отнести к аутоиммунным заболеваниям, поэтому правильнее говорить о шизофрении как о болезни, сопровождающейся аутоиммунными реакциями, — об аутоиммунном компоненте ее патогенеза.

К настоящему времени сформировались два главных направления в иммунологии шизофрении: изучение роли мозгоспецифических белков в механизмах формирования аутоиммунных реакций и исследование особенностей иммунологически компетентных клеток при этом заболевании.

Изучение мозгоспецифических белков. Наиболее плодотворными при изучении белков мозга оказались методы современной иммунохимии и иммуногистохимии, которые позволяют идентифицировать отдельные белки в различных структурах нервной системы на тканевом, клеточном и субклеточном уровнях [Бурбаева Г.Ш., 1970, 1971; Старостина М.В., Свиридов С.М., 1979]. Выделение таких мозгоспецифических белков и использование их в соответствующих иммунологических реакциях создают основу для выявления не только мозговых антигенов, запускающих аутоиммунные реакции, но и для локализации места действия противомозговых аутоантител. В этих исследованиях большое значение имеет степень очистки антигенных препаратов [Игнатов С.А. и др., 1977; Чехонин В.П., 1990, 1991].

Ранее в серологических реакциях в качестве антигенов применяли препараты, полученные при низкоскоростном центрифугировании (до 10 000 g) гомогената мозговой ткани. Такие препараты, естественно, содержали как мембранные, так и водорастворимые антигены. Затем, используя центрифугирование при 100 000 g, в качестве антигенных препаратов стали использовать фракции и цельный экстракт водорастворимых белков мозговой ткани. Эти антигенные препараты уже не содержали связанных с мембранами антигенных детерминант. Было установлено, что более чистые препараты антигенов способствуют повышению частоты выявления противомозговых антител в сыворотке крови больных. Заслуживает внимания также тот факт, что при использовании более чистых препаратов мозгоспецифических антигенов можно выявить иммунологические различия между отдельными заболеваниями, например между неврологическими и психическими. Так, при шизофрении противомозговые антитела обнаруживаются более часто к белкам 10-й фракции, содержащей мозгоспецифические белки 14-3-2, 10-40-4, альфа-1- и алъфа-2-гликопротеиды, к которой при рассеянном и боковом амиотрофическом склерозе антитела не выявляются или выявляются очень редко и в низком титре. Наоборот, при обследовании неврологических больных наиболее активная в иммунологических реакциях 2-я фракция, которая содержит основные белки, оказывается неактивной у больных шизофренией [Коляскина Г.И., Бурбаева Г.Ш., 1979; Игнатов С.А., 1985].

Некоторые исследователи, используя иммуноферментный метод и мозгоспецифические белки и ряд гликопротеидов в качестве антигенов, пришли к выводу, что положительная реакция на эти антигены при тестировании сыворотки крови больных шизофренией может рассматриваться как маркер поломки гематоэнцефалического барьера при этом заболевании [Чехонин В.П., 1991].

В последние годы внимание исследователей стали привлекать антитимические антитела. Открытие общих антигенов в мозге и вилочковой железе человека и животных [Reif A., Alien J., 1964] послужило толчком для исследований, связанных с изучением антитимических антител при шизофрении. Было установлено, что такие антитела обнаруживаются в сыворотке крови как у больных шизофренией, так и у здоровых людей, но их уровень у больных оказался значительно выше [Лурия Е.А., Домашнева И.В., 1974; Мазнина Т.П., 1977; Коляскина Г.И. и др., 1980]. Позднее было выявлено, что уровень антитимических антител зависит от длительности заболевания: уровень их и частота выявления повышены при длительности заболевания до 5 лет; а большим срокам болезни, как правило, соответствуют низкие уровни антител и низкая частота их обнаружения. Иными словами, чем меньше длительность шизофренического процесса, тем больше вероятность выявления высокого уровня антитимических антител. Сопоставление частоты и времени появления противомозговых и антитимических антител в сыворотке крови больных шизофренией позволило предположить, что в организме больного сначала появляются антитимические антитела, а затем противомозговые.

Антитимической активностью обладают IgG, IgM и IgA; при этом в сыворотке крови больных шизофренией концентрация антител IgG и IgM повышена по сравнению с таковой у здоровых. Было установлено, что уровень антител IgG и IgA является весьма вариабельной характеристикой и зависит главным образом от внешних факторов; уровень генетического детерминирования в этом случае не превышает 40 %. С этой точки зрения, повышение концентрации антитимического IgG в сыворотке крови больных шизофренией следует рассматривать как отражение текущего болезненного процесса. Но концентрация антитимического IgM детерминируется генетическими факторами, ибо коэффициент наследования в этом случае равен 80 %. В связи с этим есть основания предполагать, что повышение содержания антитимического IgM является компонентом наследственного предрасположения к развитию шизофрении и существенным фактором, определяющим манифестацию заболевания и особенности его течения.

Исследование иммунологически компетентных клеток (лимфоцитов) больных. В начале 60-х годов были опубликованы данные о существовании в периферической крови больных морфологически измененных лимфоцитов или атипичных лимфоцитов. Речь идет об изменении структуры хроматина их ядра [Kamp H.V., 1962; Fessel W.J., Hirata-Hibi M., 1963]. В современных работах во многом повторяются ранее полученные результаты, но отмечаются существенные клинико-иммунологические корреляции [Hirata-Hibi M. et а!., 1982, 1987; Takahahi К. et al., 1985]. В частности, в отличие от ранее полученных данных о появлении атипичных клеток преимущественно у пациентов, находящихся в остром психотическом состоянии, т.е. в начале болезни или ее обострении, не обнаружено какой-либо связи между появлением атипичных лимфоцитов и этапом течения шизофрении [DeLisi L.E. et al., 1983]. Причины появления в крови больных шизофренией лимфоцитов с измененной морфологией до сих пор не ясны. Существует мнение, что это связано с аутоиммунным процессом. Эта связь вполне вероятна, поскольку некоторые авторы находили атипичные лимфоциты при таких классических аутоиммунных заболеваниях, как ревматоидный артрит, миастения (myasthenia gravis), системная красная волчанка [Hirata-Hibi M. et al., 1987]. Другие исследователи предполагают, что появление атипичных лимфоцитов при шизофрении связано с эффектом психотропных препаратов, используемых для лечения больных [Fieve R.R., Blumental В., Little В., 1966]. M.Hirata-Hibi и соавт. (1982) отрицают это предположение, основываясь на том, что атипичные клетки обнаруживаются не только у леченых больных, но и у их здоровых родственников.

Важным разделом изучения состояния иммунологически компетентных клеток при шизофрении явилось исследование количественных соотношений и функциональных особенностей Т-лимфоцитов и их субпопуляций. Данные исследований крайне противоречивы. Одной из причин неоднозначности полученных результатов может быть различие в клинической выборке обследуемых больных. Следует отметить недостаточно дифференцированный подход к клинической характеристике больных: больные с хроническим течением и находящиеся в остром психотическом состоянии иногда анализируются как одна группа, при этом часто не учитывается клиническое состояние больного на момент обследования (приступ, ремиссия). Не принимаются во внимание различные стрессовые ситуации (например, госпитализация), которые, как известно, могут оказывать значительное влияние на функционирование иммунной системы.

Число Т-лимфоцитов, Т-хелперов и Т-супрессоров у больных шизофренией в целом не отличается от этих показателей у здоровых. Отличия выявляются при разделении общей группы больных шизофренией по клиническим формам заболевания. В группе больных параноидной шизофренией были выявлены увеличение числа Т-хелперов и уменьшение числа Т-супрессоров, в группе больных малопрогредиентной шизофренией обнаружено уменьшение общего числа Т-лимфоцитов; число же клеток-киллеров у больных всех групп не отличалось от такового у здоровых.

При изучении функционального состояния Т-лимфоцитов у больных шизофренией обнаружено снижение пролиферативной активности Т-лимфоцитов в ответ на стимуляцию неспецифическими митогенами [Коляскина Г.И., Пивоварова А.И., 1974; Фетисова Т.К., 1978; Коляскина Г.И., Бурбаева Г.Ш., 1979]. Более того, активным индуктором сниженной пролиферативной активности Т-лимфоцитов оказалась сыворотка крови больного и присутствовавшие в ней антитимические антитела [Бабаян Н.Г., 1977; Пивоварова А.И., Мазнина Т.П., 1977]. Упомянутые авторы в модельных опытах in vitro продемонстрировали тормозящее действие сыворотки крови больного шизофренией на лимфоциты периферической крови здорового человека: пролиферативная активность этих клеток в ответ на неспецифические митогены (фитогемагглютинин, конканавалин А) в присутствии сыворотки крови больного шизофренией оказалась достоверно сниженной по сравнению с таковой в присутствии аутологичной сыворотки. Это дало основание предположить, что в снижении пролиферативной активности лимфоцитов при шизофрении определенную роль играют антитимические антитела. Такие антитела, активно взаимодействуя с антигенами Т-клеток, могут служить препятствием для взаимодействия митогена с поверхностными структурами этих же клеток. Аналогичное действие могут оказывать и противомозговые антитела, которые в силу общности антигенов мозга и вилочковой железы (тимуса) также будут взаимодействовать с Т-лимфоцитами. Само подавление антителами способности лимфоцитов отвечать пролиферацией на стимуляцию митогенами может быть обусловлено как прямым экранированием антителами рецепторов для митогенов, так и цитотоксическим действием антител на часть популяции Т-клеток (нельзя исключить и сосуществование или последовательное проявление обоих этих процессов по мере развития шизофренического психоза).

Данные о снижении функциональной активности Т-лимфоцитов крови при шизофрении были полностью подтверждены во многих работах [Schin-dler L. et al., 1985; Muller N. et al., 1986; Ganguli R. et al., 1987, 1989; Moises H.W. et al., 1987; Theodoropoulou-Vaidaki S. et al., 1988].

Как уже отмечалось, одной из функций Т-лимфоцитов является продукция ИЛ-2. Отмечено значительное снижение продукции ИЛ-2 лимфоцитами крови у больных шизофренией по сравнению с таковым у здоровых [Секирина Т.П. и др., 1989; Villeman F. et al., 1986, 1987; Ganguli R. et al., 1987, 1989; Kolyaskina G.I. et al., 1987]. Более того, оказалось, что выраженность нарушения синтеза ИЛ-2 зависит от типа течения заболевания и прогредиентности шизофрении. Наиболее значительное снижение продукции ИЛ-2 было отмечено у больных в остром психотическом состоянии, когда в крови обнаруживаются аутоантитела к одному или нескольким аутоантигенам, что является доказательством углубления нарушений в иммунной системе больного при обострении шизофрении.

Несмотря на то что одним из первых иммунологических показателей, изученных у больных шизофренией, было наличие противомозговых антител, продуцирующие их, В-лимфоциты стали объектом углубленного исследования лишь в последние годы [Потапова В.А., 1985, 1986; Потапова В.А., Трубников В.И., 1987; Kolyaskina G.I. et al., 1987, 1989, 1990; Theodoropoulou-Vaidaki S. et al., 1988]. Было установлено, что количество В-клеток в периферической крови больных шизофренией повышено и при этом значительно увеличено число В-клеток, синтезирующих иммуноглобулины [Mach M.D., Schutt С., 1983, 1985; Kolyaskina G.I. et al., 1987, 1989].

Приведенные данные позволяют сделать заключение, что при шизофрении имеют место снижение функциональной активности Т-лимфоцитов и гиперактивация В-лимфоцитов. Сходные изменения иммунной системы часто наблюдаются при аутоиммунных заболеваниях и заболеваниях с аутоиммунным компонентом. В связи с этим вышеприведенные данные можно использовать как доказательство существенной роли аутоиммунных реакций в патогенезе рассматриваемого заболевания. Несмотря на достаточную определенность изложенных результатов, возникают вопросы, связанные с возможной иммуномодулирующей активностью психотропных препаратов. Предполагается, в частности, что нейролептики могут изменять некоторые иммунологические параметры.

Изучение прямого влияния in vitro нейролептиков на функциональную активность лимфоцитов крови здоровых показало, что аминазин и мажептил ингибируют пролиферативную активность этих клеток [Миткевич С.П., 1981], а стелазин тормозит не только пролиферативную активность Т-лимфоцитов, но и продукцию ими ИЛ-2 [Андросова Л.В., 1991].

Изучение влияния психотропных препаратов на число Т-супрессоров и уровень антитимических IgG и IgM у больных шизофренией позволило выявить изменения аналогичной направленности — снижение числа Т-супрессоров у больных при продолжительном лечении психотропными препаратами, частичное восстановление их числа через 3 нед после прекращения лечения и повторное снижение через 3 нед после возобновления лечения. Несколько иные данные были получены при изучении уровня антитимических IgG и IgM у тех же больных. Уровень IgG и IgM был высоким у больных, постоянно (в течение года) принимающих психотропные препараты, значительно снижался после прекращения лечения и вновь поднимался после его возобновления лечения.

Таким образом, исключить влияние психотропных препаратов и их метаболитов на механизмы, приводящие к изменениям иммунной системы больного шизофренией, нельзя, хотя, с нашей точки зрения, такое влияние только подчеркивает патогенетическую сущность как иммунологических сдвигов, так и действия антипсихотических лечебных средств.

Система HLA и шизофрения. Данных о четкой и хорошо воспроизводимой связи антигенов HLA-системы с каким-либо психическим заболеванием, в том числе и с шизофренией, пока не получено, а имеющиеся — весьма противоречивы [Миткевич С.П., 1980; Grow R.R. et al., 1979].

На материале шведской и чешской популяций обнаружена положительная ассоциация шизофрении с HLA-A9 [Eberhard G., Franzen G., Low В., 1975; Ivanyi D. et al., 1976, 1978]. Итальянские авторы [Cazzulo C.L. et al., 1974; Smeraldi E., 1978], изучавшие население своей страны, установили повышение частоты HLA-A11 и снижение частоты A3 и А10 среди больных шизофренией. В чешской популяции, помимо положительной ассоциации болезни с А9, найдена также ассоциация болезни с А28 и с антигенами третьего сублокуса HLACW4. Некоторая разноречивость данных относительно связи шизофрении с упомянутыми антигенами системы HLA не исключает возможность выявления в дальнейшем такой связи с антигенами двух других сублокусов HLA-системы — D или С.

Итальянские авторы получили данные об эффективности терапии психотропными препаратами в зависимости от фенотипа HLA: более эффективной оказалась терапия больных шизофренией, имеющих в фенотипе антиген HLA-A1 и менее эффективной у больных с HLA-A2. Связи рассматриваемых антигенов с терапией касались и F.Melzer и др. (1989), которые рассматривали наличие HLA-D44 как фактор риска развития при шизофрении нейролептического паркинсонизма. Но попытки P.Wright (1996) воспроизвести последние данные не увенчались успехом, в связи с чем они пришли к заключению, что антигены HLA-системы не играют сколько-нибудь важной роли в механизмах развития паркинсонизма, связанного с приемом нейролептиков.

Разноречивость результатов, полученных различными авторами при исследовании шизофрении в целом, до некоторой степени могут объяснить исследования разных форм шизофрении. С.П.Миткевич (1981) установила, что непрерывнотекущая и приступообразная формы шизофрении характеризуются значимой ассоциацией с разными HLA-антигенами: непрерывный тип ее течения чаще ассоциируется с HLA-A10, тогда как HLA-B12 чаще сочетается с приступообразно текущей шизофренией. Было показано также, что существует статистически значимая связь определенных антигенов и гаплотипов HLA-системы с типом ремиссии при приступообразных формах шизофрении: благоприятный исход приступов чаще имеет место у больных с антигенами А1 и В8 и в особенности при сочетании антигенов А1 и В8, а также А2 и В12 у одного и того же больного. Сочетание антигенов А2 и В5 значительно чаще встречается у больных шизофренией с неблагоприятным исходом приступа.

Новые данные в рассматриваемой области получили турецкие исследователи [Erkan M. et al., 1996]. Они изучали частоту распределения HLA-антигенов у больных с параноидной и недифференцированной формами шизофрении. Статистически значимое увеличение частоты HLA-A10, АН и А29 и статистически значимое уменьшение частоты HLA-A2 были выявлены в общей группе больных шизофренией по сравнению с таковыми у здоровых. Сходные результаты в отношении первых двух антигенов получили одновременно M.E.Ozcan и др. (1996), но они отметили снижение А2 антигена.

Использование иммуномодуляторов в лечении больных шизофренией. Изучение показателей иммунного статуса больных в динамике позволило выявить значительные их колебания на разных этапах заболевания. При этом величины иммунологических показателей, близкие к значениям, характерным для здоровых, часто обнаруживаются у больных, находящихся в состоянии ремиссии. Это дало основание сделать вывод об обратимости нарушений иммунной системы у больных шизофренией и обосновать лечебное использование иммуномодуляторов. Использование такого иммуномодулятора, как левамизол [Авруцкий Г.Я., Мосолов С.Н., 1985; Секирина Т.П. и др., 1988; Стукалова JI.A. и др., 1988] в комбинации с основной антипсихотической терапией приводило к нормализации иммунологических показателей у всех леченых пациентов, а в ряде случаев и к улучшению их психического состояния. Поскольку левамизол не обладает антипсихотическими свойствами, его положительное воздействие можно объяснить только нормализацией Т-системы иммунитета, оказывающей в свою очередь регулирующее влияние на процесс антителообразования, в том числе на продукцию антител к лекарственным препаратам.

В связи с последним необходимо отметить, что в ряде работ были получены данные об образовании антител к некоторым психотропным препаратам [Гамалея Н.Б. и др., 1986, 1989; Кушнер С.Г. и др., 1988]. Кроме того, было показано, что они могут участвовать в формировании резистентности больных к терапии. Поэтому в условиях корригированного иммуномодуляторами иммунологического гомеостаза в организме больного восстанавливается и способность адекватно отвечать на проводимую психотропными препаратами терапию.

Аффективные заболевания. При этих заболеваниях в отличие от шизофрении иммунологические исследования проводились не столь широко, и соответствующая гипотеза развития этих заболеваний появилась в последнее десятилетие [Holden R.J., Pakula I.S., Mooney Ph.A., 1997]. Основную роль в развитии аффективных нарушений авторы этой гипотезы отводят взаимодействию инсулина, цитокинов (белков острой фазы воспаления, интерлейкинов, интерферонов) и опиоидных пептидов с последующим их влиянием на энергетический метаболизм в мозге и нейротрансмиссию. Однако эта гипотеза требует подтверждения и уточнения. Вместе с тем еще до появления упомянутой гипотезы в этой области имелись заслуживающие внимания работы.

В ряде исследований было установлено, что при депрессии значительно снижаются показатели клеточного иммунитета по сравнению с таковыми у здоровых [Maes M. et al., 1989, 1992; Irwin M. et al., 1990; Hickie I. et al., 1993, 1995]. Авторы этих работ высказали предположение, что обнаруженные иммунные сдвиги могут отражать такие нарушения иммунного статуса, которые определяют более частое возникновение у больных депрессией разнообразных заболеваний, связанных с нарушением функции иммунной системы (рака, инфекционных болезней и т.п.). В последующих публикациях эти данные не подтвердились. Одновременно с этим были получены результаты, свидетельствующие о наличии при депрессии признаков активации иммунной системы — умеренного лейкоцитоза, нейтрофилии и моноцитоза [Maes M. et al., 1992; Joyce P.R. et al., 1992]; повышенной продукции ИЛ-1 в стимулированных митогеном культурах лимфоцитов крови и в плазме [Maes M. et al., 1991; 1993]; повышенного уровня растворимых рецепторов к ИЛ-2 в сыворотке крови [Maes M. et al., 1991, 1992, 1993]; активации В-системы иммунитета и повышенного титра аутоантител к фосфолипидам [Maes M. et al., 1992, 1993]; более высокого уровня простагландинов [Calabrese J.R. et al., 1986]; увеличения уровня IgM, IgG, СЗ- и С4-компонентов комплемента [Joyce P.R. et al., 1992]; специфического изменения белков острой фазы воспаления, которое характеризуется гипергаптоглобулинемией и гипотрансферринемией [Maes M. et al., 1993].

При изучении числа Т-лимфоцитов (и их подклассов) и В-лимфоцитов было обнаружено, что у больных депрессией увеличиваются пропорция и абсолютное число Т-лимфоцитов-хелперов, уменьшается число Т-лимфоцитов-супрессоров и соответственно увеличивается показатель соотношения Т-хелперы/Т-супрессоры по сравнению с таковым у здоровых. При этом изменение упомянутых параметров наиболее выражено у больных депрессией, резистентных к проводимой терапии антидепрессантами: изученные показатели отличались от таковых не только у здоровых, но и больных депрессией, адекватно реагирующих на проводимую терапию [Maes M. et al., 1977]. При изучении пролиферативной активности лимфоцитов в ответ на митогены у больных большой депрессией были получены противоположные результаты, ибо в половине работ было установлено снижение функциональных способностей клеток у больных по сравнению с таковыми у здоровых [Caldwell C.L., Irwin M., Lohr J., 1991; Inglot A.D. et al., 1994; Maes M., 1995], а в другой половине таких различий обнаружено не было, но в одной из работ была выявлена статистически значимая обратная корреляция между уровнем индуцированной митогеном пролиферации лимфоцитов и тяжестью депрессии [Maes M. et al., 1993]. Активность и число естественных киллеров при депрессии значительно снижены [Irwin M. et al., 1990].

Среди факторов, осложняющих интерпретацию результатов иммунологических исследований при депрессии, следует упомянуть клиническую гетерогенность этого заболевания, а также несопоставимость выборок больных и контрольных групп по некоторым параметрам. Во многих исследованиях, например, больные были значительно старше лиц контрольной группы; в некоторых госпитализированные больные (т.е. с более тяжелой формой депрессии) сопоставлялись с амбулаторными (а значит, и с более легкой формой депрессии). Факторами, которые также осложняют эту оценку, являются разнообразие использованных иммунологических методов и их клиническая значимость.

Исследования иммунологических показателей при аффективных нарушениях включали изучение роли в их генезе генетических факторов [Payne R., Rolfs M.K., 1958; Perris С., 1968; Bennahum DA. et al., 1976; Shapiro R.W. et al., 1976; Covaerts A., Mendlewicz J., Verbanck P., 1977; Julien R.A. et al., 1977; Stember R.H., Fieve R.R., 1977; Rafaelsen O.J. et al., 1978; Beckman L., 1978; Johnson G., 1978; Smeraldi E. et al., 1978; Zvolsky P. et al., 1978]. Для этой цели брали показатели системы HLA. Полученные при изучении маниакально-депрессивного психоза данные оказались весьма неопределенными, и четко выявляемой ассоциации каких-либо антигенов HLA-системы с этим заболеванием или с одним из его вариантов установлено не было. Возможно, ассоциации антигенов HLA-системы с маниакально-депрессивным психозом опосредованы некоторыми этническими факторами, которые обычно не учитываются.

Рассматривая иммунный статус больных с аффективными расстройствами, нельзя не заметить, что у больных с аффективными нарушениями, особенно с биполярными, часто обнаруживается аутоиммунный тиреоидит и выявляются антитиреоидные антитела [Nemeroff Ch.В. et аl., 1991]. Но антитиреоидные антитела появляются и при лечении аффективных расстройств карбонатом лития [Emersen C.H. et al., 1973; Lindstedt G. et al., 1977; Albrecht J., Hopf U., 1982; Lazarus J.H. et al., 1982], с которым связывают возникновение гипотиреоидизма [Smigan L. et al., 1984; Calabresc J.R. et al., 1985; Myers D.H. et al., 1985]. В ряде работ были сделаны попытки изучить антитиреоидные аутоантитела до начала и после терапии карбонатом лития. Однако они продемонстрировали отсутствие связи между этими параметрами [Smigan L. et al., 1984; Myers D.H. et al., 1985; Haggerty J. et al., 1990; Spivak B. et al., 1991; Rapaport M.H. et al., 1994].

Поскольку гормоны коры надпочечников (кортизол и др.) являются иммуносупрессорами, ряд работ был посвящен изучению связи этого звена эндокринной системы с иммунным статусом при аффективных заболеваниях. Последние данные свидетельствуют о том, что стероиды надпочечников оказывают не только супрессирующее, но и модулирующее влияние на иммунную систему.

В связи с наличием данных, подтверждающих важную и комплексную роль нейроэндокринной системы в регуляции иммунной реакции, целесообразно проведение специальных исследований, направленных на изучение взаимодействия нейроэндокринной и иммунной систем у больных с аффективными нарушениями.

Старение и болезнь Альцгеймера. В литературе имеются сведения о том, что возрастные изменения иммунной системы начинаются довольно рано — в 30-летнем возрасте [Бутенко Г.М., 1993]. Они прежде всего касаются популяции Т-лимфоцитов. Такие сдвиги, естественно, рассматриваются многими учеными как следствие инволюции вилочковой железы, начинающейся в этом возрасте. В связи с этим следует напомнить, что тимусзависимые Т-лимфоциты составляют 70 % всех лимфоцитов иммунной системы. В дальнейшем возрастные изменения иммунной системы проявляются в снижении гуморального и клеточного иммунного ответа на чужеродные антигены, увеличении частоты возникновения и выраженности клеточных и гуморальных аутоиммунных реакций, уменьшении способности к развитию иммунологической толерантности, повышении уровня циркулирующих иммунных комплексов. Последнее может быть связано как с биологическими и физико-химическими особенностями иммунных комплексов, затрудняющими их поглощение клетками системы мононуклеарных фагоцитов, так и с возрастными изменениями самих мононуклеарных фагоцитов [Бутенко Г.М., Терешина О.П., 1992; Коляскина Г.И. и др., 1996; Ennist D.L., 1990]. Некоторые авторы [Чекнев С.Б., Ковальчук Л.В., 1987; Чередеев А.Н., Ковальчук Л.В., 1991; Бутенко Г.М., Терешина О.П., 1992; Бутенко Г.М., 1993; Коляскина Г.И. и др., 1996] отмечают, что в процессе старения организма обнаруживается некоторое снижение как общего числа лимфоцитов в периферической крови, так и количества Т-лимфоцитов, изменение соотношения Т-хелперов/Т-супрессоров, снижение способности лимфоцитов к пролиферации при их стимуляции антигенами, митогенами и продукции ИЛ-1 и ИЛ-2.

Представляют интерес исследования, связанные с изучением роли системы иммунитета в обеспечении жизнедеятельности организма на разных этапах его жизни по показателю зависимости возрастной смертности и иммунной реактивности [Бутенко Г.М., 1993]. Наименьшему показателю смертности в пубертатном возрасте (11—12 лет) соответствуют наивысшая способность к иммунному ответу на чужеродные антигены и наименьшая способность к развитию аутоиммунных реакций. Авторы подчеркивают, что при изучении иммунологических параметров у людей, доживших до глубокой старости, следует иметь в виду, что в этот период начинает сказываться эффект популяционной селекции: во взятой для исследования выборке остаются только наиболее здоровые индивидуумы, относящиеся к так называемой иммунологической элите. Известно, например, что иммунологические показатели у клинически здоровых лиц старше 90 лет оказываются намного лучше, чем у людей предыдущего десятилетия жизни. Иногда они соответствуют показателям 50-летних. Очевидно, что до столь преклонного возраста доживают лишь люди с наиболее сохранной иммунной системой.

В связи с данными об изменении функции иммунной системы в процессе старения возникли и предположения об участии иммунных механизмов в развитии болезней головного мозга, с