ИНДИВИДУАЛЬНАЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ПСИХОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИМ СОЕДИНЕНИЯМ

М. Е. Вартанян (1977)

Исследование индивидуальной чувствительности к психотропным веществам выдвинулось в ряд наиболее важных проблем современной психофармакологии. Это обусловлено значительным и все возрастающим разнообразием психотропных препаратов, быстро расширяющимся контингентом лиц, пользующихся этими средствами, чрезвычайно широким наследственным биохимическим полиморфизмом человеческих популяций, которые обусловливают разнообразие ксенобиотических реакций организма. Эти факторы прежде всего определяют выраженную межиндивидуальную вариабельность психо-фармакологических ответов как у здоровых лиц, так и у больных.

Индивидуализация в назначении психотропных соединений является основой рациональной фармакотерапии психических болезней, к которой всегда стремится практический врач. Последний в своей повседневной практике сталкивается с огромным разнообразием форм фармакологического ответа — от полной нечувствительности до тяжелейших побочных эффектов. Изучение индивидуальной чувствительности к психотропным препаратам и особенно антидепрессантам не только имеет большое практическое значение, но и позволяет исследовать биологические механизмы развития многих психических заболеваний, понять их химическую природу. Кроме того, изучение индивидуальной (наследственной) чувствительности к фармакологическим препаратам открывает широкие перспективы в понимании фундаментальных процессов взаимодействия организма с факторами внешней среды (фармакогенетика).

Несмотря на бурное развитие клинической психофармакологии, критерии выбора наиболее адекватного для конкретного больного лекарства и его доз оставались до последнего времени недостаточно разработанными и ограничивались эмпирическими клиническими оценками. То же относится и к критериям выбора оптимальной для данного больного дозы используемого лекарственного препарата. Важными являются также попытки индивидуальной предикции терапевтических и побочных эффектов психотропных веществ, основанные на объективных клинических или лабораторных тестах. Первые надежды на решение этих проблем появились 10—15 лет назад, когда были разработаны специфические и высокочувствительные методы определения уровня психотропных лекарственных средств в биологических жидкостях и тканях организма человека.

Основными из этих методов являются пламенная фотометрия, спектрофлюорометрия, хроматография (тонкослойная, газожидкостная высокого давления, жидкостная и др.), масс-спектрометрия, масс-фрагментография, радиоиммунный и радиорецепторный методы. Все они в настоящее время получили широкое распространение, а некоторые из них могут быть доступны для широкого практического использования в клиниках.

Первые исследования содержания психотропных препаратов в плазме крови лиц, получавших одинаковые дозы этих препаратов, продемонстрировали значительную межиндивидуальную вариабельность уровня как исходного препарата, так и его метаболитов. Так, для нейролептиков фенотиазинового ряда была показана межиндивидуальная вариабельность, достигающая 8—16-кратных различий; для трициклических антидепрессантов — 20-30-кратных; для транквилизаторов бензодиазепинового ряда — 15—20-кратных. Данные межиндивидуальной вариабельности, по критерию равновесной концентрации (steady-state) в плазме крови больных шизофренией клозапина, полученные во Всесоюзном научном центре психического здоровья АМН СССР, свидетельствуют о том, что клинически «однородные» больные, получавшие одинаковые дозы препарата (100 мг ежедневно), существенно отличаются друг от друга по уровню steady-state (фармакокинетический параметр, характеризующий содержание препарата в плазме крови при насыщении им организма после многократного введения). Эти межиндивидуальные различия были 10—15-кратными.

Многочисленные попытки обнаружить зависимость между уровнем психотропных препаратов в плазме крови или моче и клиническими критериями эффективности лечения пока не привели к однозначным результатам. Становится все более очевидным, что установление таких корреляций требует соблюдения многих условий, которые не всегда возможно обеспечить или выполнить. Так, психотропный препарат должен вызывать эффект сам, а не через посредство своих метаболитов, не должна возникать толерантность на уровне рецепторов и мест связывания препарата, концентрация свободного (не связанного) препарата в плазме крови должна соответствовать концентрации несвязанного препарата в рецепторных местах связывания (другими словами, должно существовать равновесие между уровнем препарата в плазме крови и тканях, достигаемое после определенного срока его приема), клинические эффекты действия препарата должны быть точно измеряемы, необходим учет факторов, модифицирующих взаимоотношение количества препарата в плазме крови с его клинической эффективностью (к таким факторам могут быть отнесены другие препараты, принимаемые больными в тот же период времени, ненормальное связывание препарата плазменными тканевыми белками, этап болезни и др.), должны быть известны особенности фармакокинетики препарата.

В проектах, разрабатываемых в рамках международных программ ВОЗ по психофармакологии и нейробиологии, проблемам индивидуальной чувствительности к психотропным препаратам уделяется значительное место. Многие достигнутые в этой области результаты были получены в процессе развития именно этих международных программ.

На основе полученных данных можно утверждать, что существует определенный диапазон (так называемое терапевтическое окно) концентрации психотропных препаратов в плазме крови. В пределах этого диапазона достигается оптимальный терапевтический эффект при лечении больных. Например, установлено, что «терапевтическое окно» для нортриптилина составляет 50—180 нг/мг. Понятно, что представление о «терапевтическом окне» основано на вероятностных результатах и не может быть использовано для достоверных индивидуальных оценок. Накопленный опыт фармакокинетических исследований свидетельствует о том, что число психотропных препаратов, в отношении которых существует необходимость мониторинга их содержания в крови, пока ограничено. Так, постоянный контроль концентрации лития в плазме крови считается оправданным при регулярном приеме препарата в целях профилактики аффективных состояний, что позволяет избежать побочных эффектов и предупредить возможность обострения психоза. Также можно считать доказанной необходимость определения количества антиэпилептических средств (например, фенитоина и др.), поскольку показано, что снижение уровня препарата в плазме крови приводит к учащению судорожных припадков.

Известно, что на количество препаратов и их метаболитов в плазме крови влияет присутствие в биологических жидкостях других лекарственных соединений, поступающих в организм в процессе сопутствующей терапии. Производные фенотиазинов и бутирофенонов способствуют повышению содержания трициклических антидепрессантов в плазме крови, а наличие барбитуратов, алкоголя и никотина приводит к снижению количества в плазме крови антидепрессантов этой группы. Такие закономерности объясняются конкурентным вытеснением антидепрессанта из связанной с белками фракции и изменениями метаболизма. Однако это не распространяется на комбинацию бензодиазепины — антидепрессанты. Обнаружено, что производные бензодиазепинов существенно не влияют на метаболизм трициклических антидепрессантов.

Доказано, что, вопреки распространенному мнению, значительно большее число больных, судя по уровню препаратов в их крови, получает недостаточные дозы, чем пациенты, которые испытывают последствия передозировок.

В отношении большинства психо-тропных средств проблема их мониторинга является главным направлением дальнейших специальных исследований. Такие исследования обязательно включают в себя следующие этапы: 1) разработка специфических и высокочувствительных методов определения препарата, выбор наиболее адекватного из них для измерения количества конкретного лекарственного средства в плазме крови; 2) длительное изучение динамики содержания данного препарата в плазме крови, слюне или моче, разработка адекватных фармакокинетических моделей для оценки его фармакологических эффектов; 3) изучение клинико-фармакокинетических корреляций, определение зависимостей доза-уровень в плазме крови-клинический эффект-побочный эффект; 4) разработка практических рекомендаций по мониторингу конкретных психо-тропных веществ с учетом его стоимости и целесообразности.

Если в результате исследований, проведенных в указанных направлениях, удается доказать целесообразность мониторинга, то возникает новый вопрос: где и кто может провести эти исследования? Многие фармацевтические компании в настоящее время производят «киты» (реагенты в комплекте всех ингредиентов реакций), существенно облегчающие саму технику определения концентрации препарата. Делаются также попытки организации «службы изменения концентраций препарата» на базе крупных больниц или отделов клинической фармакологии. Подобные службы создаются по тому же принципу, на основе которого во многих странах существуют исследовательские центры по мониторингу различных цитогенетических и биохимических наследственных дефектов.

Установлено, что огромный биохимический и генетический полиморфизм человеческих популяций теоретически может обусловливать индивидуальную чувствительность к лекарствам. Это находит свое отражение в широком фармакологическом полиморфизме, свойственном разным популяциям. Однако выявить этот полиморфизм на основе клинических оценок индивидуального фармакологического ответа трудно. Гораздо большие возможности для такого анализа открываются при изучении метаболических спектров психотропных лекарств, возникающих в организме больных после их приема. Так, во Всесоюзном научном центре психического здоровья АМН СССР было показано, что введение одинаковых доз хлорпромазина приводит к образованию в моче различных больных разных по качеству и количеству метаболитов этого препарата. При определении концентраций всего лишь 5 (из 30 идентифицированных в организме) метаболитов хлорпромазина не удалось установить у больных полного сходства по спектру метаболитов в моче. Другими словами, даже при таком определении обнаруживаются значительные межиндивидуальные различия в спектре метаболитов, что может иметь отношение к особенностям индивидуальной чувствительности к хлорпромазину.

Первые доказательства связи между отдельными метаболитами и клинической эффективностью были получены при определении окисленных продуктов флуфеназина в плазме крови больных шизофренией. Предварительные данные свидетельствуют о том, что имеется прямая зависимость между уровнем 8-ОН-флу-феназина в моче и терапевтической эффективностью. Аналогичные результаты были получены при изучении содержания окисленных продуктов хлорпромазина в эритроцитах больных шизофренией. Установлено, что различные психо-тропные вещества метаболизируются в организме в разной степени. Например, бензодиазепины, как известно, элиминируются из организма посредством биотрансформации в виде метаболитов 1, 2 или 3-го порядка. В связи с этим изучение механизмов и времени элиминации психотропных препаратов может оказаться одним из перспективных методов оценки индивидуальной чувствительности к ним.

После открытия С. Pert и S. Synder в 1973 г. опиатных рецепторов, а затем бензодиазепиновых рецепторов [Мо-her H., Ocaha Т., 1977] последовала серия исследований, показавших существование многих нейрональных рецепторов к таким психотропным препаратам, как галоперидол, имипрамин и др. При изучении механизмов связывания, например, производных бензодиазепинов с соответствующими рецепторами выявлено, что это связывание имеет специфический, стереохимический и обратимый характер. Более того, установлено, что способность каждого бензодиазепинового производного связываться со своим рецептором коррелирует с терапевтической эффективностью препарата. Анализ механизмов связывания психотропных веществ (лигандов) с нейрональными рецепторами может оказаться эффективным инструментом не только для понимания механизмов индивидуальной чувствительности к лекарственным препаратам, но и в создании новых классов психотропных соединений.

Базисные исследования, проведенные в этой области, позволили установить ряд важных факторов: широкое представительство различных рецепторов к психофармакологическим препаратам в разных участках головного мозга, взаимодействие многих лекарств с рецепторами к основным нейротрансмиттерам, выделение из общей массы сайтов связывания так называемых эффективных рецепторов и др. Попытки идентифицировать специфические нейрональные рецепторы к психотропным препаратам и поиски эндогенных физиологически активных психотропных веществ являются наиболее стимулирующими направлениями фундаментальных исследований, которые будут иметь в будущем большое практическое значение.

Среди многих факторов, определяющих индивидуальную чувствительность к психотропным веществам (диета, путь введения, время суток, взаимодействие с другими лекарствами и др.), генетические факторы также играют существенную роль. Многие фармакокинетические параметры этих препаратов (адсорбция, распределение в организме, метаболизм, связывание с белками, экскреция) находятся под генетическим контролем. Поскольку каждый из этих параметров вовлечен в формирование интегративного фармакологического ответа, то в наследственной детерминации индивидуальной чувствительности должно участвовать большое число генов. Поэтому считается, что индивидуальная чувствительность к психотропным препаратам наследуется полигенно. Анализ фармакокинетических параметров, равно как и другие экспериментальные данные, подтверждает полигенную природу наследования индивидуальной чувствительности к психотропным препаратам.

С помощью близнецового метода показано, что при одинаковой дозе нортриптилина его концентрация в плазме крови одинаковая у монозиготных и разная — у дизиготных близнецов.

Современные фундаментальные психофармакогенегические исследования направлены на установление тех дискретных ферментативных или фармакокинетических механизмов, которые составляют полигенный пул наследственных факторов, детерминирующих фармакологический ответ [Снежневский А. В., Вартанян М. Е., 1979].

Предсказание (предикция) индивидуальных эффектов психотропных веществ всегда была и остается одной из главных проблем клинической психофармакологии. За последние 15 лет предпринимались многочисленные попытки предсказать индивидуальные реакции организма на психофармакологические средства, используя как клинические, биохимические, так и фармакокинетические критерии. Однако результаты подобных исследований оказались малоэффективными. Имея в виду полигенный тип наследования психофармакологических ответов, следует ожидать, что предикция психофармакологических эффектов должна основываться на анализе интегративных данных, объединяющих различные фармакологические параметры.

Такой подход к предсказанию индивидуальных эффектов психотропных веществ был разработан во Всесоюзном научном центре психического здоровья АМН СССР в 1977 г. Смысл этого подхода состоит в попытке после введения одной дозы психотропного препарата предсказать его терапевтическую эффективность у конкретного больного. Для проверки такой возможности была создана общесоюзная программа с участием институтов и кафедр психиатрии Москвы, Ленинграда и Львова.

Каждому больному шизофренией в условиях психиатрического стационара вводили одну дозу клозапина (100 мг). Вслед за этим в течение 1 нед регистрировали клинические, электроэнцефалографические и фармакокинетические параметры. Затем в течение последующих 2 мес все больные лечились клозапином при применении фиксированных доз. По окончании 2 мес лечения оценивалась индивидуальная клиническая эффективность этого препарата. Все включенные в исследование больные в конце 2-го месяца лечения в зависимости от достигнутого терапевтического эффекта были разделены на две группы: а) резистентные к терапии, б) с хорошим эффектом. Эти две группы были подвергнуты ретроспективному анализу на основе корреляции между терапевтической эффективностью после 2-месячного лечения и клиническими, электроэнцефалографическими и фармакокинетическими показателями, зарегистрированными после введения одной первой дозы клозапина. Данные, полученные после введения этой дозы, обрабатывались с помощью специальных методов, разработанных во Всесоюзном научном центре психического здоровья АМН СССР. Эти методы включали анализ 27 клинических признаков, 38 фармакокинетических параметров и 11 показателей ЭКГ Результаты корреляционного и кластерного анализа использовались для построения дискриминантной функции. В итоге вся сумма данных выражалась в интегративном цифровом показателе. Величина этого показателя сопоставлялась с терапевтической эффективностью лечения, достигнутой через 2 мес [Vartanian M., 1982].

Полученные корреляции (г=0,792) свидетельствуют о связи указанного интегративного показателя с терапевтической эффективностью. Однако даже установленная высокая степень корреляции не давала оснований для индивидуальной предикции. Для этого было необходимо построение дискриминантной функции. Оказалось, что линия, построенная на основе дискриминантной функции, весьма удовлетворительно разделяет группу на положительно и отрицательно прореагировавших на клозапин больных. Анализ дискриминантной функции показал, что шанс ошибиться в индивидуальной предикции при использовании рекомендуемого подхода составляет лишь 16 %. Таким образом, разработанный метод индивидуальной предикции клинической эффективности лечения психотропными препаратами можно оценить как весьма перспективный для использования практическими врачами при определении индивидуального прогноза психофармакологических эффектов. Для этого необходимо его дальнейшее техническое упрощение, позволяющее применение такого подхода в условиях практического здравоохранения.

Изучение индивидуальной чувствительности ставит своей задачей дальнейшую оптимизацию терапевтических подходов с выявлением закономерностей, которые могли применяться при лечении психофармакологическими препаратами. Принято считать, что одним из рациональных подходов оптимизации терапии является использование фармакокинетических данных, которые позволяют «контролировать» проводимое лечение, а следовательно, осуществлять в определенной степени «управление» терапией.

Известно, что проблема управления лечением на основе зависимости эффекта от дозы препарата и его содержания в организме привлекает внимание исследователей в различных областях медико-биологической науки. Необходимость более глубокого анализа количественной стороны лечебного действия препаратов осознавалась параллельно с накоплением знаний о механизмах действия различных фармакологических соединений.

Одним из наиболее важных вкладов фармакокинетики в психофармакологию явился установленный К Sjoqvist (1971) факт, что стандартная доза трициклического антидепрессанта приводит к появлению у различных больных значительного разнообразия стабильных концентраций этого вещества в плазме крови. Это привело к возникновению новых проблем, связанных с повседневным использованием психофармакологических препаратов, а следовательно, необходимостью осуществления лабораторного контроля широко распространенных в клинической практике психотропных и, в частности, антидепрессивных лекарственных средств с целью возможной оптимизации проводимой терапии. Это свидетельствует о взаимосвязи научного поиска по изучению индивидуальной чувствительности и клинической практики, что со всей очевидностью подтверждает высокое значение исследовательских усилий для практического здравоохранения.