БИОХИМИЧЕСКИЕ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ДЕПРЕССИВНЫХ СОСТОЯНИЙ

М. Е. Вартанян (1970)

Огромное число публикаций последних лет свидетельствуют о все возрастающем интересе как клиницистов, так и биологов к проблеме депрессивных состояний. Причины этого хорошо известны. С точки зрения биологических исследований наиболее важными представляются следующие два обстоятельства: 1) достаточная четкость клинических критериев для отграничения депрессивных состояний; 2) широкий спектр антидепрессивных средств, несомненно выявивший важную роль биологических механизмов в развитии депрессий.

В настоящей статье будут затронуты лишь некоторые вопросы большой и многосторонней проблемы биологической сущности аффективных расстройств. Хорошо известно, что эмоции — одно из наиболее филогенетически древних образований нервной деятельности, свойственных как человеку, так и животным. Это дает основание предполагать существенную зависимость эмоций от наследственных факторов. В последнее время появились исследования по генетике поведения животных, подтверждающие такую точку зрения.

Brodhurst (1967 г) был проведен гибридологический анализ наследования уровня эмоциональных реакций у крыс. В результате скрещивания удалось получить две линии животных, резко отличающихся по уровню «эмоциональности», которая тестировалась по числу актов дефекации в ответ на стрессовые раздражители (рис. 1).

Из рисунка видно, что к 15-му поколению устанавливается стабильный уровень различий в «эмоциональности» у 2 линий крыс. Тот факт, что у крыс 15-го поколения устанавливаются постоянные различия и не отмечается возврата к первоначальному уровню «эмоциональности», свидетельствует об участии многих генов (полигении) в формировании этого признака. Аналогичные доказательства роли наследственных факторов в формировании эмоциональных особенностей получены также на разных породах собак (Scott Fuller, 1965 г.; Marfrey и Dicman, 1965 г. и др.).

Необходимо отметить, что конечная цель любого генетического исследования психозов — познание биологической сущности болезни. Установление генетических закономерностей характера передачи наследственных факторов должно способствовать выяснению патогенетических механизмов заболевания. Поэтому наибольший интерес представляют те данные, которые позволяют подойти к решению вопроса о роли биологических расстройств в возникновении болезни.

С этой точки зрения в генетике аффективных психозов особый интерес представляет проблема пола.

Зависимость частоты возникновения аффективных расстройств от пола была известна давно и подтверждается исследованиями последних лет (Angst, J. Vinokur, Штернберг, Паничева). Можно считать установленным несомненное преобладание женщин среди больных аффективными психозами. Следует рассмотреть три варианта упомянутой зависимости: 1) отсутствие какой-либо зависимости; 2) ограниченная полом зависимость и 3) сцепление с полом.

Какой из этих вариантов характерен для передачи аффективных психозов?

Обычно принято считать, что наследование при МДП имеет доминантный характер с неполной пенетрантностью. Предполагается, что пол может определять пенетрантность. В таком случае анализ только женской группы больных должен дать распределение, приближающееся к ожидаемым на основе расчетов по доминированию. Возникает вопрос, каков же биологический смысл такого распределения? Идет ли речь о наложении функций специфических генов на конституциональный фон женского организма (большая склонность функций к цикличности, особенности гормонального профиля и т. д.), или действительно имеется сцепление одного или нескольких генов с женской Х-хромосомой? Возможность сцепления генов, участвующих в формировании аффективных психозов с Х-хромосомой не может считаться окончательно доказанной. В последние годы появились отдельные работы, в которых предпринимались попытки доказать существование подобного сцепления. В частности J. Vinokur на нескольких семьях было продемонстрировано сцепление наследования МДП с Xg-антигеном (Xg-антиген крови, детерминанта которого локализована в Х-хромосоме). Однако тем же автором наблюдались семьи больных МДП, где подобного сцепления выявить не удалось.

Существуют и другие подходы к анализу этой проблемы. Если действительно сцепление с Х-хромосомой при МДП имеет место, то в пораженных семьях в целом больных девочек должно быть вдвое больше, чем мальчиков. Можно предположить довольно простую модель для проверки сцепления с половыми хромосомами.

Как видно из рис. 2 в парах родителей, где отец болен МДП, а мать здорова, в соответствии с гипотезой сцепления фактора наследования аффективного психоза с Х-хромосомой, тем же заболеванием должны страдать только лишь дочери, поскольку именно они, а не их братья получают Х-хромосому от отца.

0x01 graphic

Рис. 1. Уровень «эмоциональных» реакций у крыс различных линий (Brodhurst, 1967 г.).

0x01 graphic

Рис. 2. Схема наследования сцепленного с Х-хромосомой признака МДП.

Предварительный анализ пяти семей больных МДП, проведенный в генетической группе нашего Института (И. Л. Акопова) подтверждает приведенный выше характер наследования этого заболевания. Все эти соображения касаются анализа аффективных психозов, взятых в целом. Это обстоятельство может в какой-то степени объяснить полиморфизм и противоречивость полученных до настоящего времени результатов. Последние приобретают более упорядоченный вид в том случае, если анализ ведется более дифференцирование в отношении клинических вариантов аффективных расстройств. Это, в частности, касается разделения аффективных психозов на биполярные и монополярные, которое было проведено Hoffman еще в 1921 г. Генетическое и биологическое исследование этих вариантов началось недавно усилиями Angst, Perris, Vinokur и др. Я не предполагаю подробно обсуждать эту проблему. Поэтому ограничусь лишь приведением данных таблицы 1. Из этой таблицы видно, что распределение больных в связи с би- и монополярным течением дает различие по целому ряду других признаков. Очевидно, такой сравнительный путь анализа наиболее продуктивен в дальнейших клинико-генетических исследованиях аффективных психозов и, в частности, депрессивных состояний.

Если считать доказанной роль генетических факторов в развитии аффективных психозов, то неминуемо встает вопрос о тех биохимических механизмах, которые определяют патогенез самого заболевания. Исследования велись в трех основных направлениях: 1) нарушения в обмене моноаминов; 2) нарушения в обмене стероидных гормонов; 3) сдвиги в водном обмене и обмене электролитов.

Я не склонен придавать большого значения двум последним направлениям, поскольку — мне кажется — обнаруженные нарушения в стероидном обмене и обмене электролитов отражают неспецифические сдвиги в организме больных, связанные со стрессовой ситуацией.

Более пристального рассмотрения заслуживают гипотезы, постулирующие нарушения в обмене моноаминов как важный механизм возникновения аффективных расстройств, в частности, депрессии. Большинство доказательств роли катехоламинов и индоламинов в патогенезе депрессий и маний имеет косвенный характер. Это зависит от целою ряда трудностей, связанных с проблемой периферического и центрального «мозгового» метаболизма биогенных аминов.

Суммируя данные многих исследователей, можно охарактеризовать смысл катехоламиновой гипотезы в самом общем виде следующим образом: при депрессиях отмечается функциональная недостаточность норадреналина мозга и, напротив, при маниях — повышенная его активность. В связи с этим, особое значение приобретают доказательства нарушения обмена «центральных» катехоламинов. Один из оригинальных подходов к решению этого вопроса предложен Pletcher (1967 г). Как известно, «стратегия предшественников» сыграла большую роль в изучении метаболических болезней. Именно она легла в основу идеи Pletcher, который предложил лечить больных с депрессивными состояниями большими дозами ДОПА. Однако введение таких доз (до 1 г в день) вызывало у больных выраженные побочные явления. Для устранения последних, автором гипотезы было предложено использовать ингибиторы ДОПА-декарбоксилазы. Эти ингибиторы, не проникая в мозг, тормозили активность периферической ДОПА-декарбоксилазы, не нарушая превращения ДОПА в норадреналин в мозге. На рис. 2 приведена схема пути превращения ДОПА в норадреналин. Следует отметить, что, в отличие от тирозингидроксилазы, два последующие энзима — ДОПА-декарбоксилаза и допамингидроксилаза — не обладают высокой субстратной специфичностью. Но, тем не менее, введение ингибитора ДОПА-декарбоксилазы подавляло активность этого энзима на периферии. Впервые эти исследования были опубликованы весной 1970 г. группой Bunney и Brody. Им удалось показать, что использование описанного выше метода с введением около одного грамма L-ДОПА ежедневно и приблизительно 750 мг ингибитора МК-485 (предварительно, до введения ДОПА) в течение нескольких дней приводит к значительному улучшению состояния больных.

Таблица 1. Критерии различий между монополярными и биполярными депрессиями

Критерии

Депрессии

Биполярные

Монополярные

Возраст начала болезни

Относительно ранний

Относительно поздний

Частота приступов

Относительно большая

Относительно меньшая

Распределение по полу

Нет существенной разницы

Преобладают женщины

Преобладающий тип депрессий у больных родственников

Биполярный

Монополярный

Антифазное (профилактическое) действие лития

Есть

Отсутствует

Уровень вызванных потенциалов головного мозга больных

Повышение

Понижение

Уровень магния в крови в ответ на лечение литием

Повышение

Без изменений

Таблица 2. Схема синтеза норадреналина.

0x01 graphic

Эти результаты рассматриваются как подтверждение предположения о существенной роли функционально активного норадреналина в головном мозге больных депрессией. В другой серии экспериментальных исследований было показано, что этот же ингибитор МК-485 при введении его животным повышает содержание норадреналина их мозга в 8—12 раз.

Таким образом, приведенные эксперименты доказывают два положения:

1. Катехоламины действительно играют роль в патогенезе заболевания;

2. Депрессивные состояния в отношении этих биологических механизмов являются гетерогенными, поскольку эффективность этого метода касается лишь 2/3 случаев исследованных больных. Хотя эти результаты являются обнадеживающими, необходима осторожная их оценка, поскольку известно, что распределение и функции экзогенно введенных моноаминов могут существенно отличаться от эндогенных.

Роль биогенных аминов в механизмах развития депрессий подтверждается также данными о нарушении РЭМ- сна у депрессивных больных. Известно, что эти нарушения возникают в связи с изменением содержания катехоламинов в головного мозге.

Наконец, в прямых исследованиях спинномозговой жидкости больных с депрессией было показано нарушение обмена индоламинов. В частности, было продемонстрировано понижение уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты в ликворе. Интересным в этих исследованиях является то, что при маниакальном состоянии были обнаружены те же самые изменения: пониженное содержание 5-гидроксииндолуксусной кислоты. Важно отметить, что при выздоровлении больных указанные показатели нормализовались.

Что касается установления пониженной экскреции триптамина при депрессии, то его значение остается неясным, поскольку большая доля этого соединения — продукт декарбоксилирования триптофана в почках, а отношение этого механизма к мозговой деятельности недостаточно ясно. Значительно больший интерес представляет показанное рядом авторов понижение экскреции метанефрина при депрессиях, которое нормализовалось при лечении больных имипрамином. В противоположность этому содержание метанефрина в моче при маниакальных состояниях повышалось на высоте приступа и нормализовалось в период ремиссий.

Выше были приведены наиболее достоверные факты, которыми сегодня располагает биология аффективных психозов в области биохимии. Имеются и другие многочисленные исследования в этой области, однако полученные данные мало убедительны и поэтому на них можно не останавливаться.

В последние годы существенный вклад в изучение роли катехоламинов в происхождении депрессий внесли исследования механизма действия лития. В связи с этим мне бы хотелось кратко остановиться на этом аспекте проблемы. Было показано, что в организме экспериментальных животных при введении лития изменяется соотношение между продуктами дезаминирования и продуктами метилирования. Этот факт был подтвержден в убедительных исследованиях и может быть принят как достоверный (Kopin). Этот механизм очень хорошо согласуется с теми данными, которые были получены Schenbrgn Kopin. Однако, мне кажется, этим механизмом вряд ли можно ограничить физиологическое действие лития. Ввиду недостаточно специфического эффекта лития при состояниях возбуждения, можно предположить, что у биологических механизмов, участвующих в этом эффекте, более широкий диапазон. В частности, значительные изменения при действии этого препарата обнаруживаются в энергетическом метаболизме, причем разные дозы лития вызывают различный эффект. И, что еще важнее, эти нарушения энергетического метаболизма в значительной степени зависят от исходного состояния субстрата (изолированные митохондрии головного мозга кошек), на котором тестировалось действие лития. В нашей лаборатории доктор Гулидова получила интересные результаты, свидетельствующие о том, что при инкубации лития с изолированными митохондриями мозга кошки происходит подавление активности АТФазы, а при увеличении дозы лития имело место усиление ее активности. В настоящее время хорошо известно, что активность АТФазы сильно коррелирует со степенью мембранной проницаемости, с процессами переноса через мембраны физиологически активных соединений. Мне кажется, что этот механизм нарушений энергетического обеспечения клетки в данном случае определяет наиболее существенные механизмы биологического действия лития, к которым очевидно присоединяются более специфические звенья метаболизма, о чем говорилось выше. С точки зрения описанных процессов пока что трудно объяснить профилактическое действие лития, которым он обладает в отношении циркулярных депрессий.

В заключение необходимо отметить, что биологическое изучение депрессий до настоящего времени мало что дало для обоснования терапевтических подходов к лечению этих состояний. Известно, что вся медикаментозная терапия депрессий основана не на каких-либо конкретных биологических находках в области патогенеза аффективных психозов, а на клинических критериях. Биологи пока что следуют за клиницистами, пытаясь интерпретировать сущность наблюдаемых в клинике явлений.