Е.Г. Костюкова, М.В. Кузавкова, Е.В. Веденяпина, А.С. Сингин,  С.Н. Мосолов.

Отдел терапии психических заболеваний МНИИ психиатрии МЗРФ.

История исследований в области вторичной профилактики фазнопротекающих эндогенных психозов /ФЭП/ исчисляется уже более, чем тридцатью годами. Несмотря на достигнутые успехи и пополнение арсенала нормотимических средств новыми препаратами, интерес исследователей к этой проблеме не ослабевает. Это связано, с одной стороны, со значительной перспективностью профилактической терапии, учитывая, что она адресуется к контингенту наиболее сохранных больных, социальная адаптация которых зависит в значительной мере от частоты и степени тяжести обострений. С другой стороны, по мере накопления клинического опыта выясняется, что 20-60% больных / по данным разных исследований/ остаются резистентными к проводимой терапии, или проведению лечения препятствуют побочные действия препаратов. При этом,  перевод на другой препарат или использование комбинации нормотимиков позволяет повысить эффективность лечения более, чем в 90% случаев / Костюкова, 1990/.  Все сказанное определяет важность исследований, направленных на поиск новых лекарственных средств, обладающих нормотимической активностью, прогностических факторов их эффективности и определение дифференцированных показаний к их назначению. Такие исследования являются длительными, трудоемкими и дорогостоящими, как и новые препараты, используемые в качестве профилактических средств. Тем не менее, целесообразность их проведения определяется не только медицинскими аспектами, но и доказанной экономической эффективностью проведения профилактической терапии. Применение карбамазепина /КРБ/ приводило к сокращению затрат на лечение в среднем на 83% /Ушаков, Костюкова и др.1990/ . Это было связано со значительным - почти в 10 раз - снижением затрат на стационарное лечение и выплат по больничным листам за время нахождения в стационаре и вследствие снижения выплат по больничному листу в амбулаторных условиях - в 3,4 раза. При этом применение более дорогостоящего препарата - КРБ приводило к более существенной экономии материальных средств по сравнению с применением менее дорогостоящего карбоната лития /КЛ/: снижение затрат на лечение - 61,4%, снижение затрат на стационарное лечение - в 2,6 раза, сумма выплат по больничному листу в амбулаторных условиях - в 3,2 раза.

Возможности профилактической терапии значительно расширились с началом применения антиконвульсантов при аффективных психозах. Эффективность (КРБ) у больных с континуальным течением фазных эндогенных психозов (ФЭП), известных своей резистентностью к солям лития, достигает 60-70% (Ballenger J.C., Post R.M ,1978, 1980 и др). Тем не менее, побочные эффекты (нейротоксические, гематотоксические, гепатотоксические и аллергические) существенно ограничивают применение КРБ. Их возникновение связывают с активностью его основного метаболита 10, 11 - эпоксида.

Окскарбазепин (ОКБ) является кетопроизводным КРБ и в организме  превращается в моногидроксид производное и конъюгат глюкуроновой кислоты.

Целью настоящего исследования являлось изучение нормотимических свойств ОКБ, его фармакокинетических параметров в сравнении с КРБ и выявление связи этих параметров с режимом подбора дозы, нормотимической эффективностью и толерантностью препарата, а также сравнение профилактического действия трех антиконвульсантов-нормотимиков - ОКБ, КРБ и вальпроата натрия /ВН/.

Определение фармакокинетических параметров /концентраций препаратов и метаболитов в плазме крови/ проводилось по схеме: первая проба через 2 недели после достижения назначенной для терапии дозы, 2-5 пробы через каждые 7 дней после первой пробы, остальные - 1 раз в месяц.

Было обследовано 63 больных, в возрасте от 16 до 68 лет, с давностью заболевания 2-32 года, получавших монотерапию одним из препаратов не менее 1 года, и поделенных, в соответствии с этим, на 3 группы. 29 больных получали КРБ, 19- ОКБ и 15 - ВН. Из них приступообразной шизофренией страдали 8 больных, рекуррентной шизофренией - 19 больных, циркулярной шизофренией - 7 больных, атипичным МДП - 9 больных, МДП - 17 больных и циклотимией - 4 больных. Группы были сопоставимы по демографическим и клиническим характеристикам. ОКБ применялся в таблетках по 300 мг в дозах от 450 до 1200 мг/сут. КРБ и ВН применялись по обычным методикам.

В результате исследования была подтверждена отчетливая профилактическая эффективность всех трех нормотимиков /таблица 1/. Средняя продолжительность аффективной симптоматики сократилась у больных, получавших КРБ на 52,65%, ОКБ - 45,8%, ВН - 40,7% (p<0,01), а коэффициент сокращения среднегодовой частоты обострений составил, соответственно, 31,52%, 34,82% и 37,18% (p<0,01). По амплитуде ( определяемой по 3-х бальной шкале степени выраженности аффективной симптоматики) редукция аффективной симптоматики составила для КРБ 58,95%, ОКБ - 46,7% и для ВН - 57,93%. По врачебной шкале обобщенной оценки эффективности проводимой терапии значительный и частичный эффект (сокращение более чем на 50% частоты и длительности фаз) достигнут в группе, получавшей КРБ, у 79,3% больных, ОКБ - 84,21% и ВН - 66,67% больных.

Анализ переносимости длительного приема препаратов в сравнительном аспекте показал, что частота возникновения и выраженность побочных эффектов были меньше при лечении ОКБ по сравнению с КРБ. Побочные действия наблюдались у 19 (67,86%) больных, принимавших КРБ и у 11 (55%) больных, получавших ОКБ (тенденция не достигла статистической степени значимости). Среднее количество  побочных эффектов на 1 больного при применении КРБ составило 0,67; ОКБ -0,55. Ранние побочные эффекты ОКБ (связанные с наращиванием дозы) проявлялись в виде головокружения у 3 больных (15%), диспептическими жалобами - 1 (5%), быстрой утомляемостью - 1 (5%), нарушением способности к концентрации внимания - 1 (5%),  жалобами на повышенную возбудимость нервной системы - 1 (5%). Поздние побочные действия ОКБ были представлены в виде диспептических нарушений 1 (5%), а также  отечностью голеней и стоп - 3 (15%).

Основные побочные эффекты КРБ отмечались, в основном, в период  наращивания дозировки и были представлены атаксическими расстройствами 5 (17,9%),  головокружением - 2 (7,1%), тошнотой 2 (7,1%), вялостью, избыточной седацией - 3 (10,7%), диплопией - 2 (7,1%), нарушением способности к концентрации внимания  - 1(3,6%), сонливостью - 1 (3,6%). Поздние побочные действия КРБ проявлялись нарушением функции желудочно-кишечного тракта - 1(3,6%), гипохромной анемией - 1 (3,6%), увеличением веса тела 1(3,6%).

 Сравнение частоты возникновения побочных эффектов показало, что в плане физиологической толерантности КБМ и ОКБ имеют некоторые отличия. Это  необходимо учитывать при выборе препарата для проведения длительной профилактической терапии.

В результате исследования было установлено, что по спектру своей профилактической нормотимической активности КРБ и ОКБ практически идентичны, а у ВН имеется ряд отличительных черт. Так, у больных, получавших КРБ и ОКБ преобладает литический вариант редукции циркулярности - 37,93% и 42,11% больных, соответственно, тогда как у больных, получавших ВН критический вариант редукции отмечался чаще - у 33,3% больных. Дизритмический вариант редукции во всех трех группах больных встречался реже. КРБ и ОКБ, оба имеют широкий нозологический спектр нормотимической активности и высокоэффективны как при профилактике аффективного и шизоаффективного психозов, так и у больных приступообразной шизофренией с наличием параноидной симптоматики в структуре приступов. ВН показал очень высокую профилактическую активность при аффективном психозе и в 2 раза более низкую эффективность при назначении его больным шизоаффективными психозами. По силе воздействия на маниакальную симптоматику по отношению к депрессивной (по способности сокращать длительность обострений) КРБ и ОКБ показали коэффициенты 1,07 и 1,05, соответственно, что свидетельствует о высокой профилактической эффективности этих препаратов, как при маниакальных, так и при депрессивных фазах. У ВН, напротив, этот коэффициент составил 1,65, что говорит о значительно более высокой эффективности ВН в случае маниакального аффекта. Таким образом, назначение КРБ и ОКБ для вторичной профилактики более оправдано у больных с широким спектром аффективной и шизоаффективной симптоматики и в этом случае следует скорее ожидать постепенной редукции аффективных колебаний, тогда как ВН будет более эффективен у больных с биполярным течением с преобладанием маниакальных расстройств и более вероятен критический вариант редукции циркулярности.

Исследование показало, что концентрация ОКБ в плазме крови составляла в среднем 0,189±0,28 мкг/мл и, в отличие от КРБ, который вызывает индукцию цитохромных ферментов печени и, как следствие, снижение концентрации препарата в крови в среднем на 1/3 на 2-3 неделе терапии, оставалась стабильной во всех точках измерений, что подтверждает данные литературы об отсутствии у ОКБ ауто- и гетероиндуктивных влияний на ферментные системы печени. В практическом отношении это позволяет уже в течение 1 недели терапии достичь стабильной концентрации ОКБ в плазме крови и подобрать адекватную дозу препарата без последующей ее коррекции. Взаимосвязи между концентрацией ОКБ в крови и клиническим эффектом не установлено. Однако, обнаружена обратная корреляционная связь между клиническим эффектом и скоростью биотрансформации ОКБ в организме больного, т.е., чем дольше существует промежуточный моно-гидроксид дериват ОКБ, тем выше эффект профилактической терапии. Корреляции между нейротоксическими побочными эффектами (заторможенность, сонливость, вялость) и концентрациями каждого из метаболитов слабо выражены, однако, корреляция соотношения моногидроксид деривата к конечному продукту метаболизма ОКБ глюкурониду и нейротоксических побочных эффектов высоко значима (коэффициент корреляции 0,9 p<0,01). Это указывает на то, что в развитии побочных эффектов этой группы решающее значение имеет скорость метаболических процессов превращения ОКБ в свои метаболиты, при этом токсическое воздействие на ЦНС обусловлено, по-видимому, более высокой максимальной концентрацией моногидроксида, возникающей у больных, чья скорость метаболизма препарата высока в силу индивидуальных особенностей организма.

В отношении КРБ показано, что чем меньше показатель соотношения концентраций метаболитов эпоксид/диол, тем выше эффективность профилактической терапии. В совокупности с результатами предшествующих исследований /Кудрякова, Костюкова, Горьков и др.,1992/ настоящие результаты подтверждают гипотезу о том, что профилактическая эффективность антиконвульсантов зависит не столько от их содержания в крови, сколько от индивидуальных особенностей метаболизма пациента.

Таблица 1. Сравнительная эффективность профилактического действия карбамазепина, окскарбазепина и вальпроата натрия при фазнопротекающих эндогенных психозах

Список литературы:

Костюкова Е.Г. Кандидатская диссертация « Карбамазепин как средство профилактики рецидивов аффективных и шизоаффективных психозов (вопросы клинического действия и методика лечения)» 1990г.

Ушаков Ю.В., Калугина Л.И., Мирзоян М.Г., Костюкова Е.Г. Клинико-экономическая оценка сравнительной эффективности профилактической терапии аффективных и шизоаффективных психозов. // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.-1990г.

3. Ballenger J.C., Post R.M. Therapeutic effects of carbamazepine in affective illness: a preliminary report //Commun. Psychopharmacol. - 1978, Vol.2. - P.159-175.

4. Ballenger J.C., Post R.M. Carbamazepine in manic - depressive  illness: a new treatment //Amer. J.Psychiatr. - 1980, Vol.137, N7. - P.782-790.

Tatyana B. Kudriakova, Lev A. Sirota, Elena G. Kostyukova and  Vladimir A. Gorkov. Possible relationships Between Carbamazepine metabolites levels and prophylactic efficacy//Human Psychopharmacology - 1992, vol. 7- P.135-138.