Ойфа А. И. ‹‹Мозг и вирусы (Вирусогенетическая гипотеза происхождения психических заболеваний)››

Вирусы и старение мозга

Геронтопсихиатрия не относится к «горячей точке» интересов психиатрии. Наоборот прозектор-психиатр, интересы которого определяются не планом, а характером смертности. Более 40 лет потребовалось биологической психиатрии, чтобы осознать ведущее значение амилоидоза мозга в феноменологии атрофических заболеваний мозга. В 1927 г. П. Диври открыл с поляризационной микроскопией амилоидную природу ряда патологических структур мозга стариков. Но лишь в 60-е годы это было подтверждено флуоресцентно и ультраструктурно (А. И. Ойфа, 1987). В Америке сейчас с гораздо большим темпом изучается т. н. сенильная деменция альцгеймеровского типа (СДАТ) Причем, главным критерием сенильной и пресенильной деменций является увеличенное количество нейрофибриллярных клубков при болезни Альцхаймера. Что касается вирусологических исследований, то все как раз наоборот — в фокусе молекулярной биологии на первом месте остается пресенильная деменция (McLachlan D. R. et al., 1984, 1985; Glenner G. G., 1985; Weiner L. P., 1987; Tole-dano-Gasca A., 1988; Master C. L. et al., 1989; Fridland R. P. et al., 1990). Но выявить вирусы классическими вирусологическими методами не удалось (К.Тайдушек, 1989). По всей вероятности не только и не столько репликация вирусной ДНК лежит в основе проявления жизни эндогенных вирусов.

М. С. Канунго (1982) в своей книге «Биохимия старения» отметил, что вирусы обычно репрессивны, а в старости активизируются, особенно эндогенные вирусы (Dean R. G. et al., 1985; Ono Tetsuya et al., 1985 a, b).

Наиболее ярко это выражается в онкогенезе, но не мозговом.

Первое место в старческой патологии мозга занимают сосудистые поражения. Однако, это не церебро- и менинговаскулярный амилоидоз, а атеросклероз, где предполагается вирусная латенция (Musiani M. et al., 1990). Рак и атеросклероз Vijglan (1987) относит к мутации ДНК предрасполагающей к болезням. Действительно, на внутренней поверхности интимы крупных сосудов детей всегда видны мелкие, белые бляшки, которые затем растут, желтеют от отложений холестеринэстеров и становятся главной причиной смерти в сениуме. Но персистенция вирусов в склеротических бляшках вопрос, который не снимается, а становится актуальным. Процесс старения благоприятствует частичной или полной активации генов эндогенных вирусов (ретровирусов). Последние могут рекомбинироваться с другими последовательностями клеточного генома или ретровируса (Huebner A. I. et al., 1989 цит. по Р. Б. Хесину, 1989, с.286). Можно предположить, — пишет Р. Б. Хесин (с.287), — что некоторые вирусы утеряли свои функции, начав играть роль «обычных» генов, кодирующих мембраны и нуклеиновые кислоты.

Sharpe A. H. et al. (1990) изучили нейротропный вирус мышей, вызывающий поражение нижних мотонейронов в виде абортивной ретровирусной инфекции с губчатой (спонгиозной) дегенерации ЦНС. Электронно-микроскопическое исследование не выявило вирионов, но иногда можно было увидеть незрелые вирусные частицы. В данной системе именно нейрон идентифицирован как мишень действия вируса CaS-Br-E. В 1992 г. группа сотрудников университета Франкфурта на Майне подтвердили, что наряду с корковыми нейронами (пирамидными) обнаружено поражение моторных нейронов спинного мозга при СДАТ (явное отступление немецкой психиатрии перед американским напором, хотя сенильная и пресенильная деменции легко дифференцируются нейроморфологами (Nolken R. et al.). К этому прибавим, что фибриллы, ассоциированные со скрепи (ФАС) относят к вирусиндуцированному амилоиду, т. е. патологическому продукту, предшествующему вирусной репродукции (Diringer Н. et al., 1986), результатом экспрессии вирусных генов. Конечно трудно сравнивать экспериментальную и человеческую патологию, даже вызванную неконвенциональными, медленными вирусами. При болезни Альцхаймера зачастую процесс развивается за 2-5 лет, хотя возможно и катастрофальное развитие деменции при тяжелом стрессе, например гибель сына. Церебральный амилоидоз — детище не столько медленной, но многолетней сенильной деменции (Gordon E., 1988) медленно нарастающего процесса, возрастных болезней. Причем, они сочетаются в причудливые комбинации (А. А. Крылов, 1987). Из таких комбинаций можно назвать церебральный амилоидоз и атеросклероз. Gordon E. (1988) вместе с тем подчеркивает, что не было идентифицировано ни одного вирусного агента, способного вызвать ряд неврологических заболеваний и сенильную деменцию. Автор включает сюда и болезнь Крейцфельда-Якоба, хотя известна ее высокая заразительность при миллионной редкости. Но элементы церебрального амилоидоза весьма характерны при этом заболевании, помимо спонгиозной энцефалопатии. Предполагается важная роль пептидных гормонов, которые способны передаваться от человека-человеку с кровью или другими тканями. Считается, эндогенные нейропептиды влияют на депрессию генов и приводят к синтезу амилоида, патогномоничного признака при сенильных атрофических процессах мозга.

Японские исследователи (Ono Tetsuya et al., 1989) изучили геном эндогенного вируса и установили, что в процессе старения он становится гипометилированным, причем это связано с ретровирусами. Эти вирусы с дерепрессированными вирусными геномами определяются в мозге и селезенке мышей (в мозге С-типа, в селезенке В-типа). Ничего подобного у человека пока не обнаружено (в доступной нам литературе).

Но генез слабоумия не сводится к амилоидогенезу, тем более, что клинико-анатомически встречаются (редко) т. н. безбляшечное слабоумие. Причем, и в пресенильном возрасте. Наше наблюдение касалось мужчины 54 лет, страдавшего первичной гипотонией (в прошлом спортсмен, что характерно для гипотонии). В мозге обнаружена склеротическая капилляропатия, конвалюты в коре головного мозга. Известно, что количество сенильных бляшек не соответствует глубине слабоумия (порой даже снижение веса мозга не соответствует глубине слабоумия). Не будем касаться т. н. «вирусной деменции» (К. Тайдушек, 1989), которая завершала болезнь куру и болезнь Кройцфельд-Якоба.

E. Gordon (1988) (Калифорнийский университет) считает, что пресенильная деменция развивается за счет образования эндогенных нейропептидов, приводящих к (вирогенному) амилоидозу. Последнее определение принадлежит D. M. A. Mann, 1985 (Манчестер). Он считает, что вся анатомия результат действия нейротоксина, проникающего в мозг. С этим трудно согласиться, т. к. обособленность мозговой патологии общеизвестна: интактный мозг при выраженной соматической патологии. Или наоборот, тяжелая патология мозга при относительно малой во внутренних органах. Во всяком случае, «анатомо-центрическое» объяснение деменции нуждается в пересмотре. Один факт — поражение гиппокампа без клинических проявлений деменции. Коснемся еще вопроса о внутренней гидроцефалии, которую считают результатом «центральной» (термин томографистов) атрофии мозга. Она сопровождается паравентрикулярным лейкоараиозисом (обычная субэпендимарная спонгиозность). Это явление встречается постоянно и относится к нарушению ликвородинамики и развития глиоза. Кроме того, оно характерно, в несколько меньшей степени, для субпиального слоя коры. Чаще спонгиоз поражает белое вещество, как и хронический отек. Спонгиоз в сером веществе встречается

значительно реже. Оба относят к проявлениям вирусного поражения мозга, особенно в сером веществе (К. Гайдушек, 1989). В любом мозгу можно найти пусть минимальные, но проявления спонгиоза, губчатости, криброзности (см. вклейку). Но назвать перивентрикулярную спонгиозность вентрикулитом (Charey E. B. et al., 1991) не представляется возможным, потому что отсутствует эпендимит, не проявлений воспаления и в сосудистых сплетениях. Только врожденная (конгенитальная) гидроцефалия (Yille J., 1991) протекает относительно доброкачественно, являясь предметом детской нейрохирургии и ускользает от секционного стола. При экспериментальном заражении мозга крыс (Filds, 1972, цит. по В. А. Зуеву, 1979) и хомячков (Haspel et al., 1975, цит. по ВД. Тимакову и В. А. Зуеву, 1977, с.74) мутантными вирусами (реовирус и вирус кори соответственно) медленно развивается окклюзионная гидроцефалия с явлениями атрофии плаща. Все же сенильная гидроцефалия остается вещью в себе.

Но вернемся к главной цели нашей работы. Еще в 1958 г. Л. А. Зильбер отметил своеобразие отношений вирусных инфекций с ЦНС. В частности, бессимптомности инфекций, но указывает на тропность вирусов к определенным тканям. A Shein H. M., 1974 (цит. по Х. Либиковой и Й. Погода, 1984) подчеркнул, что мозг, как орган с низкой степенью регенерации представляет собой ткань, которая имеет чрезвычайно «полезные» для латентной вирусной инфекции свойства и что инфицированность мозга бывает не диффузной, а локальной. Возражение вызывает лишь понятие инфекция, когда речь идет об эндогенных вирусах, распространенность которых связана с наследственными закономерностями, и особенности формирования мозга в онтогенезе. Стало общим местом констатация того, что мозг орган особенный (Kidson Ch. et al., 1984), что там есть наиболее сильно поражаемые области (Ferry G., 1987). Только конкретизация этих положений задача чрезвычайной трудности, — мозг большой и крайне разнообразно построенный орган, даже кора головного мозга отличается по долям и извилинам. Поэтому, когда говорят об этиологии болезни Альцхаймера (Toledano-Gasca A., 1988) и сводят вопрос к повреждению 21 хромосомы, как генетического фактора, то, очевидно, что на этом замкнуться мало, если не привлечь сюда патогенетические процессы (McLachlan D. R. C. et al., 1985). Конечно, разграничение этиологии и патогенеза носит в какой-то мере учебный характер, но все же различие этих понятий необходимо. Так McLachlan с соавторами проблему гетерохроматина отнесли к патогенезу, тогда как нам представляется, что это вопрос структуры поврежденной хромосомы и следовательно относится к вопросам этиологии. Причем повышение доли гетерохроматина, выявленного различными методами важнейший факт природы больного (или мутированного…) генома.

Геном человека содержит много различных эндогенных провирусов и ретровирусподобных элементов (Levy L. S. et al., 1990). Однако, авторы идентифицировали в ДНК человека необычную ретровирусоподобную последовательность, которую отождествили с дефектным, а не интактным ретровирусом. Более того, оказалось, что мутация провируса превращает их в ретровирусные онкогены (Yarmus H., 1989). Автор подчеркивает, что в век большой оснащенности исследований, старушка наблюдательность не потеряла своего значения (особенно для морфолога), не говоря уже о способности интерпретации результатов. Например, напомним, что дефектный вирус лежит в основе способности к персистенции (В. А. Зуев, 1979). Свойства эндогенных ретровирусов привлекают внимание исследователей. Так ретровирусоподобные частицы в клетках позвоночных практически содержатся повсеместно и их генетическая информация, экспрессия же этих генов зависит от типа клеток и являются часто туморогенными ретровирусами (Lubinieckj A. S., 1989). Но среди новых свойств ретровирусов сейчас клонировано 4 варианта. Они ассоциированы с широким спектром заболеваний человека, включая рак, иммунодефицита и неврологические нарушения иммунологического статуса, что особенно важно при анализе патологии мозга (шизофрения, атрофический процесс старости) (Chandro Prakash et al., 1990). О шизофрении мы уже говорили, как об иммунодефицитном страдании и вернемся еще (для психиатров это камень преткновения), а сейчас напомним, что пресенильную деменцию (б. Альцхаймера), пытаются охарактеризовать, как инфекционный процесс. Все начинается с вируса герпеса, который выделен из Гассерова узла (Deatly A. M. et al., 1990). Но это было сделано и при шизофрении Х. Либиковой, а также в височной доле при эпилепсии. Такое распределение возвращает нас к удивительной формуле В. П. Эфроимсона — «ограниченность поля действия гена», не диффузное, а локальное. Вирусная гипотеза происхождения б. Альцхаймера обсуждается и исследуется, хотя и не очень активно. Так Fridland R. P. et al. (1990) сообщили, что ни в одном случае (всего 28 больных) не были обнаружены AT к лентивирусам, как и других деменциях (синдром Дауна, б. Паркинсона, Пика и гидроцефалии, всего 12 наблюдений). Церебральный амилоидоз при болезни Альцхаймера был изучен при необычных вирусных заболеваниях как синдром Гарстмана-Штраусслера, где обнаружена амилоидная патология характерная для пресенильной деменции, что дает право авторам говорить о вирусной компоненте в генезе этой разновидности болезни старения мозге (Mastere C. I. et al, 1988). Нам представляется, что амилоидоз мозга тоже многофакторное заболевание, наблюдаемое при разной нозологии, хотя и всякий раз со своими особенностями (поражение пирамидных нейронов при вилюйском энцефаломиелите, которое предсказал А. П. Авцын). В протоколах национальной академии наук США в 1988 г. (V. 85, № 4898) опубликована редакционная статья «Инфекционный агент, участвующий в б. Альцхаймера». Она касалась последования лейкоцитов больных и здоровых, которые после гомогенизации были введены в мозг хомячков. У 5 через год проявились признаки БКЯ. Особенно наглядно это проявилось при реинокуляции мозга хомячков. Высказано предположение, что один и тот же инфекционный агент может у человека и животных вызвать различные заболевания мозга (особенно если учесть возможность мутации вируса).

D. C. Guiroy, D. C. Gajdusek (1988) сравнили амилоидные проявления при б. Альцхаймера, нормальным старением, паркинсонизм-деменция Гуаманияна и вирусных деменций куру, БКЯ и высказали гипотезу, что во всех случаях есть сходная серия молекулярно-биологических событий. Пожалуй только, нужно различать и особенности этих заболеваний, их патологии. Итоги роли вирусов в патологии мозга обобщил L. P. Weiner (1987). Он говорит об острых, персистентных, латентных, хронических и медленных инфекциях ЦНС. Еще замечает, что их надо отнести к многофакторному воздействию вирусов на ЦНС, зависимости этого эффекта от структуры вируса, его репликации и защитной системы хозяина, ГЭБ, тропизма к клеткам мозга. Обращается внимание на важную значимость вопроса о селективной восприимчивости клеток мозга, становление латенции или персистенции вируса. Рассматривается взаимодействие вируса с клеточными рецепторами, этапов репликации вирусов, включающих транскрипцию и трансляцию структурных и неструктурных вирусных белков, которые находятся под контролем генома вируса, но с учетом влияния фактора хозяина на экспрессию вирусных генов (добавим и их репрессию). Так автор очертил многофакторность воздействия вирусов на мозг.

В 1984 г. японский ученый Д. Асано обобщил результаты поиска генов старения и выделил наличие атипичных белков в старом организме и характерных молекул ДНК в митохондриях. Осталось неясным, являются ли возрастные изменения белков при старении следствием случайных поломок в генетическом аппарате или они индуцируются специальными механизмами в результате активации незначительного количества «генов старения». За последние годы выросла дисциплина митохондрология, но она в основном занята гигантскими митохондриями мышц и патологией, выявляемой ультраструктурно. Так Saraiva A. A. et al (1985), изучив митохондрии в нейронах и дендритах при болезни Альцхаймера, обнаружили паракристаллические включения в интермембранном пространстве митохондрий дендритов. К сожалению, трактовали авторы свою находку как нарушение обмена в нейронах. И мы столкнулись с тем, что электронные микроскописты уходят от расшифровки паракристаллических включений, оставляя их как данность, как феномен, не поддающийся определению. И наоборот, А-Ф. Быковский (Институт им. Н. Ф. Гамалея РАМН) показал нам включения, которые определялись как вирусные. Идентификация нуждается в коллективном обсуждении, но знать о такой возможности ультрамикроскопистам совершенно необходимо. Рекомбинантные бакуловирусные системы относят к белкам предшественникам -амилоида человека (Knops J. et al., 1991), так что снимать со счетов вирусы невозможно.

Медико-биологические науки достигли значительных успехов в показании экзогенной патологии и гораздо меньших — в изучении эндогенной. Это обобщение принадлежит R. G. Cutler (1984). В качестве примера эндогенных патологических возрастных изменений он рассматривает рак и болезнь Альцхаймера (Балтиморский центр изучения геронтологии). Представляется, что эндогенные заболевания не ограничиваются лишь возрастными. Наоборот, в молодом и среднем возрастах эндогенная этиология (генетическая) даже более характерна, например, шизофрения, эпилепсия и даже опухоли мозга, с дерепрессией онкогенных вирусов (ретровирусов) Duplan J. F. (1987). Но в раковых опухолях выделено уже полтораста вирионов, а из мозга еще ни одного. Это может говорить только об одном — эндогенные вирусы, их биология резко различается от тех, что размножаются более легко. Отсюда и такое понятие как ретровирусный комплекс (Cinader В., 1987). Или, говоря о гипотезе патогенеза б. Альцхаймера, роняют о «некоторых» вирусах или вирусоподобных агентах (Haase A.T. et al., 1986).

Завершить этот раздел можно тем, что подчеркнуть всем известный факт — забарьерность тканей мозга, начиная от сосудистой сети и кончая ядерной мембраной нейронов и глии. Именно это обеспечивает особый характер жизнедеятельности мозга по сравнению с другими органами, не говоря уже о тех, что граничат с внешней средой непосредственно (легкие и ЖКТ). Мы не будем лишь касаться барьера мужских гонад.

Итак, нуклеиновые кислоты (ДНК и РНК) структур мозга, несмотря на ряд общих и перекрестных антигенов, обладают рядом особенностей, которые и определяют характер вирусного «населения» его клеток и их ядер. Последние определяют направленность и цитологического и кариологического исследования. Со студенческой скамьи мне казалось очень грубой работа с гомогенизированным мозгом. Сейчас разработаны методы фракционирования различных элементов клетки, например, митохондрий. Также нужно работать и с цитоплазмой, и с кариоплазмой нейрона. Однако, это не исключает, а предполагает ультраструктурный контроль за фрагментами, фракциями нейронов. Очень трудно выйти прицельно на ту или иную структуру нейрона электронно-микроскопически. Там обычно отсеивают огромное количество полей зрения прежде чем подберут нужную органеллу. Такие исследования очень дороги и трудоемки, но без них мы сумеем лишь искать эксвизиты, случайные находки.

Еще одно условие успешного поиска вирусов в мозге — это перейти на трупный материал, хотя в принципе биопсия мозга сейчас столь же недоступна, как и секционный материал, за которым ныне охотятся наши бывшие соотечественники.